Alfa2-adrenoreceptor agonisták

A szív- és érrendszer központi stimulációját a szimpatikus idegrendszer közvetíti adrenerg alfa2- és imidazolin-receptorokon keresztül. Az adrenerg alfa2-receptorok az agy számos részén lokalizálódtak, de legnagyobb számban a tractus solitaris magjaiban találhatók. Az imidazolin-receptorok főként a velőállomány rostralis ventrolaterális részében, valamint a mellékvesevelő kromaffin sejtjeiben találhatók.

A metildopa és a guanfacin domináns stimuláló hatással van az α2-adrenoreceptorokra. A moxonidin és a rilmenidin főként az imidazolinreceptorokat stimulálja. Az ebbe a csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő gyógyszerek közül csak a klonidinnak van papenterális alkalmazásra alkalmas formája, és az aneszteziológiai gyakorlatban mind a pre-, mind a posztoperatív időszakban alkalmazzák. A nagy szelektivitású alfa2-adrenoreceptor stimulánsok közé tartoznak az idegen alfa2-adrenoreceptor agonisták - a dexmedetomidin, amely vérnyomáscsökkentő hatású, de főként altatás alatt szedatívumként alkalmazzák (hosszú ideig - csak az állatgyógyászatban, de nem olyan régen vezették be az emberi klinikai gyakorlatba).

Alfa2-adrenerg receptor agonisták: helye a terápiában

A klonidin sikeresen alkalmazható a műtét alatti és utáni hipertóniás reakciók enyhítésére, a szervezet stresszfaktorokra (a beteg intubálása, ébresztése és extubálása) adott hiperdinamikus reakciójának megelőzésére.

Premedikációként a klonidint orálisan vagy intramuszkulárisan adják be. Intravénás klonidin adagolás esetén kezdetben rövid távú vérnyomás-emelkedés következik be, amelyet elhúzódóbb hipotenzió követ. Az alfa2-adrenerg receptor agonistákat intravénásan, titrálással célszerű beadni.

A klonidin a perioperatív időszakban alkalmazható fájdalomcsillapító és szedatív komponense az általános érzéstelenítésnek. Ebben az esetben csökken a hemodinamikai válasz a tracheális intubációra. Az általános érzéstelenítés összetevőjeként segít stabilizálni a hemodinamikát, csökkenti az inhalációs érzéstelenítők (25-50%), az altatók (kb. 30%) és az opioidok (40-45%) szükségességét. Az alfa2-agonisták posztoperatív alkalmazása szintén csökkenti az opioidok szükségességét, megakadályozva a tolerancia kialakulását velük szemben.

Számos mellékhatás, a rossz szabályozhatóság és a súlyos hipotenzió kialakulásának lehetősége miatt az anesztézia indukciója és fenntartása során a klonidin nem kapott széles körű alkalmazást. Számos klinikai helyzetben azonban könnyen alkalmazható premedikációs célokra, valamint egyes érzéstelenítő szerek hatásának fokozására, dózisuk csökkentése érdekében a fenntartás szakaszában, valamint a nehezen kezelhető intraoperatív magas vérnyomás epizódjainak enyhítésére. A posztoperatív időszakban a posztoperatív magas vérnyomás enyhítésére is alkalmazzák.

A klonidin a posztoperatív időszakban a hidegrázás enyhítésére alkalmazható.

A légzésdepressziót pupillaszűkület kíséri, és hatása hasonlít az opioidok hatásához. Az akut mérgezés kezelése magában foglalja a lélegeztetés támogatását, atropin vagy szimpatomimetikumok adagolását a bradycardia szabályozására, valamint volumen-támogatást. Szükség esetén dopamint vagy dobutamint írnak fel. Az alfa2-agonisták esetében létezik egy specifikus antagonista - az atipamezol, amelynek adagolása gyorsan visszafordítja szedatív és szimpatolitikus hatásukat.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Hatásmechanizmus és farmakológiai hatások

Az ebbe a csoportba tartozó gyógyszerek, és különösen a klonidin által okozott központi α2-adrenoreceptorok stimulációja következtében a vazomotoros központ gátlása, a központi idegrendszerből érkező szimpatikus impulzusok csökkenése és a periférián lévő adrenerg rendszerek aktivitásának elnyomása következik be. A kapott hatás a TPR és kisebb mértékben az SV csökkenése, ami a vérnyomás csökkenésében nyilvánul meg. Az alfa2-adrenoreceptor agonisták lassítják a pulzusszámot és csökkentik a vérnyomáscsökkenést kompenzáló baroreceptor reflex súlyosságát, ami a bradycardia kialakulásának további mechanizmusa. A klonidin csökkenti a renin képződését és tartalmát a vérplazmában, ami hosszú távú alkalmazás esetén szintén hozzájárul a hipotenzív hatás kialakulásához. A vérnyomás csökkenése ellenére a vese véráramlásának szintje nem változik. Hosszú távú alkalmazás esetén a klonidin nátrium- és vízretenciót okoz a szervezetben, valamint a TCP növekedését, ami a hatékonyságának csökkenésének egyik oka.

Nagy dózisokban az alfa2-adrenoreceptor agonisták aktiválják az adrenerg neuronok terminálisaiban található perifériás preszinaptikus a2-adrenoreceptorokat, amelyeken keresztül a noradrenalin felszabadulását negatív visszacsatolás szabályozza, és így érszűkület miatt rövid távú vérnyomás-emelkedést okoz. Terápiás dózisokban a klonidin presszorhatása nem észlelhető, de túladagolás esetén súlyos magas vérnyomás alakulhat ki.

