Amyloidosis és vesekárosodás - Tünetek

A klinikai gyakorlatban a legjelentősebbek az AA és AL típusú szisztémás amiloidózisok, amelyek számos szervet érintenek a kóros folyamatban, de gyakran egyetlen szerv károsodásának tüneteivel jelentkeznek. Az AA és AL típusú amiloidózis férfiaknál 1,8-szor gyakrabban fordul elő, mint nőknél. A másodlagos amiloidózist a primer amiloidózishoz képest korábbi kezdet jellemzi (a betegek átlagéletkora körülbelül 40, illetve 65 év). A vese amiloidózis AL tünetei változatosabbak: az AA típusra jellemző számos klinikai tünet mellett csak az AL típusra jellemző jelek is vannak (periorbitális purpura, makroglossia és egyéb izompszeudohipertrófiák). Másrészt a primer amiloidózis egyedi klinikai tünetei ATTR (polineuropátia, carpalis alagút szindróma) és Abeta ₂ M-amiloidózis (carpalis alagút szindróma) esetén is lehetségesek.

Az AA és AL amiloidózis fő klinikai tünete a vesekárosodás. Az AA típusnál a vesék szinte minden betegnél részt vesznek a kóros folyamatban, az AL típusnál a nephropathia gyakorisága is magas, és megközelíti a 80%-ot. A vesekárosodás ATTR típusú amiloidózis esetén is megfigyelhető, azonban sok, familiáris amiloid neuropátiában szenvedő betegnél, akiknél az amiloid vesekárosodás morfológiai jelei mutatkoznak, nem jelentkeznek a vese amiloidózis tünetei.

Makroszkóposan az amiloidózisban a vesék megnagyobbodtak, fehéresek, sima felszínűek, és a kéreg és a velő közötti határ nem éles. Az esetek körülbelül 10%-ában a kéreg fokális sorvadása miatt zsugorodó, egyenetlen felszínű vesék alakulnak ki, ami feltehetően az arterioloszklerózis és/vagy az erekben lerakódó amiloid következtében fellépő ischaemiás változásokkal hozható összefüggésbe.

Az AA és AL típusú vese amiloidózisban az amiloid főként a glomerulusokban lokalizálódik, de a primer amiloidózisban szenvedő betegek 10%-ánál és az örökletes neuropátiában szenvedő betegek jelentős részében a lerakódások csak a glomerulusokon kívül figyelhetők meg. Az amiloid nephropathia korai stádiumában a fokális amiloid lerakódások a glomeruláris pólus régiójában találhatók a mesangiumban, de a betegség előrehaladtával a kapilláris köteg mentén terjednek a perifériára. Ebben az esetben a mesangiális sejtek proliferációja nem következik be, és a glomeruláris bazális membrán ép marad. Az amiloid fokozatos felhalmozódása a kapilláris fal egyenetlen infiltrációjához vezet, először a glomeruláris bazális membrán endothel felszínén, majd később a szubepiteliális térben, fokozatosan befedve a teljes kapilláris köteget. Ahogy az amiloid felhalmozódik a glomerulusokban, változások figyelhetők meg az bazális membránban, amely a nagy amiloid lerakódások területein ritka vagy teljesen hiányzik. Előrehaladott esetekben a glomerulus normális szerkezete megzavarodik az amiloid tömegek és a glomerulusok bazális membránja közötti határ eltűnése miatt. Az utolsó szakaszban a glomerulusok teljes amiloiddal való helyettesítése lehetséges.

Megállapították, hogy amikor a podociták érintkezésbe kerülnek a szubepitheliális amiloid lerakódásokkal, a podociták nyúlványai szétterjednek, és egyes területeken leválnak az alaphártyáról annak szabaddá válásával. Ezek a változások korrelálnak a proteinuria súlyosságával. A podociták kulcsszerepet játszanak a glomeruláris reparáció folyamataiban is vese amiloidózis esetén. A több évig tartó reparatív fázis alatt a podociták fokozatosan regenerálódnak, és megkezdik az alaphártya anyagának szintetizálását, amely egy új membránréteget képez, amit a proteinuria csökkenése és a vesefunkció javulása kísér.

Az amiloid más vesestruktúrákban is lerakódik: a tubulusok alaphártyájában (főleg a disztálisban és a Henle-kacsban), az interstitiumban és az erek falában.

A vese amiloidózis tünetei általában izolált proteinuriaként jelentkeznek, és az AA típusú betegek többségénél (80%) folyamatosan progresszív lefolyás jellemzi, a stádiumok egymást követő változásával: proteinuria, nefrotikus, krónikus veseelégtelenség. Az AL típusú amiloidózis esetében az amiloid nefropátia lefolyásának stádiumai kevésbé egyértelműen nyilvánulnak meg.

