Epilepsziaellenes gyógyszerek

Hidantoinok

A hidantoinokat egy fenolgyűrű jelenléte jellemzi, amely egy öttagú gyűrűhöz kapcsolódik, amely a négy sarokban váltakozó keto- és nitrocsoportokból áll. Az ötödik sarkot alkotó nitrogénatomhoz kapcsolódó oldalláncok (a két ketocsoport között elhelyezkedő) helyettesítése jelentős hatással van a vegyület farmakológiai aktivitására. A fenitoin mellett három másik hidantoint is alkalmaznak antiepileptikumként. Ezek közül az első, az 5-etil-5-fenilhidantoin, a fenitoin előtt jelent meg. Görcsoldó és nyugtató hatásait extrapiramidális rendellenességek kezelésében alkalmazták. A gyógyszerallergia magas előfordulása azonban korlátozta alkalmazását.

Fenitoin

A fenitoint 1938-ban vezették be a klinikai gyakorlatba, mint az első nem szedatív hatású antiepileptikumot. Görcsgátló hatását kísérleti állatokon, maximális elektrosokk modellel igazolták. A fenitoin továbbra is a legszélesebb körben használt gyógyszer az Egyesült Államokban a parciális és másodlagosan generalizált rohamok kezelésére.

A fenitoinnak számos alkalmazási területe van a központi idegrendszerben. A végső hatás az epilepsziás aktivitás terjedésének korlátozása az agykéregben lévő elsődleges keletkezési helyéről, és a maximális epilepsziás aktivitás csökkentése. A fenitoin azon képessége, hogy kísérleti állatokban maximális áramütés során blokkolja a rohamokat, lehetővé teszi számunkra, hogy megjósoljuk hatékonyságát parciális és másodlagosan generalizált rohamokban. Ugyanakkor a fenitoin nem képes blokkolni a pentilén-tetrazol által okozott rohamokat, ami korrelál az absence-ekben mutatott hatástalanságával.

A fenitoin blokkolja a poszttetanikus potenciáció kialakulását, azaz a neuronális rendszerek aktivitásának növekedését nagyfrekvenciás stimulációt követően. A poszttetanikus potenciáció az idegsejtek plaszticitási folyamataihoz kapcsolódik, amelyek ezeknek a sejteknek a fontos jellemzői; azonban részt vehet az epilepsziás kisülések amplifikációjában és terjedésében is. A fenitoinról úgy gondolják, hogy a kalciumionok neuronba jutásának megakadályozásával vagy a neuronális nátriumcsatornák refrakter periódusának növelésével blokkolja a poszttetanikus potenciációt. Ez utóbbi hatás kulcsfontosságúnak tűnik a fenitoin hatásában, mivel kimutatták, hogy számos neuronális rendszerben csökkenti a hosszan tartó nagyfrekvenciás kisüléseket.

Bár a fenitoin nem befolyásolja az egyes akciós potenciálok amplitúdóját vagy konfigurációját, csökkenti azt a sebességet, amellyel a neuronok akciós potenciálokat generálnak a depolarizáló stimuláció rövid időszakaira adott válaszként. Ez a hatás a neuronokban lévő nátriumcsatornák blokkolásának köszönhető, csak depolarizált sejtekben fordul elő, és a hiperpolarizáció blokkolja. Így a fenitoin hatásmechanizmusa valószínűleg a neuronális nátriumcsatornák inaktív állapotának stabilizálását foglalja magában. Ez a hatás a sejt aktivitásától függ, és nem figyelhető meg azokban a neuronokban, amelyeket nem sorolnak a gyorsan kisülő neuronok közé.

A fenitoin gátolja a szinaptikus transzmissziót bizonyos neurotranszmitterek felszabadulásának gátlásával is, valószínűleg az L-típusú kalciumcsatornák blokkolásával a preszinaptikus idegvégződésekben. Terápiás koncentrációkban a fenitoin hatással van a kalmodulint használó agysejtek kalciumszabályozó rendszereire is.

A fenitoin továbbra is népszerű gyógyszer a parciális és másodlagosan generalizált rohamok kezelésében, annak ellenére, hogy számos mellékhatást okoz, amelyek dózisfüggő, idioszinkratikus és krónikus mellékhatásokra oszthatók.

A dózisfüggő toxikus hatások elsősorban a fenitoin központi idegrendszerre gyakorolt hatásával függnek össze, és valószínűleg azzal magyarázhatók, hogy képes blokkolni a gyorsan kisülő neuronokat. Az agy számos sejtje normális esetben gyors impulzuskitörésekben kisül, ezért érzékenyek a fenitoin terápiás vérkoncentrációjában kifejtett hatására. Így a vestibularis magok, amelyek reagálnak az egyensúly és a testtartás gyors változásaira, egy ilyen rendszer példáját képviselik. A fenitoin ezekre a sejtekre gyakorolt hatása magyarázhatja az ataxia kialakulását. Mivel a ponsban található szemmozgató központok szintén gyorsan kisülő neuronokból állnak, amelyek az orbiták rugalmas erőinek ellenállásával szemben excentrikus tekintetirányt tartanak fenn, a gyors kisülések gyengülése ebben a rendszerben nystagmus megjelenéséhez vezet. Az álmosság, zavartság és szédülés a fenitoin további dózisfüggő mellékhatásai. Ezek a mellékhatások a gyógyszer terápiás vérkoncentrációinál (10-20 μg/ml) és akár alacsonyabb koncentrációknál is megfigyelhetők (ezekre a mellékhatásokra túlérzékeny vagy több gyógyszert egyidejűleg szedő betegeknél). Ataxia, dysarthria, álmosság, zavartság és nystagmus gyakrabban fordul elő, ha a gyógyszer vérkoncentrációja 20-40 μg/ml-re emelkedik. A nagyon magas vérkoncentráció (általában 40 μg/ml felett) súlyos encephalopathiát okoz, szemészeti bénulás kialakulásával, néha kómás tudatállapottal.

A fenitoin extrapiramidális szövődményei ritkák, bár súlyosak is lehetnek. Dystonia, koreoatetózis, tremor vagy asterixis formájában jelentkezhetnek. Ezek a hatások lehetnek idioszinkratikusak vagy dózisfüggőek, mivel a dóziscsökkentés néha a hiperkinézis regresszióját eredményezi.

A fenitoin kognitív funkciókra gyakorolt hatása különös figyelmet kapott. Bár általánosan elfogadott, hogy kisebb mértékben károsítja a kognitív funkciókat, mint a barbiturátok, nincs egyetértés abban, hogy nagyobb mértékben károsítja-e a kognitív funkciókat, mint a karbamazepin. Bár a kezdeti adatok a karbamazepinnek kedveztek, a későbbi elemzések azt mutatták, hogy hasonló vérkoncentrációk mellett a két gyógyszer hasonló mértékben károsítja a kognitív funkciókat.

Mivel a fenitoin befolyásolja az atrioventrikuláris ingerületvezetést és a kamrai automatizmust, a gyors parenterális adagolás szívritmuszavart és hipotenziót okozhat, bár ezek közül a hatások közül néhány kétségtelenül összefügg a propilénglikol hatásával, amely oldószerként szolgál. Bár a gyomor-bél traktusra gyakorolt dózisfüggő hatások ritkák, egyes betegek hányingert, hányást, gyomortáji diszkomfortot, valamint súlycsökkenést vagy -gyarapodást tapasztalnak a gyógyszer szedése alatt.

A fenitoinra adott legjelentősebb egyéni reakció az allergia, amely általában kanyarószerű kiütésként jelentkezik. A gyógyszer súlyosabb bőrszövődményei közé tartozik az exfoliatív dermatitis, a Stevens-Johnson szindróma és a toxikus epidermális nekrolízis, 10 000-50 000 emberből 1-nél fordul elő. Láz, ízületi fájdalom, nyirokcsomó-megnagyobbodás és influenzaszerű szindróma önmagukban vagy a kiütéssel kombinálva előfordulhat. A nyirokcsomó-megnagyobbodás olyan súlyos is lehet, hogy limfóma gyanúját veti fel.

A fenitoin a májban metabolizálódik, és májkárosodás mind akut, mind krónikus alkalmazás esetén előfordulhat. Az aszpartát-aminotranszferáz (AST) és az alanin-aminotranszferáz (ALT) szintjének enyhe emelkedése a betegek körülbelül 10%-ánál fordul elő. Bár az alkalikus foszfatáz enyhe emelkedésével járó kolesztázis jelei gyakoriak, a szérum bilirubinszintjének emelkedése viszonylag ritka. A citokróm P450 enzim, a gamma-glutamil-transzpeptidáz indukciója előfordulhat szubakut vagy krónikus fenitoin-adagolás esetén, de nem jelzi májkárosodást. A fenitoin-terápia leállításáról szóló döntést a klinikai kép és a sorozatos májfunkciós vizsgálatok alapján kell meghozni, nem pedig egyetlen enzimmérés alapján.