A GHB-val és a fentolaminnal ellentétben a klonidin csökkenti a vérnyomást anélkül, hogy kifejezett testtartási reakciót okozna. A klonidin a szemnyomás csökkenését is okozza a szekréció csökkentésével és a csarnokvíz kiáramlásának javításával.

Az alfa2-adrenerg agonisták farmakológiai hatásai nem korlátozódnak a vérnyomáscsökkentő hatásra. A klonidint és a dexmedetomidint is alkalmazzák megkülönböztetett szedatív, szorongásoldó és fájdalomcsillapító tulajdonságaik miatt. A szedatív hatás az agy fő adrenerg magjának - a velőállomány rombusz árkában található locus ceruleusnak - a depressziójával jár. Az adenilát-cikláz és a protein-kináz mechanizmusok elnyomásának eredményeként csökken a neuronális impulzusok és a neurotranszmitterek felszabadulása.

A klonidin kifejezett nyugtató hatású, és elnyomja a szervezet hemodinamikai válaszát a stresszre (például az intubációra adott hiperdinamikai válasz, a műtét traumás szakasza, a beteg ébredése és extubációja). Bár nyugtató hatású és fokozza az érzéstelenítők hatását, a klonidin nem befolyásolja jelentősen az EEG-mintázatot (ami nagyon fontos a brachiocephalicus artériákon végzett műtétek során).

Bár a klonidin fájdalomcsillapító aktivitása nem elegendő a perioperatív fájdalomcsillapítás eléréséhez, a gyógyszer képes fokozni az általános érzéstelenítők és narkotikumok hatását, különösen intrathecalis adagolás esetén. Ez a pozitív hatás lehetővé teszi az általános érzéstelenítés során alkalmazott érzéstelenítők és narkotikumok dózisának jelentős csökkentését. A klonidin fontos jellemzője, hogy képes csökkenteni az opiát- és alkoholmegvonás szomatovegetatív megnyilvánulásait, ami valószínűleg szintén a központi adrenerg aktivitás csökkenésének köszönhető.

A klonidin növeli a regionális érzéstelenítés időtartamát, és közvetlen hatással van a gerincvelő hátsó szarvában található posztszinaptikus alfa2 receptorokra is.

Farmakokinetika

A klonidin jól felszívódik a gyomor-bél traktusból. A klonidin biohasznosulása szájon át történő bevétel esetén átlagosan 75-95%. A maximális plazmakoncentráció 3-5 óra elteltével érhető el. A gyógyszer 20%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. Lipofil anyagként könnyen behatol a vér-agy gáton (BBB), és nagy az eloszlási térfogata. A klonidin felezési ideje (T1/2) 8-12 óra, és veseelégtelenség esetén meghosszabbodhat, mivel a gyógyszer körülbelül fele változatlan formában ürül ki a szervezetből a veséken keresztül.

Ellenjavallatok és figyelmeztetések

A klonidint nem szabad hipotenzióban, kardiogén sokkban, intracardiális blokkban, sick sinus szindrómában szenvedő betegeknél alkalmazni. A gyógyszer parenterális alkalmazása esetén a vérnyomásszint gondos ellenőrzése szükséges, ami lehetővé teszi a súlyos hipotenzió időben történő diagnosztizálását és a kialakult szövődmények időben történő korrekcióját.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Tolerálhatóság és mellékhatások

A klonidint a betegek általában jól tolerálják. Alkalmazása során, mint bármely vérnyomáscsökkentő gyógyszer esetében, túlzott hipotenzió alakulhat ki. Egyes betegeknél súlyos bradycardia alakulhat ki, amelyet M-antikolinerg szerekkel lehet megszüntetni. A klonidin premedikációként történő felírása esetén a betegek szájszárazságot tapasztalhatnak.

Az alfa2-adrenoreceptor agonisták kifejezett szedatív hatásúak, és a gyógyszer premedikáció során történő felírásának célja a letargia, amelyet az artériás magas vérnyomás kezelésében mellékhatásnak tekintenek. A klonidin hátránya a rossz szabályozhatósága, a súlyos hipotenzió kialakulásának lehetősége az alkalmazását követően mind az indukció, mind az anesztézia során, valamint az elvonási szindróma kialakulása, amely klinikailag a súlyos hipertónia kialakulásában nyilvánul meg 8-12 órával az elvonás után. Ezt fontos figyelembe venni a klonidint szisztematikusan kapó betegek műtét előtti előkészítése során. Az elvonási szindróma ritka a klonidin egyszeri alkalmazása után.

A klonidin túladagolása életveszélyes lehet. Az akut mérgezés átmeneti magas vérnyomást, majd hipotenziót, bradycardiát, a QRS-komplex kiszélesedését, tudatzavart és légzésdepressziót foglal magában.

Kölcsönhatás

A klonidint nem szabad triciklikus antidepresszánsokkal kombinálni, mivel ezek gyengíthetik a klonidin vérnyomáscsökkentő hatását a triciklikus vegyületek alfa-adrenerg blokkoló tulajdonságai miatt. A klonidin vérnyomáscsökkentő hatásának gyengülése nifedipin hatására is megfigyelhető (antagonizmus a kalciumionok intracelluláris áramlására gyakorolt hatásban).

A neuroleptikumok fokozhatják az alfa2-agonisták nyugtató és vérnyomáscsökkentő hatását.