A vese amiloidózis sajátosságai közé tartozik a hematuria és a leukocituria ritka előfordulása ("szűkös" vizeletüledék), valamint az artériás magas vérnyomás, amely krónikus veseelégtelenség esetén is csak az AA-típusú amiloidózisban szenvedő betegek 20%-ánál, és még ritkábban AL-típusú amiloidózisban fordul elő. A nefrózis szindróma és a nagy veseméret a krónikus veseelégtelenség kialakulása és progressziója során is fennáll.

A proteinuria mennyisége nem korrelál az amiloid lerakódások súlyosságával a vesékben (túlnyomórészt érkárosodás esetén a proteinuria minimális lehet), és a podociták pusztulásának mértékétől függ. A maximális fehérjeveszteség az alaphártya amiloiddal átitatott területein észlelhető, amelyekről hiányzik a hámréteg.

Az amiloidózisban a vesefunkció korrelál a tubulointerstitialis károsodás súlyosságával, ami intersticiális fibrózishoz vezet. Ezek az adatok arra utalnak, hogy az amiloid nephropathia és a krónikus veseelégtelenség progressziójának egyes mechanizmusai a tubulointerstitialis fibrózis kialakulásán keresztül közösek. Az artériás magas vérnyomás, amely súlyosbítja az iszkémia miatti glomeruláris károsodást, szintén hozzájárulhat a veseelégtelenség progressziójához amiloidózisban szenvedő betegeknél.

A betegek többségénél a vese amiloidózist csak nephrotikus szindróma stádiumában, 33%-uknál még később, krónikus veseelégtelenség stádiumában diagnosztizálják. Ritka esetekben az amiloid nephropathia akut nephrotikus szindróma és makrohematuria formájában jelentkezhet, ami tovább bonyolítja a diagnózist. Fanconi-szindrómát és vesevéna-trombózist is leírtak.

A szívkárosodás az AL-típusú amiloidózisban szenvedő betegek túlnyomó többségénél és néhány ATTR-típusú amiloidózisban szenvedő betegnél megfigyelhető; a szívkárosodás nem jellemző az AA-típusú amiloidózisra. A szívizom amiloid tömegekkel való helyettesítésének következtében restriktív miokardiopathia alakul ki.

Klinikailag kardiomegalia, tompa szívhangok észlelhetők, a szívelégtelenség korán kialakul (a betegek 22%-ánál már a betegség kezdetén), amely gyorsan progrediál, és a betegek közel 50%-ánál az aritmiákkal együtt a halál oka. A primer AL amiloidózisban a szívelégtelenség egyik jellemzője a terápiára való rezisztencia.

Az AL-típusú amiloidózisban a ritmus- és ingerületvezetési zavarok változatosak lehetnek: pitvarfibrilláció, szupraventrikuláris tachycardia, korai kamrai gerjesztési szindróma, különféle blokádok és sick sinus szindróma. Az amiloid lerakódása a koszorúerekben miokardiális infarktus alakulhat ki, amelyet a betegek 6%-ánál boncoláskor észlelnek. Az amiloid lerakódások a billentyűszerkezetekben a billentyűhiba képét szimulálják.

A szív amiloidózis fő tünete az EKG-n a QRS-komplexus fogainak feszültségének csökkenése. Leírtak egy infarktusszerű EKG-típust is.

Az amyloid kardiomiopátia diagnosztizálásának legmegfelelőbb módszerének az echokardiográfiát tekintik, amellyel diagnosztizálható a kamrafalak szimmetrikus megvastagodása, a pitvarok tágulata, a billentyűk megvastagodása vérvisszafolyással, folyadékgyülem a szívburokban, a szívizom diasztolés diszfunkciójának jelei. A szív amiloidózis diagnosztizálására lehetőség van pirofoszfáttal jelzett technécium izotóppal végzett miokardiális szcintigráfiára is, de ennek nincsenek előnyei az echokardiográfiával szemben.

Az AL-típusú amiloidózis komoly, prognosztikailag jelentős tünete az ortosztatikus artériás hipotenzió, amely a betegek 11%-ánál már a diagnózis felállításakor megfigyelhető. Ez a tünet általában az autonóm idegrendszer károsodásával jár, súlyos esetekben pedig ájulásszerű állapotokkal. Az artériás hipotenzió AA-típusú amiloidózisban szenvedő betegeknél is előfordul, de ebben az esetben gyakrabban mellékvese-elégtelenséggel társul, amelyet az amiloid lerakódása okoz a mellékvesékben.