A fenitoin alkalmazása során fellépő hematológiai mellékhatások viszonylag ritkák, de súlyosak és akár halálosak is lehetnek. Ezek a szövődmények közé tartozik a leukopénia, trombocitopénia, agranulocitózis, disszeminált intravaszkuláris koaguláció és izolált vörösvérsejt-aplázia. A fenitoin hosszan tartó alkalmazása esetén néha makrocytosis és megaloblasztos anémia is előfordulhat; ezek folsavra visszafejlődnek. A fenitoin a lupus szindrómára jellemző immunológiai változásokat is okozhat, amelyek az antinukleáris antitestek szintjének emelkedésével járnak, valamint intersticiális nephritist, polyarteritis nodosát és az immunrendszeri diszfunkció egyéb megnyilvánulásait. Ritkán a fenitoin csökkenti a szérum immunglobulin-szintjét.

A krónikus toxicitás lehetősége korlátozza a fenitoin alkalmazását, amelyek közül a kozmetikai hibák a legaggasztóbbak. A fenitoin a bőr alatti szövetek proliferációját okozza, ami az orrnyereg feletti bőr megvastagodásához, az arcvonások eldurvulásához, ínyhiperpláziához (amelynek korrekciója néha fogszabályozási műtétet igényel), valamint szőrnövekedéshez vezet az arcon és a törzsön. Ínyhiperplázia a betegek 25-50%-ánál fordul elő, különösen rossz szájhigiénia esetén, bár a kozmetikai hiba nőknél és gyermekeknél jobban észrevehető. A kötőszöveti proliferáció esetenként Dupuytren-kontraktúrát, Peyronie-betegséget és tüdőfibrózist okoz.

A fenitoin polyneuropathiát is okozhat, ami általában az Achilles-reflexek kiesésében és a perifériás idegrostok mentén történő gerjesztési vezetés enyhe lassulásában nyilvánul meg. Klinikailag jelentős neuropátia gyengeség és érzékszervi zavarok kialakulásával fenitoin szedése esetén ritkán fordul elő.

A fenitoin hosszú távú alkalmazása esetén angolkórhoz hasonló állapot alakulhat ki a D-vitamin prekurzorainak metabolikusan aktív formává történő károsodott átalakulása miatt. Bár a fenitoint több éven át szedő betegek közel felénél jelentős változások jelentkeznek a csontsűrűségben és a szérum 25-hidroxikolekalciferol szintjében, a csonttörések vagy az ossalgia rendkívül ritkák. Mindazonáltal egyes orvosok a D-vitamin és a fenitoin egyidejű szedését javasolják.

A fenitoin hosszan tartó alkalmazása esetén az endokrin rendszer működése gyakran károsodik, mivel a gyógyszer intenzíven kötődik a szérumfehérjékhez, növelve a pajzsmirigyhormonok clearance-ét. Bár a legtöbb beteg euthyreoid állapotban van, és a pajzsmirigyserkentő hormon szintje normális a vérben, egyeseknél pajzsmirigy-alulműködés alakul ki. A fenitoin a cukorbetegségre hajlamos betegeknél az inzulinszekréciót is ronthatja, és szélsőséges esetekben hiperglikémia kialakulását is kiválthatja. A fenitoin növelheti az ACTH és a kortizol koncentrációját a vérben, csökkentheti az antidiuretikus hormon felszabadulását, növelheti a luteinizáló hormon szekrécióját, és fokozhatja a tesztoszteron és az ösztradiol anyagcseréjét. Ezek a hatások, valamint az epileptiform kisülésekre gyakorolt hatás befolyásolhatják a szexuális aktivitás alapjául szolgáló fiziológiai folyamatokat.

A Purkinje-sejtek számának csökkenésével járó kisagysorvadás gyakori a fenitoinnal történő hosszú távú kezelés során. Széles körben vitatott, hogy ezt az sorvadást a rohamok vagy maga a gyógyszer okozza-e. Mindkét tényező szerepet játszik, mivel kimutatták, hogy a gyógyszer hosszú távú alkalmazás esetén egészséges kutyáknál kisagysorvadást okoz. Ennek a jelenségnek a klinikai jelentősége továbbra sem tisztázott.

A magzati hidantoin szindrómának polimorf tünetei vannak: ajakhasadék, szájpadhasadék, hypertelorizmus, pitvar- és kamrai sövénydefektusok, csontváz- és központi idegrendszeri fejlődési rendellenességek, hypospadias, bélrendszeri rendellenességek, fejlődési késés, az ujjak és az ujjak bőrmintázatának hipopláziája, mentális retardáció. Ezt a szindrómát helyesebben magzati antikonvulzív szindrómának nevezik, mivel sok, ebben szenvedő újszülött számos epilepszia elleni gyógyszernek volt kitéve a méhen belül.

A fenitoin szabad sav vagy nátriumsó formájában kapható. A leggyakrabban használt forma, a Dilantin, 30 és 100 mg nátrium-fenitoint tartalmazó kapszulákban kapható. Ez utóbbi adag 92 mg szabad savnak felel meg. A fenitoin-nátrium más formái, beleértve az 50 mg gyógyszert (Dilantin Infatab) tartalmazó tablettákat és a gyógyszer generikus formáit, rövidebb felezési idővel rendelkeznek, mint a hagyományos Dilantin. A fenitoin orális szuszpenzió formájában is kapható, mivel ezen az úton jól felszívódik (a felezési idő ebben az esetben körülbelül 22 óra). A felszívódott fenitoin több mint 95%-a a májban metabolizálódik, főként glükuronidációval. A fenitoint elsősorban a P450 enzimcsalád CYP2C izoenzime metabolizálja.

A fenitoin terápiás koncentrációja a vérben általában 10-20 μg/ml. A fenitoin anyagcseréjének fontos jellemzője a nemlineáris kinetika: amikor a szájon át szedett gyógyszer dózisa növekszik, a gyógyszer szérumkoncentrációjának lineáris növekedése viszonylag szűk tartományban következik be, amely után már az adag enyhe növelése is a vérszintjének hirtelen emelkedéséhez vezet. Ez a jelenség annak köszönhető, hogy a máj leállítja a fenitoin metabolizmusát a szérumkoncentrációjával arányos sebességgel (elsőrendű kinetika), és állandó sebességgel kezdi metabolizálni (nullarendű kinetika). Amint a gyógyszer szintje a vérben eléri a terápiás tartomány alsó határát, a dózist hetente egyszer, legfeljebb 30 mg-mal kell növelni - a súlyos mérgezési tünetek elkerülése érdekében.

A fenitoin nagymértékben kötődik a szérumfehérjékhez, különösen az albuminhoz, a teljes gyógyszermennyiség körülbelül 10%-a szabad marad. Mivel csak a nem kötött fenitoin jut át a vér-agy gáton, a szérumfehérje-kötés változásai befolyásolhatják a gyógyszer hatását. Ez különösen fontos bizonyos helyzetekben, például alultápláltság vagy krónikus betegség miatti hipoproteinémia, valamint a szérumfehérje-szint változása esetén a terhesség alatt. Bár a teljes szérumfenitoin-koncentráció csökken a terhesség alatt, a szabad fenitoin szintje változatlan maradhat.

A fenitoin gyakorlatilag minden testnedvben megtalálható, beleértve az agy-gerincvelői folyadékot, a nyálat (amely a szabad fenitoin koncentrációjának mérésére szolgálhat), az anyatejet és az epét. Magas lipidoldékonysága miatt a fenitoin az agyban koncentrálódik, és koncentrációja az agyban a teljes szérumkoncentráció 100-300%-a is lehet.

A fenitoin számos más gyógyszerrel kölcsönhatásba lép. Így befolyásolhatja más gyógyszerek felszívódását, szérumfehérjékhez való kötődését, anyagcseréjét, farmakodinamikáját, vagy más gyógyszerek is befolyásolhatják.

Az antiepileptikumok közötti kölcsönhatás összetett és változó. Például a fenobarbitál májenzimeket indukál, amelyek metabolizálják a fenitoint, de egyidejűleg kiszorítja a fenitoint a szérumfehérjékhez való kötődéséből, és verseng vele a metabolizáló enzimekért. Következésképpen a fenobarbitál egyidejű alkalmazása esetén a fenitoin koncentrációja növekedhet vagy csökkenhet. A fenitoin és a karbamazepin vagy a valproinsav közötti kölcsönhatás szintén változó, de a legtöbb esetben a fenitoin fokozza más gyógyszerek metabolizmusát, ami dózisuk növelését igényli. Ezzel szemben a karbamazepin gátolja a fenitoin metabolizmusát, növelve annak koncentrációját a szérumban. A fenitoin és a primidon közötti kölcsönhatás még összetettebb. A fenitoin csökkenti magának a primidonnak a koncentrációját a szérumban, de növeli metabolitjának, a fenobarbitálnak a koncentrációját a vérben. Míg a felbamát és a topiramát növeli a szérum fenitoinszintjét, a vigabatrin csökkenti a vér fenitoinszintjét. Ezek a változások jellemzően 10-30%-on belül jelentkeznek.

A fenitoin parciális és másodlagosan generalizált rohamok, beleértve a status epilepticust is, kezelésére javallt. Ez a lista magában foglalja a fokális motoros, fokális szenzoros, komplex parciális és másodlagosan generalizált tónusos-klónusos rohamokat. A fenitoin hasznos lehet primer generalizált tónusos-klónusos rohamok kezelésében is, de általában hatástalan absence, mioklónusos és atónikus rohamok esetén. Status epilepticus esetén a fenitoin intravénásan adható be 18-20 mg/kg telítő dózisban. Ebben az esetben azonban előnyösebb a foszfenoin adagolása, szintén 18-20 mg/kg telítő dózisban. Más esetekben, amikor a vérben a terápiás koncentrációt 24 órán belül el kell érni, a gyógyszert szájon át, napi 3-szor 400 mg telítő dózisban kell felírni. A gyomor-bélrendszeri mellékhatások kockázata, különösen a korábban fenitoinnal nem kezelt betegeknél, általában az egyszeri orális adagot 500 mg-ra korlátozza. Kevésbé sürgős esetekben a fenitoin-terápiát napi 300 mg-mal (vagy 3-5 mg/kg-mal) kezdik. Mivel a gyógyszer felezési ideje 22 óra, ez az adag 5-7 napon belül egyensúlyi állapotot biztosít. Bár a Dilantin kapszulák naponta egyszer bevehetők, a fenitoin más formái esetén napi kétszeri adagolásra lehet szükség, a biohasznosulás különbségeitől függően. A fenitoin adagja hetente 100 mg-mal emelhető, amíg a terápiás hatást vagy toxicitást el nem érik, vagy el nem érik az ajánlott 10-20 mcg/ml terápiás tartományt. A terápiás tartomány elérése után további adagemelések végezhetők egyszerre, legfeljebb 30 mg-mal, hogy elkerüljék a metabolikus görbe nemlineáris részébe való belépést és a hirtelen toxikus hatások kockázatát. Az 50 mg anyagot tartalmazó kapszulák egyszeri bevétel esetén általában nem biztosítják a gyógyszer terápiás koncentrációjának fenntartását egész nap. Az orális alkalmazásra szánt fenitoin szuszpenzió 125 mg hatóanyagot tartalmaz egy 5 milliméteres mérőkanálban és 0,6% alkoholt tartalmaz. Kapható egy 30 mg gyógyszert 5 ml-ben tartalmazó szuszpenzió is. Mivel a gyermekek anyagcseréje gyorsabb, mint a felnőtteknél, ebben a korban ajánlott a gyógyszert naponta kétszer bevenni.

Intravénás adagolás esetén a fenitoint nem szabad glükózzal keverni, mert ez csökkenti az oldhatóságát. Az adagolás sebessége nem haladhatja meg az 50 mg/percet. Az adagolás alatt és után a vérnyomást és a szív ingerületvezetési képességét monitorozni kell, hogy a szív ingerületvezetési zavaraira vagy a vérnyomásesésre azonnal reagálni lehessen. A fenitoin napi adagolása évtizedekig lehetséges. Hosszú távú alkalmazás esetén is hatékony és jól tolerálható gyógyszer marad. Egyes betegek több mint 50 éve szedik a fenitoint. Bár a gyógyszer általában hatékony marad, egyes egyéneknél tachyphylaxiát figyeltek meg. A gyógyszer adagolását fokozatosan, 1-3 hónap alatt kell leállítani, kivéve, ha a mellékhatások a gyógyszer gyorsabb leállítását igénylik.

A fenitoinnal történő kezelést napi 3-7 mg/kg, leggyakrabban 5 mg/kg/nap dózissal ajánlott kezdeni (átlagos felnőttnél - 300 mg/nap). Ezt az adagot általában 1-2 részletben írják fel. A kezeléshez 100 mg és 30 mg hatóanyagot tartalmazó hosszú hatástartamú kapszulák, vagy 125 mg vagy 30 mg hatóanyagot 5 ml-ben tartalmazó szuszpenzió alkalmazható. Generikus vagy rövid hatástartamú formák szedése esetén a napi adagot 2-3 részletben kell felírni. A parenterális alkalmazásra szánt fenitoin 50 mg/ml nátrium-fenitoint tartalmazó oldat formájában kapható, 2 ml-es ampullákban vagy fiolákban. A parenterális alkalmazásra szánt nátrium-fenitoint nem szabad intramuszkulárisan beadni a szövetekre gyakorolt irritáló hatása miatt.

Foszfenitoin

A foszfenitoin a fenitoin foszfát-észtere, amely jobban oldódik vízben, mint az alapvegyület. A foszfenitoint a tüdőben és az erekben található foszfatázok bontják le fenitoinná, amelynek felezési ideje 10 perc. Mivel a foszfenitoin jobban oldódik vizes oldatokban, mint a fenitoin, az oldat stabilizálásához nincs szükség propilénglikolra és etanol-aminra, mint a fenitoin esetében. Úgy vélik, hogy az intravénás fenitoin néhány mellékhatása ezekkel az oldószerekkel függ össze.

A foszfenitoin kevesebb fájdalmat és irritációt okoz az injekció beadásának helyén, mint az intravénás fenitoin. Ezenkívül úgy tűnik, hogy a foszfenitoin extravaszkuláris injekcióban kevesebb hipotenziót, rendellenes szívritmust és szöveti nekrózist okoz, mint a fenitoin. Ezeket az előnyöket klinikai vizsgálatok és klinikai tapasztalatok támasztják alá.

Bár a foszfenitoin molekula 50%-kal nehezebb, mint a fenitoin, a fenitoin és a foszfenitoin dózisai egyenértékűnek tekinthetők. Ezért 1000 mg foszfenitoin beadása ugyanolyan szérum fenitoin koncentrációt eredményez, mint 1000 mg fenitoin beadása. A foszfenitoin biztonságosan beadható 150 mg/perc sebességgel, ami háromszor gyorsabb, mint a fenitoin. Ez gyorsabb beadást és kedvezőbb fehérjekötődési tulajdonságokat tesz lehetővé, aminek eredményeként a szabad fenitoin vérszintje ugyanolyan gyorsan emelkedik a foszfenitoin adagolása esetén, mint önmagában a fenitoin esetében. A foszfenitoin intramuszkulárisan is beadható.

A foszfenitoin mellékhatásai lényegében megegyeznek a fenitoinéval, de kevésbé súlyosnak tűnnek. Kivételt képez az arc, a törzs vagy a nemi szervek viszketése, amely a foszfenitoin gyors adagolásával jár, ami valószínűleg a hangyasav képződésének köszönhető az anyagcsere során. A foszfenitoin alkalmazásával kapcsolatos további fontos problémák a magasabb ára (a fenitoinhoz képest) és a korlátozott elérhetősége. Ezenkívül fennáll az összetévesztés veszélye: a fenitoin összetéveszthető a foszfenitoinnal, ami a fenitoin túl gyors és potenciálisan veszélyes intravénás adagolásához vezethet.

Ethotoin

Az ethotoint 1956 óta alkalmazzák. Általában olyan helyzetekben alkalmazzák, ahol a fenitoin hatásosnak bizonyult, de toxikus hatásai lehetetlenné tették a további alkalmazását. Az ethotoin szinte soha nem okoz kozmetikai hibákat, és kisebb mértékben okoz ataxiát, mint a fenitoin. Az ethotoin hátrányai közé tartozik a rövid felezési idő, ami miatt a gyógyszert napi 3-4 alkalommal kell bevenni, valamint látszólag alacsonyabb hatékonyság, mint a fenitoiné. Az ethotoin 250 és 500 mg-os tablettákban kapható. Hatásmechanizmusa valószínűleg hasonló a fenitoinéhoz. A kezelést napi négyszer 250 mg-os adaggal (1 g/nap) kezdik, vagy 100 mg fenitoin helyett napi 250-500 mg ethotoint kell adni. Az ethotoin adagja hetente egyszer 250-500 mg-mal emelhető, amíg a hatás el nem érik, vagy elviselhetetlen mellékhatások nem jelentkeznek. A teljes adag elérheti a napi 2-3 g-ot. A terápiás szérumkoncentráció általában 15-45 mcg/ml. Az ethotoin ugyanazokat a mellékhatásokat okozza, mint a fenitoin, de ezek valószínűsége kisebb. Az ethotoin egyetlen viszonylag egyedi mellékhatása a vizuális érzékelés torzulása, amely az érzékelt fény fokozott fényességében nyilvánul meg. A fenitoin okozta ínyhiperplázia és a kozmetikai elváltozások visszafejlődhetnek, ha a fenitoint ethotoinnal helyettesítik.