A légzőrendszer érintettsége a primer amiloidózisban szenvedő betegek körülbelül 50%-ánál, a szekunder amiloidózisban szenvedők 10-14%-ánál fordul elő. A legtöbb esetben tünetmentes, vagy kevés klinikai tünettel jár. Az AL amiloidózisban a betegség egyik korai jele lehet a rekedtség vagy a hangszín megváltozása az amiloid lerakódása miatt a hangszálakban, ami megelőzi annak megjelenését a disztális légutakban. A tüdőben az amiloid elsősorban az alveoláris sövényekben rakódik le (ami nehézlégzéshez és köhögéshez vezet) és az érfalakban. Atelektáziát és tüdőinfiltrátumokat is leírtak. A radiológiai kép nem specifikus; a progresszív légzési elégtelenség miatti halál ritka.

Az amiloidózis eseteinek 70%-ában emésztőrendszeri károsodás figyelhető meg. A primer AL amiloidózisban szenvedő betegek 25%-ánál a nyelőcső amiloid károsodása figyelhető meg, amely főként dysphagia formájában jelentkezik, ami a betegség egyik korai tünete lehet.

A gyomor és a belek károsodása a falak fekélyesedéséből és perforációjából áll, lehetséges vérzéssel, valamint a gyomor prepylorikus elzáródása vagy mechanikus bélelzáródás az amiloid tömegek lerakódása miatt. A vastagbél túlnyomórészt károsodott betegeinél a fekélyes vastagbélgyulladást utánzó klinikai tünetek jelentkezhetnek.

Az AL amiloidózis gyakori gasztrointesztinális manifesztációja, amelyet a betegek közel 25%-ánál figyeltek meg, a súlyos motoros hasmenés másodlagos felszívódási zavarral. A súlyos hasmenés oka ebben az esetben, az AL-típusú amiloidózisban szenvedő betegeknél a bélfal, beleértve a bélbolyhokat is, amiloiddal való beszűrődésével együtt, az autonóm (vegetatív) diszfunkció, a valódi felszívódási zavar szindróma a betegek körülbelül 4-5%-ánál alakul ki. AA-típusú amiloidózis esetén súlyos hasmenés is lehetséges; néha ez lehet az amiloidózis egyetlen klinikai megnyilvánulása.

Az AA és AL típusú amiloidózisban a májkárosodás az esetek közel 100%-ában megfigyelhető, általában májmegnagyobbodással és a γ-glutamil-transzpeptidáz és az alkalikus foszfatáz szintjének 3-4-szeres emelkedésével. Súlyos májkárosodás, kifejezett hepatomegaliával és kiterjedt epeúti pangás jeleivel sokkal ritkábban (a betegek 15-25%-ánál) fordul elő; ez jellemzőbb az AL amiloidózisra. Ugyanakkor a kifejezett hepatomegalia ellenére a májfunkció általában ép marad. A máj amiloidózis ritka jele az intrahepatikus portális hipertónia, amely kifejezett sárgasággal, epeúti pangásszal, májelégtelenséggel kombinálódik, és előrehaladott károsodásra utal, nyelőcsővérzés és májkóma kockázatával. A familiáris ALys amiloidózis egyes változataiban súlyos spontán intrahepatikus vérzést írtak le.

Az amiloid léziók miatti lépmegnagyobbodás a legtöbb betegnél előfordul, és általában májmegnagyobbodással jár. A splenomegaliát funkcionális hyposplenismus kísérheti, ami trombocitózishoz vezet. A lép amiloidózisának ritka megnyilvánulása a spontán ruptura.

Az idegrendszeri károsodás, amelyet a perifériás neuropátia és az autonóm diszfunkció tünetei képviselnek, az AL-típusú amiloidózisban szenvedő betegek 17%-ánál, valamint különböző típusú familiáris amiloid neuropátiában (ATTR, AApoAl stb.) szenvedő betegeknél figyelhető meg. A neuropátia klinikai képe minden típusú amiloidózisban szinte azonos, mivel hasonló folyamatok okozzák, elsősorban az idegek mielinhüvelyének degenerációja, valamint az idegtörzsek amiloid lerakódások általi összenyomódása és az erek falában lévő amiloid lerakódások következtében fellépő ischaemia.