Egy másik klinikailag fontos hidantoin a mefenitoin, a 3-metil-5-etil-5-fenilhidantoin. A terápiás hatást a mefenitoin aktív metabolitja, az 5-fenilhilantoin fejti ki, amely a mefenitoinból demetilezéssel képződik. Tulajdonságait tekintve a mefenitoin hasonló a hidantoinokhoz és a barbiturátokhoz, és aktív mind a maximális áramütés modelljében, mind a pentilén-hetrazol rohammodellben kísérleti állatokon. 1945-ben vezették be, parciális és másodlagosan generalizált rohamok kezelésére használják. A mefenitoin 100 mg-os tablettákban kapható. A napi adag 200 és 800 mg között mozog. Mivel a mefenitoin aktív metabolitjának eliminációs felezési ideje körülbelül 3-6 nap, naponta egyszer kell felírni. Bár a mefenitoin hatékony a parciális és másodlagosan generalizált rohamokban, toxicitása miatt nem ez a választott gyógyszer. A fenitoinhoz képest a mefenitoin nagyobb valószínűséggel okoz kiütést, nyirokcsomó-duzzanatot, lázat, súlyos, sőt halálos hematológiai szövődményeket.

Barbiturátok

A fenobarbitál, amelyet 1912-ben vezettek be a klinikai gyakorlatba, évtizedekig a legszélesebb körben használt antiepileptikum maradt. Jelenleg bizonyos rohamtípusok esetén ez a választott gyógyszer azokban az országokban, ahol az antiepileptikumok költsége és könnyű beadása kiemelt fontosságú. Az Egyesült Államokban a fenobarbitál használata csökkent a kifejezett nyugtató hatása és a kognitív funkciókra gyakorolt negatív hatásai miatt. Kémiailag a fenobarbitál 5-etil-5-fenilbarbitursav. A fizikai-kémiai tulajdonságok közötti különbségek miatt a különböző barbiturátok hatása nagymértékben eltér. A hosszú hatástartamú barbiturátok (például a fenobarbitál) antiepileptikumok, míg a rövid hatástartamú barbiturátok (például a tiopentál és a metohexital) viszonylag hatástalanok az epilepsziás rohamokkal szemben, sőt fokozhatják az epileptiform aktivitást. A fenobarbitál és a primidon a két barbiturát, amelyet az epilepszia kezelésében leggyakrabban használnak.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Fenobarbitál

A fenobarbitál számos kísérleti epilepszia modellben hatékony, beleértve a maximális elektrosokk és a pentiléntetrazol rohammodelleket is. Bár a kísérleti modelleken végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a fenobarbitál szélesebb spektrumú aktivitással rendelkezik, mint a fenitoin és a karbamazepin, klinikailag a fenobarbitál a leghasznosabb ugyanazon típusú rohamokban, mint ezek a gyógyszerek, nevezetesen a parciális és másodlagosan generalizált rohamokban.

A fenobarbitál fokozza a GABA-receptor által közvetített gátló posztszinaptikus potenciálokat azáltal, hogy növeli a receptor-klorid csatornák GABA-ra adott válaszként való megnyílásának időtartamát. A gátló posztszinaptikus potenciálok fokozása mellett a fenobarbitál gyengíti a glutamátra adott serkentő választ neuronális kultúrában, blokkolja a gyors neuronális kisüléseket (valószínűleg a nátriumcsatornáikra hatva), és bizonyos helyzetekben blokkolja a kalciumionok bejutását a neuronokba.

A fenobarbitál orális vagy intramuszkuláris adagolás után jól felszívódik. A fenobarbitál terápiás vérszintje 5-40 μg/ml között mozog, de leggyakrabban 10-30 μg/ml között van. A vérben lévő fenobarbitál körülbelül 45%-a kötődik a szérumfehérjékhez, de csak a szabad frakció (55%) képes behatolni az agyba. A fenobarbitált a máj citokróm P450 enzimrendszere metabolizálja. Bár a fenobarbitál indukálja a máj mikroszomális enzimjeit, ez nem vezet jelentős autoindukcióhoz. A változatlan fenobarbitál jelentős része (25%) a veséken keresztül ürül ki; a fennmaradó rész a májban metabolizálódik, főként béta-hidroxi-fenobarbitállá alakul. A fenobarbitál és metabolitjainak eliminációja lineáris, a gyógyszer felezési ideje 72-120 óra között van. Újszülötteknél a felezési idő akár 150 óra is lehet, amely az élet első éveiben fokozatosan rövidül. A hosszú felezési idő miatt a fenobarbitál naponta egyszer adható be, és a megszokás kényszerén kívül nincs más ok arra, hogy a napi háromszori bevételt javasoljuk. Ha a kezelést nem a fenobarbitál telítő dózisával kezdik, a gyógyszer egyensúlyi szérumkoncentrációjának eléréséhez több hétig tartó adagolásra van szükség.

A valproinsav hozzáadása gyorsan, 20-50%-kal növeli a fenobarbitál vérszintjét, míg a fenitoin egyidejű alkalmazása változó hatással van a fenobarbitál vérkoncentrációjára. A karbamazepin, a topiramát és a benzodiazepinek általában nem befolyásolják a fenobarbitál vérszintjét. Mivel a fenobarbitál máj mikroszomális enzimeket indukál, más epilepszia elleni gyógyszerek metabolikus átalakulása felgyorsul a fenobarbitál hozzáadásakor. Bár a fenobarbitál fokozza a fenitoin metabolizmusát, a hidantoin szérumszintje nem változhat, mivel mindkét gyógyszer ugyanazon metabolikus útvonalakért verseng. A fenobarbitál kismértékben csökkentheti a karbamazepin vérkoncentrációját, változó mértékben csökkentheti a 10,11-karbamazepin-epoxid metabolit szintjét, és minimális mértékben csökkentheti a valproinsav vérkoncentrációját. Számos gyógyszer befolyásolhatja a fenobarbitál vérszintjét, beleértve a propoxifént és a fenotiazinokat, amelyek növelik a barbiturát koncentrációját a vérben. Ezzel szemben a fenobarbitál csökkentheti a teofillin, a tetraciklinek, a kumadin, a fenotiazinok és a D-vitamin vérkoncentrációját. A fenitoinhoz és a karbamazepinhez hasonlóan a fenobarbitál is csökkentheti az endogén ösztrogének szintjét - ez ahhoz vezet, hogy az alacsony dózisú orális fogamzásgátlók elveszíthetik hatékonyságukat. Más nyugtatókkal és altatókkal, beleértve az alkoholt és a benzodiazepineket, kombinálva a fenobarbitál életveszélyes légzésdepressziót okozhat.

A fenobarbitált parciális és másodlagosan generalizált rohamok akut és krónikus kezelésére alkalmazzák. Bár hasznos elsődlegesen generalizált tónusos-klónusos rohamokban, atóniás rohamokban, absence-ekben és mioklónusos rohamokban is, hatékonysága ezekben az esetekben változóbb. A terápiás vérszint eléréséhez a fenobarbitál napi adagja felnőtteknél 1-1,5 mg/kg; gyermekeknél 1,5-3,0 mg/kg legyen. Status epilepticus esetén a fenobarbitál intravénásan adható 18-20 mg/kg telítő dózisban, legfeljebb 100 mg/perc sebességgel. Ha nem alkalmaznak telítő dózist, az állandó vérszint több hét után érhető el.

A fenobarbitál ugyanolyan hatékony a parciális rohamok kontrollálásában, mint a fenitoin és a karbamazepin, és újszülöttkori epilepsziás rohamok, valamint gyermekeknél jelentkező lázas rohamok esetén a választott gyógyszer lehet. Az utóbbi esetben azonban a fenobarbitál gyakran hiperaktivitás és tanulási nehézségek kialakulásához vezet.

A fenobarbitál egyik fő dózisfüggő mellékhatása az álmosság. A nyugtató hatás a kezelés első 1-2 hónapjában a legkifejezettebb. Az évek óta fenobarbitált szedő betegek gyakran csak a gyógyszer fokozatos elhagyása után észlelik a nyugtató hatást és a fáradtságot. A gyógyszer központi idegrendszerre gyakorolt hatása által okozott egyéb mellékhatások - ataxia, dysarthria, szédülés, nystagmus, kognitív károsodás - viszonylag gyakoriak, különösen a gyógyszer magas vérkoncentrációja esetén.

A fenobarbitált szedő gyermekek és idősek néha paradox hiperaktivitást tapasztalnak szedáció helyett. Minden betegnél előfordulhatnak depressziós tünetek a fenobarbitál szedése során, ami növeli az öngyilkossági viselkedés kockázatát.

A fenobarbitállal összefüggő idioszinkratikus mellékhatások közé tartozik a túlérzékenység, a kiütés, valamint a ritka hematológiai és májjal kapcsolatos szövődmények. A fenobarbitált szedő férfiaknál szexuális diszfunkció, nőknél pedig libidócsökkenés léphet fel. Májnekrózis, epeúti elzáródás és gyomor-bélrendszeri zavarok ritkák.

A fenobarbitál által kiváltott máj mikroszomális enzimaktivitás-növekedés befolyásolhatja a D-vitamin anyagcseréjét, ami oszteomaláciához vezethet, valamint folsavhiányt és megaloblasztikus anémiát okozhat. Továbbá, a fenobarbitál hosszú távú alkalmazása kötőszöveti proliferációt válthat ki, bár a kozmetikai hiba általában nem olyan feltűnő, mint a fenitoin esetében. A fenobarbitál által kiváltott kötőszöveti proliferáció Dupuytren-kontraktúrához, Peyronie-kórhoz, befagyott váll szindrómához és diffúz ízületi fájdalomhoz vezethet palmáris fibromatózissal (Ledderhouse-szindróma) vagy anélkül.

A fenobarbitál káros hatással van a kognitív funkciókra, és ezek a hatások a gyógyszer abbahagyása után is fennállhatnak. Farwell (1990) megállapította, hogy a fenobarbitált szedő gyermekek IQ-ja 8,4 ponttal alacsonyabb volt, mint a kontrollcsoportban, és 6 hónappal a gyógyszer abbahagyása után 5,2 ponttal alacsonyabb volt, mint a kontrollcsoportban.

Bár az Amerikai Szülészeti és Nőgyógyászati Kollégium a fenobarbitált ajánlja a terhesség alatti epilepszia kezelésére, kevés meggyőző bizonyíték van arra, hogy ebben a helyzetben biztonságosabb lenne, mint a legtöbb más antiepileptikum. A fenobarbitál terhesség alatti alkalmazása magzati rendellenességekkel járt, beleértve a tracheoesophagealis fisztulákat, a vékonybél- és tüdőhypoplasiát, az ujjfejlődési rendellenességeket, a kamrai sövénydefektusokat, a hypospadias-t, a meningomielocele-t, a mentális retardációt és a mikrokefáliát. Nincs közvetlen bizonyíték arra, hogy ezek a rendellenességek összefüggésben állnának a fenobarbitál használatával; ezek más egyidejűleg szedett antiepileptikumoknak, magának az epilepsziának vagy más alapbetegségeknek tulajdoníthatók.

A fenobarbitál és más, májenzim-aktivitást indukáló szerek (pl. fenitoin és karbamazepin) felgyorsítják a véralvadási faktorok, köztük a protrombin anyagcseréjét, ami vérzéses szövődményekhez vezet az újszülöttnél. Ezek a szövődmények megelőzhetők, ha a várandós anyának a szülés előtt egy héttel 10 mg-os szájon át szedhető K-vitamint írnak fel. Mivel a születés pontos dátuma nem megjósolható, a K-vitamint a terhesség 8. hónapja után kell szedni.

A fenobarbitál 15, 30, 60 és 100 mg-os tablettákban kapható. Különös óvatossággal kell eljárni a fenobarbitál szedésekor, mivel a különböző hatáserősségű tablettákat a betegek gyakran ugyanazon "kis fehér pirulának" érzékelik, és tévesen eltérő hatáserősségű tablettát vehetnek be. Felnőtteknél a kezelést általában napi 90-120 mg-os adaggal kezdik (kivéve, ha telítő adagot alkalmaznak). Bár a 100 mg-os tabletták kényelmesebbek, jobb, ha a kezelés elején 3-4 db 30 mg-os tablettát vesznek be; ez megkönnyíti az adag fokozatos titrálását. A 15 mg-os tabletták hasznosak lehetnek az adag finom titrálásához vagy a fenobarbitál fokozatos elhagyásához, ami több hónapig is eltarthat, kivéve, ha egy súlyos mellékhatás gyorsabb elhagyást igényel. Az intravénás alkalmazásra szánt fenobarbitál többféle hatáserősségben kapható. Az intravénás alkalmazást legfeljebb 100 mg/perc sebességgel kell végezni, figyelembe véve a légzés- és szívdepresszió lehetőségét. Néhány parenterális fenobarbitál készítmény propilénglikolt tartalmaz, amely szöveti irritáló összetevő.

Primidon

A fenobarbitál 2-dezoxi analógja. Hatékony epilepsziás rohamok esetén, valószínűleg két aktív metabolitjának, a feniletil-malonsavnak (PEMA) és a fenobarbitálnak köszönhetően. Kísérleti körülmények között a primidon ugyanolyan hatékony, mint a fenobarbitál a maximális áramütés által kiváltott rohamok modelljében, de kevésbé hatékony a pentilén-tetrazol által kiváltott rohamokban. Ugyanakkor előnyben van a fenobarbitállal szemben a mioklónusos epilepszia modelljeiben.

A primidon és a FEMC viszonylag rövid életű vegyületek, felezési ideje 5-15 óra. A primidon dózisának körülbelül fele változatlan formában ürül a veséken keresztül. A fenobarbitál egyensúlyi szérumkoncentrációjának elérése a primidon terápiás hatásának kezdetével egyezik meg. A primidon szájon át történő bevétel esetén jól felszívódik. Körülbelül 25%-a kötődik a szérumfehérjékhez. A primidon ugyanazokkal a gyógyszerkölcsönhatásokkal rendelkezik, mint a fenobarbitál.

A primidont parciális rohamok, másodlagosan generalizált rohamok és esetenként mioklónusos rohamok kezelésére használják. Bár a legtöbb összehasonlító vizsgálat kimutatta, hogy a primidon ugyanolyan hatékony, mint a fenobarbitál, a primidont szedő betegek gyakrabban estek ki a vizsgálatból, mint a fenobarbitált, valamint a karbamazepint és a fenitoint szedők. Ez azért van, mert a mellékhatások (álmosság, hányinger, hányás, szédülés) szignifikánsan gyakrabban fordulnak elő primidon esetén, különösen a kezelés első hetében. Azok a betegek, akik több mint 1 hónapig szedték a primidont, nem estek ki a vizsgálatból gyakrabban, mint azok, akik más gyógyszereket szedtek. Ebben az időszakban nem észleltek szignifikáns különbséget a mellékhatások gyakoriságában és a hatékonyságban a gyógyszerek között. A primidont szedő betegek körülbelül 63%-a volt rohammentes 1 év kezelés után, szemben a fenobarbitált szedő betegek 58%-ával, a karbamazepint szedő betegek 55%-ával és a fenitoint szedő betegek 48%-ával.

A primidon alkalmazásának fontos jellemzője a dózis lassú titrálásának szükségessége. Egyes betegek az első adag bevétele után súlyos álmosságot tapasztalnak. A súlyos álmosság több napig is eltarthat. E tekintetben célszerű a kezelést 50 mg-os tesztdózissal kezdeni. Ha a beteg tolerálja ezt az adagot, felírható a következő adag - 125 mg, amelyet 3-7 napig este kell bevenni. Ezt követően az adagot 3-7 naponta 125 mg-mal emelik. Felnőtteknél a hatásos adag általában napi 3-szor 250-500 mg. A primidon és FEMC metabolitjának rövid felezési ideje miatt a gyógyszert a nap folyamán frakcionáltan kell bevenni. Éjszakai rohamok esetén a teljes napi adag este bevehető. Ezzel a kezelési renddel a fenobarbitál szintje egész nap állandó lesz.

A primidon terápiás szintje a vérben 4-15 mcg/ml között változik, leggyakrabban 12 mcg/ml. A rövid felezési idő miatt a primidon koncentrációja a nap folyamán változhat. Egyes orvosok figyelmen kívül hagyják a primidon vérszintjét, és csak a fenobarbitál egyensúlyi koncentrációját értékelik, amely hosszú felezési ideje miatt nem függ attól, hogy mennyi idő telt el a gyógyszer bevétele és a vérvétel pillanata között.