A legtöbb esetben a szimmetrikus disztális neuropátia egyenletes progresszióval alakul ki. Az idegrendszer károsodásának kezdetén főként érzékszervi zavarok figyelhetők meg, elsősorban fájdalom- és hőmérséklet-érzékenység, később vibrációs és pozíciós érzékenység, majd motoros zavarok is csatlakoznak. A neuropátia korai tünetei a paresztézia vagy a fájdalmas dysesthesia (zsibbadás). Az alsó végtagok gyakrabban érintettek a kóros folyamatban, mint a felsők.

Az autonóm diszfunkciók gyakran ortosztatikus artériás hipotenzióként (lásd fent), néha ájulásként, hasmenésként, hólyagműködési zavarként és impotenciaként jelentkeznek.

Az AL-típusú amiloidózisban szenvedő betegek 20%-ánál, a dialízisben részesülő betegek többségénél, az ATTR-ben szenvedő betegek egy részénél carpalis alagút-szindrómát észlelnek, amelyet a középső ideg összenyomódása okoz a csuklószalagokban lerakódott amiloid miatt. Klinikailag ez a szindróma intenzív fájdalomban és paresztéziában nyilvánul meg a kéz I-III. ujjaiban, a thenar izmok fokozatos sorvadásával. A carpalis alagút-szindróma jellemzői dialízis amiloidózisban a sipoly kialakulásának domináns helyén, valamint a hemodialízis során fokozott fájdalom, esetleg a sipoly által kiváltott lopásjelenség kialakulása következtében, ami a középső ideg ischaemiájához vezet.

A primer amiloidózisban szenvedő betegek közel 40%-ánál, ritkábban az AA típusú betegeknél figyelhetők meg bőrelváltozások. Különböző manifesztációk jellemzőek, amelyek közül a leggyakoribbak a paraorbitális vérzések (az AL amiloidózis patognómája), amelyek a legkisebb feszültségre is jelentkeznek. Papulákat, plakkokat, csomókat és hólyagos kiütéseket is leírtak. Gyakran megfigyelhető a bőr indusztrális képe, hasonlóan a szklerodermához. Az AL amiloidózisban a bőrelváltozások ritka változata a pigmentációs zavarok (a kifejezett halmozódástól a teljes albinizmusig), az alopecia és a trofikus zavarok.

A mozgásszervi károsodás jellemző a dialízis amiloidózisban szenvedő betegekre, és ritkán (az esetek 5-10%-ában) fordul elő AL típusú betegeknél (kivéve a mielóma csontváltozásait). Ebben az esetben az amiloid szöveti lerakódásának jellege hasonló: az amiloid a csontokban, az ízületi porcban, az ízületi hártyában, a szalagokban és az izmokban rakódik le.

Dialízis amiloidózis esetén a leggyakoribb tünethármas a scapulohumerális periarthritis, a carpalis alagút szindróma és a kéz hajlítóinak ínhüvelyeinek károsodása, ami az ujjak flexiós kontraktúráinak kialakulásához vezet. Ezenkívül jellemző az amiloid lerakódás miatt cisztás csontelváltozások kialakulása. Tipikusak az amiloid ciszták a csukló csontjaiban és a csőcsontok fejeiben. Idővel ezek a lerakódások méretükben növekednek, kóros töréseket okozva.

A dialízis amiloidózis gyakori tünete a destruktív spondyloarthropathia is, amely az intervertebrális porckorongok, elsősorban a nyaki gerinc amiloid elváltozásainak következménye.

Az izomban lévő amiloid lerakódások gyakrabban fordulnak elő primer amiloidózis esetén. Ezek az izmok pszeudohipertrófiájaként vagy atrófiájaként jelentkeznek, ami akadályozza a mozgást, és izomfájdalmat okoz.

A makroglossia az AL-típusú amiloidózis patognomonikus tünete, amely a betegek körülbelül 20%-ánál figyelhető meg, gyakran más harántcsíkolt izomcsoportok pszeudohipertrófiájával kombinálva, és az izmok kifejezett amiloid-infiltrációja okozza. Súlyos esetekben a makroglossia nemcsak az evést és a beszédet nehezíti, hanem légúti elzáródáshoz is vezet. AA amiloidózisban nem alakul ki.

Az amiloidózisban előforduló egyéb szervi rendellenességek között ismert a pajzsmirigy károsodása klinikai hipotireózis (AL-típusú amiloidózis) kialakulásával, a mellékvesék az elégtelenségük tüneteinek megjelenésével (gyakrabban AA-típusú amiloidózisban), valamint a külső elválasztású mirigyek, amelyek száraz szindróma és nyirokcsomó-megnagyobbodás kialakulásához vezetnek. Ritkán (AL- és ATTR-típusú amiloidózisban leírtak szerint) a szem is károsodik.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]