A megvonási rohamok magas kockázata miatt a gyógyszer elhagyását rendkívüli óvatossággal kell végezni. A gyógyszer elhagyása általában fokozatosan, több hónap alatt történik (125 mg-os és 50 mg-os tablettára való áttéréssel), kivéve, ha súlyos mellékhatások miatt gyorsabb elhagyás szükséges.

A primidon mellékhatásai megegyeznek a fenobarbitállal megfigyeltekkel. Ezek közé tartozik az álmosság, ataxia, kognitív károsodás, depresszió, ingerlékenység, hiperaktivitás és gyomor-bélrendszeri zavarok. Az idioszinkratikus és krónikus mellékhatások megegyeznek a fenobarbitállal megfigyeltekkel.

A primidon 50, 125 és 250 mg-os tabletta, valamint orális szuszpenzió (250 mg 5 ml-ben) formájában kapható. A primidon parenterálisan nem kapható az Egyesült Államokban. Azok a betegek, akik nem tudják orálisan bevenni a primidont, ideiglenesen parenterálisan fenobarbitált kaphatnak. Egyik gyógyszerről a másikra való áttéréskor meg kell jegyezni, hogy 250 mg primidon körülbelül 30 mg fenobarbitállal egyenértékű.

Egyéb barbiturátok

A mefobarbitál (metilfenobarbitál) parciális és másodlagosan generalizált rohamok, valamint esetleg primer generalizált rohamok kezelésére javallt. Azonban úgy tűnik, hogy hatástalan az absence rohamokban.

Szájon át történő alkalmazás esetén a mefobarbitál nem szívódik fel olyan teljes mértékben, mint a fenobarbitál, ezért adagjának 50-300%-kal magasabbnak kell lennie, mint a fenobarbitál adagjának. Azt is figyelembe kell venni, hogy a vegyületnek két racém formája létezik, amelyek felszívódásukban, hatékonyságukban és metabolizmusukban különböznek. A mefobarbitál körülbelül 66%-a kötődik a szérumfehérjékhez, a kötött enantiomerek eliminációs felezési ideje körülbelül 48 óra. A mefobarbitál a májban metabolizálódik, metabolitjai a vizelettel ürülnek ki. A gyógyszer nagy része a májban demetilálódik fenobarbitállal, ami lehetővé teszi a fenobarbitál terápiás szintjének mérését a mefobarbitállal való egyensúly elérése után. Bár a mefobarbitál aromás hidroxiláció útján történő metabolizmusának eredményeként más vegyületek is keletkeznek, nem ismert, hogy ezek hozzájárulnak-e a gyógyszer terápiás hatásához. A mefobarbitál terápiás koncentrációja a vérben 0,5 és 2,0 μg/ml között mozog, de a fenobarbitál vérkoncentrációja megbízhatóbb mutatónak tekinthető, amely jobban korrelál a klinikai hatással.

A mefobarbitál ugyanazokkal a javallatokkal és mellékhatásokkal rendelkezik, mint a fenobarbitál. Bár egyes orvosok úgy vélik, hogy a mefobarbitál bizonyos esetekben kevésbé kifejezett nyugtató hatással rendelkezik, mint a fenobarbitál, ezt klinikai vizsgálatokban nem erősítették meg. Más barbiturátokhoz hasonlóan a mefobarbitál is gyógyszerfüggőséget okozhat.

Felnőtteknél a mefobarbitál hatásos adagja 400-600 mg/nap. A mefobarbitál 32, 50 és 100 mg-os tablettákban kapható. 5 év alatti gyermekeknek 50-100 mg/nap, 5 év feletti gyermekeknek 100-300 mg/nap adagban írják fel a mefobarbitált. A kezelés általában a szokásos hatásos adag negyedével kezdődik. Ezután, ha a gyógyszert jól tolerálják, az adagot hetente emelik a terápiás adagig. Mivel a mefobarbitál hatástartama 10-16 óra között mozog, általában naponta háromszor írják fel.

Más barbiturátokat (például pentobarbitált vagy szekobarbitált) néha akut helyzetekben alkalmaznak. A fenobarbitálnál rövidebb hatásidejű barbiturátok nem olyan hatékonyak, mint az antiepileptikumok, és ritkán alkalmazzák őket hosszú távú terápiára.

Karbamazepin

A választott gyógyszer parciális és másodlagosan generalizált tónusos-klónusos rohamok esetén. Bár képes az elsődlegesen generalizált tónusos-klónusos rohamok elnyomására is, a karbamazepin nem hatékony az absence, a mioklónusos és az atónikus rohamok ellen. Bár a karbamazepint az 1950-es években a triciklikus antidepresszánsok kémiai analógjaként fejlesztették ki, kémiailag egy iminosztilbén. A karbamazepint kezdetben antidepresszánsként tesztelték, majd depresszióval összefüggő fájdalom szindrómák, végül pedig trigeminus neuralgia esetén. A gyógyszer trigeminus neuralgiában mutatott hatékonysága szolgált az epilepsziában mutatott hatékonyságának tesztelésének alapjául, amelyet szintén gyors, kontrollálatlan neuronális kisülések jellemeztek.

A karbamazepin aktív a maximális elektrosokk modellben, de kevéssé hasznos a pentiléntetrazolos rohamokban. Kísérleti állatokban azonban hatékonyabb, mint a fenitoin, az amigdala gyújtóaktivációja által kiváltott rohamok blokkolásában. Mivel a karbamazepin blokkolja a gyors neuronális kisülések kitöréseit a hippokampusz szeleteiben, valószínűleg blokkolja a neuronokban a nátriumcsatornákat, akárcsak a fenitoin. Úgy gondolják, hogy a karbamazepin az inaktivált nátriumcsatornákhoz kötődik, lassítva azok aktív állapotba való átmenetét. A karbamazepin befolyásolja a neuronok válaszát az ingerlő aminosavakra, monoaminokra, acetilkolinra és adenozinra is. A nátriumcsatornákra gyakorolt hatás által okozott preszinaptikus rostok blokkolása csökkentheti a transzmitter felszabadulását belőlük, és megzavarhatja a kalcium neuronokba történő transzportját.

A karbamazepin orális adagolás után lassan és hiányosan szívódik fel. A plazmakoncentráció a bevételt követő 4-8 órán belül éri el a csúcspontját, de ez az időszak néha 24 órára is megnyúlik, ami különösen fontos karbamazepin-túladagolás esetén. A karbamazepin körülbelül 80%-a kötődik a plazmafehérjékhez, az anyag agyi koncentrációja arányos a vér szabad frakciójának tartalmával. A karbamazepin több vegyületté metabolizálódik, amelyek közül a legfontosabb a 10,11-epoxid, amely valószínűleg hozzájárul a gyógyszer terápiás és toxikus hatásainak kialakulásához. Más szerek egyidejű alkalmazása növeli a karbamazepin-karbamazepin epoxiddá alakult arányát, ami magyarázhatja a toxikus hatás kialakulását még a vérben lévő viszonylag alacsony karbamazepinszint esetén is. Szükség esetén a 10,11-epoxid vérszintje mérhető.

A karbamazepin terápiás vérszintje 4-12 mcg/ml között mozog, bár egyes betegeknél magasabb, 8-12 mcg/ml-es oxkarbazepin-szintre van szükség. Általában a kötött és a nem kötött gyógyszerfrakciók teljes vérszintjét mérik, de a nem kötött gyógyszerkoncentrációk külön is mérhetők. Az epoxid metabolit a karbamazepin szintjének 10-25%-át teszi ki, de ez az arány magasabb lehet más gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén.

A karbamazepin máj mikroszomális enzimeket indukál. Saját metabolizmusának autoindukciója előfordulhat a kezelés első néhány hetében. A CYP3A4 enzimrendszer a karbamazepin és a 10,11-epoxid fő metabolikus útja.

A gyógyszerek és a karbamazepin kölcsönhatása összetett. Egyes szerek képesek megváltoztatni a 10,11-epoxid koncentrációját anélkül, hogy befolyásolnák a karbamazepin vérszintjét. A karbamazepin képes változóan csökkenteni a fenitoin koncentrációját. A karbamazepin hozzáadása után a primidon nagyobb része fenobarbitállá alakul. A karbamazepin a valproinsav metabolikus clearance-ét is növeli, csökkentve egyensúlyi koncentrációját. Ezenkívül a karbamazepin csökkenti a benzodiazepinek és más gyógyszerek, köztük a fenotiazinok, fentanil, tetraciklin, ciklosporin A, triciklikus antidepresszánsok, kumadin és orális fogamzásgátlók vérszintjét. Az orális fogamzásgátlók metabolizmusának felgyorsulása váratlan terhességhez vezethet olyan nőknél, akik 50 mcg-nál kevesebb etinil-ösztradiolt tartalmazó fogamzásgátlót szednek.

A karbamazepin szérumkoncentrációját számos más gyógyszer is befolyásolja, amelyek közül a legjelentősebbek az eritromicin, a propoxifen, a cimetidin, az izoniazid, az antidepresszánsok - a szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók. A kísérleti antiepileptikum, a stiripentol jelentősen gátolja a karbamazepin és a 10,11-epoxid clearance-ét, ami a karbamazepin vérkoncentrációjának növekedését okozza. Hasonló hatást figyeltek meg valproinsav és acetazolamid karbamazepinnel történő egyidejű alkalmazásakor. A máj mikroszomális enzimjeit indukáló gyógyszerek (például fenitoin, fenobarbitál, primidon és felbamát) fokozzák a karbamazepin metabolizmusát, 10-30%-kal csökkentve a plazmakoncentrációját.

A karbamazepin hatékony a parciális és másodlagosan generalizált rohamokban, és az egyik választott gyógyszer ezen állapotok kezelésére. Egy nagyszabású klinikai vizsgálatban, amely különböző epilepszia elleni gyógyszerek hatékonyságát hasonlította össze, a karbamazepin a betegek szignifikánsan nagyobb arányában biztosított teljes görcsmentességet, mint más gyógyszerek. Bár a karbamazepin hatással van az elsődlegesen generalizált tónusos-klónusos rohamokra is, ritkán hatékony absence és mioklónusos rohamokban. Lázas görcsrohamokban is viszonylag hatástalan. Az Egyesült Államokban a karbamazepin hivatalosan engedélyezett 6 év feletti gyermekek számára, de fiatalabb gyermekek parciális rohamainak kezelésére is alkalmazzák.

A karbamazepin terápiás dózisát lassan kell elérni a gyomor-bélrendszeri és központi idegrendszeri mellékhatások kockázata miatt. A kezdő dózis általában napi 3-szor 100 mg, majd 3-7 naponta 100-200 mg-mal emelik napi 3-szor 400 mg-os dózisig (1200 mg/nap). Bár néha ajánlott az adag 1600 mg/napra vagy akár magasabbra emelése, ezeket a magasabb dózisokat általában csak tapasztalt orvosok alkalmazzák rezisztens esetekben. A máj autoindukciója miatt az első néhány hétben a karbamazepin dózisának fokozatos emelésére lehet szükség. A gyógyszer alkalmazható monoterápiaként vagy más antiepileptikumokkal kombinálva.

A karbamazepint különösen gyakran kombinálják fenitoinnal (bár ez gyakran súlyos ataxiát eredményez), valtroinsavval, gabapentinnel, lamotriginnel és néha fenobarbitállal.

Bár maga a karbamazepin ritkán okoz mellékhatásokat, ugyanazokat az idioszinkráziás, dózisfüggő és krónikus mellékhatásokat okozhatja, mint más epilepszia elleni gyógyszerek. A karbamazepin legsúlyosabb idioszinkráziás hatása a bőrkiütésekkel járó túlérzékenységi reakció, leggyakrabban makulopapuláris kiütés formájában. Kevésbé gyakori az erythema multiforme, a Stevens-Johnson szindróma és az epidermális nekrolízis. A karbamazepin-kezelés során alkalmanként előfordulhat nyirokcsomó-gyulladás, vaszkulitisz-szerű szindróma, beleértve a lupus klinikai képét, és nephritis. A hematológiai mellékhatások meglehetősen súlyosak, és a betegek 5-10%-ánál fordulnak elő. Ezek a granulociták és leukociták számának csökkenéséből állnak (néha akár 2000-4000-ig 1 mm3-ben ⁾. Ezenkívül a vérlemezkék száma is csökkenhet. Az ilyen vérváltozások általában átmenetiek, és a kezelés első heteiben visszafejlődnek. A karbamazepin dózisának csökkentésére reagálnak, és a dózis titrálásának sebességétől függenek. Az aplasztikus anémia 1:50 000-200 000 gyakorisággal fordul elő, és nagyon ritka mellékhatás, amelyet meg kell különböztetni a gyakoribb átmeneti leukopéniától.

A karbamazepin akut mellékhatásai főként a gyomor-bél traktusra és a központi idegrendszerre gyakorolt káros hatásaival kapcsolatosak. Ezek közé tartozik a hányinger, hasmenés, ataxia, szédülés, kettős látás, álmosság és kognitív károsodás. Mindezek minimalizálhatók az adag lassú növelésével. A kettős látás a karbamazepin nagyon gyakori, bár nem egyedülálló mellékhatása. Ezenkívül a karbamazepin kifejezett antikolinerg hatással rendelkezik, ami szájszárazságot, csökkent könnytermelést, tachycardiát, vizeletretenciót és székrekedést okoz. Az idős betegek különösen érzékenyek ezekre a mellékhatásokra.

Bár a karbamazepin szedése során gyakori a megnövekedett májenzimszint, a májkárosodás ritka. Ez a toxicitás allergiás granulomatózus hepatitisz formájában jelentkezhet epeúti elzáródással, vagy direkt toxikus hepatitisz májnekrózissal epeúti elzáródás nélkül. Ez a szövődmény általában a kezelés első hónapjában jelentkezik. A karbamazepin fokozza az antidiuretikus hormon szekrécióját is, ami a vér nátriumkoncentrációjának csökkenéséhez vezet.

A karbamazepint szedő betegeknek rendszeres klinikai vérvizsgálaton kell részt venniük. A lehetséges leukopéniáról szóló korai jelentések miatt a kezdeti ajánlások gyakoribb vérvizsgálatokat javasoltak; jelenleg ritkább vérvizsgálatok ajánlottak, az egyéni helyzettől függően. A javasolt kezelés magában foglalja a gyógyszer felírása előtt 1 és 3 hónappal, majd ezt követően szükség szerint végzett vizsgálatokat. A vérvizsgálatok magukban foglalnak egy klinikai vérvizsgálatot, amely meghatározza a vérlemezkeszámot, a nátriumkoncentrációt, a májenzimeket és a vér teljes karbamazepinszintjét.

A karbamazepin szubklinikai vagy ritkábban klinikailag manifesztálódó polyneuropathiát okozhat. Egyes betegeknél krónikus pajzsmirigy-diszfunkció alakul ki, a megfelelő hormonok szintjének csökkenésével, ritkábban pedig a hipotireózis klinikai tüneteivel. Hosszú távú alkalmazás esetén a karbamazepin növeli a szabad kortizol szintjét, és csökkenti a luteinizáló hormon és a szabad nemi hormonok szintjét, ami magyarázhatja a gyógyszer alkalmazása során kialakuló szexuális diszfunkciót. A karbamazepin hatástalanná teszi az alacsony hormontartalmú orális fogamzásgátlókat, és megváltoztatja a D-vitamin anyagcseréjét (bár csak néhány esetben jelentettek klinikailag manifesztálódó karbamazepin okozta oszteomaláciát). A karbamazepin károsíthatja a szív ingerületvezetését, mind akut, mind krónikus alkalmazás esetén. A szívritmuszavarokat sinus tachycardia (a kolinolitikus hatás megnyilvánulása), bradyarrhythmia vagy a szív ingerületvezetési rendszerének blokádja jelezheti. A szívbetegségek gyakoribbak idősebb betegeknél vagy szívbetegségben szenvedőknél.

A karbamazepin kognitív funkciókra gyakorolt káros hatásainak mértéke még nem egyértelműen meghatározott. Általánosan elfogadott, hogy a karbamazepin kevésbé káros hatással van a kognitív funkciókra, mint a barbiturátok és a benzodiazepinek. Bár korábbi vizsgálatok azt mutatták, hogy a karbamazepin kisebb mértékben károsítja a kognitív funkciókat, mint a fenitoin, ezen eredmények későbbi elemzése azt mutatta, hogy a két gyógyszer kognitív funkciókra gyakorolt hatása összehasonlítható. A karbamazepin akut és krónikus alkalmazása esetén encephalopathia, delírium és paranoid pszichózis is előfordulhat.

A karbamazepin egy teratogén gyógyszer, amely néha úgynevezett kisebb fejlődési rendellenességeket okoz, beleértve az arc és az ujjak fejlődési rendellenességeit. Ezek általában az élet első néhány évében visszafejlődnek. A gerincdiszrafizmus a karbamazepint szedő anyáknál született gyermekek legfeljebb 1%-ánál fordul elő. Bár a folsav (0,4-1,0 mg) adása megakadályozhatja a karbamazepin teratogén hatását a magzati gerinc fejlődésére, ezt a hatást kontrollált klinikai vizsgálatokban nem igazolták.

A karbamazepin az Egyesült Államokban 100 mg-os rágótabletta, 200 mg-os tabletta és 100 mg-ot 5 ml-es szuszpenzió formájában kapható. Újabban megjelentek a karbamazepin lassú felszívódású kapszulái, amelyeket naponta kétszer lehet bevenni. Ezek 100, 200 és 400 mg-ot tartalmaznak. A karbamazepin egyéb orális formáit naponta 3-4 alkalommal kell bevenni. A kezelést napi 3-szor 100 mg-os adaggal kell kezdeni, majd a napi adagot 3-7 naponta 100-200 mg-mal kell növelni, ha jól tolerálható, legfeljebb 1200 mg-ig 3 részletben. Az adag 1600 mg/napra vagy magasabbra emelhető, de csak különleges esetekben és a vegyület alkalmazásában jártas szakemberek által. Bár kifejlesztettek egy klinikai karbamazepin formát parenterális adagolásra, jelenleg nem alkalmazzák a klinikai gyakorlatban.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Oxkarbazepin

Szerkezetileg hasonló a karbamazepinhez. Az anyag molekulájában található ketocsoport megakadályozza a karbamazepin metabolizmusát 10,11-epoxid képződésével, ami csökkenti a mellékhatások kockázatát. Klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy az oxkarbazepin egy hatékony és viszonylag biztonságos gyógyszer, amely felírható a karbamazepinnel szemben intoleráns betegeknek. Bár általában az oxkarbazepin mellékhatásai hasonlóak a karbamazepinéhez, ritkábban fordulnak elő. Kivételt képez a hiponatrémia, amely az oxkarbazepinnel szemben gyakrabban fordul elő, mint a karbamazepinnel.

Egy nemrégiben, kórházban fekvő betegeken végzett műtét előtti vizsgálat kimutatta, hogy az oxkarbazepin a placebóhoz képest meghosszabbította a negyedik rohamig eltelt időt. A gyógyszer Európában és az Egyesült Államokban is engedélyezett.

A valproinsav (valproát) 2-propil-valeriánsav, egy zsírsav analóg, terminális karboxilcsoporttal. A valproinsav antiepileptikus tulajdonságait véletlenül fedezték fel. Kezdetben az anyagot oldószerként használták feltételezett antiepileptikus hatású vegyületekhez. Amikor az összes tesztelt gyógyszer hatékonynak bizonyult, ami lehetetlen volt, a kutatók ésszerűen feltételezték, hogy a hatóanyag valójában az oldószer. A valproinsav első klinikai vizsgálatait 1964-ben Franciaországban végezték. Franciaországban a gyógyszer 1967-ben lépett a farmakológiai piacra, az Egyesült Államokban pedig 1978 óta kezdték használni. A gyakorlatban 1983 óta alkalmazzák a bélben oldódó bevonatú speciális adagolási formát, a nátrium-valproex-et, és 1990 óta a gyógyszer gyermekek számára mikrogranulátumokat tartalmazó kapszulák formájában is elérhető. Viszonylag nemrég jelent meg az intravénás beadásra szolgáló forma is.

Bár a valproinsav széles spektrumú antiepileptikumnak bizonyult kísérleti modellekben és állatokban, alacsony hatékonyságú gyógyszer, amelynek hatékony dózisa több száz milligramm. A valproinsav gátolja a rohamokat a maximális elektrosokk és a pentiléntetrazolos rohammodellekben laboratóriumi állatokban, 4-8-as terápiás indexszel, ami egyenértékű a fenitoinnal, a karbamazepinnel és a fenobarbitállal. A valproinsav valamivel hatékonyabb a pentiléntetrazolos rohamokban, mint a maximális elektrosokk modellben, ami előrejelzi a hatékonyságát absens epilepsziában. Gátolja a kémiailag indukált rohamokat és a gyújtóhatásból eredő rohamokat is.

Nagy dózisokban a valproinsav gátolja a szukcinilszemialdehid-dehidrogenázt, egy enzimet, amely részt vesz a GABA-anyagcserében. Ehhez a hatáshoz azonban magasabb valproátkoncentrációra van szükség, mint amennyi normálisan termelődik az agyban. Változó hatások figyelhetők meg a GABA-receptor által közvetített gátló posztszinaptikus potenciálok fokozásának képességében is. A valproát hatása hasonló a fenitoinhoz és a karbamazepinhez. Mindezek a gyógyszerek gátolják a depolarizált neuronok gyors, ismétlődő kisüléseit, valószínűleg a neuronokon lévő nátriumcsatornákkal való kölcsönhatás révén. A gyógyszer absence-ben mutatott hatékonyságának hátterében a talamikus pacemakerek ismétlődő kisüléseiért felelős alacsony küszöbértékű kalciumárammal való kölcsönhatás állhat. A gyógyszer egyéb lehetséges hatásait jelenleg vizsgálják, beleértve a kalciumcsatornákra gyakorolt hatását és a serkentő aminosavak által közvetített transzmisszió blokkolására való képességét.

A nátrium-valproát és a divalproex orális adagolás után könnyen felszívódik, a plazma csúcskoncentrációja a bevételt követően 1-2 órával alakul ki. Bár az étkezés közbeni bevétel esetén is jó a felszívódás, a csúcskoncentráció 4-5 órával késik. A könnyű felszívódás lehetővé teszi a valproinsav telítő dózisának beadását nazogasztrikus szondán keresztül kritikus állapotokban. Ebben az esetben az adag körülbelül 20 mg/kg. Rektálisan adagolva a valproinsav szintén könnyen felszívódik, és ugyanabban az adagban adagolható. Felszívódás után a nátrium-valproát 85-95%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, de csak a nem kötött forma jut be az agyba. A plazmából való eliminációs felezési idő 5-16 óra között mozog. A terápiás szérumszint általában 50-100 μg/ml között van. Súlyos rohamok esetén azonban magasabb vérkoncentrációra lehet szükség - akár 150 mcg/ml-ig.

A valproinsav a májban glükuronsavval való konjugációval, majd a vizelettel történő kiválasztással metabolizálódik. Az alapvegyület szintén karnitinnal, glicinnel és koenzim A-val konjugálódik. A valproinsav egy része szintén oxidálódik a mitokondriumokban, két oxidatív metabolittá, 2-propil-2-penténsavvá és 2-propil-4-penténsavvá, amelyek antiepileptikus hatással rendelkeznek. Az előbbi, más néven 2-N-valproinsav, feltehetően részben felelős a valproát terápiás és toxikus hatásaiért. Bár a hatás gyakran 1-2 hétig is fennáll, miután az alapvegyület eltűnt a vérből, nem ismert, hogy ez a 2-N-valproinsav felhalmozódásának, a valproinsav szöveti kötődésének vagy bizonyos hosszú távú fiziológiai változásokat mutató metabolitoknak köszönhető-e.

A valproinsav abban különbözik a legtöbb hagyományos antiepileptikumtól, hogy inkább blokkolja, mintsem indukálja a máj mikroszomális enzimjeit, ami növeli bizonyos gyógyszerkölcsönhatások valószínűségét. Így valproinsav felírásakor a fenobarbitál, a szabad fenitoin, a lamotrigin és néha az etoszuximid szérumkoncentrációja megnő. Ennek fényében, ha valproinsavat adnak a fenobarbitállal, a barbiturát adagját körülbelül egyharmadával kell csökkenteni. Ugyanakkor, egyensúlyi állapotban, a valproát csökkenti a karbamazepin és a teljes fenitoin szérumkoncentrációját, és növeli a karbamazepin 10,11-epoxiddá metabolizált frakcióját. A legtöbb más antiepileptikum növeli a valproát máj clearance-ét, csökkentve a vérszintjét. Ezért a fenitoin, fenobarbitál, primidon, karbamazepin vagy felbamát hozzáadása a valproinsav koncentrációjának csökkenésével járhat.

A valproinsav egy széles spektrumú antiepileptikum, amelyet absence-ek, parciális és másodlagosan generalizált rohamok, valamint egyes mioklónusos és atónikus rohamok kezelésére javallt. Ez a választott gyógyszer a generalizált rohamok kezelésére juvenilis mioklónusos epilepsziában szenvedő betegeknél. A valproinsav alkalmazható mind ionoterápiában, mind más antiepileptikumokkal, leggyakrabban fenitoinnal vagy karbamazepinnel kombinálva.

A valproáttal történő kezelést fokozatosan kell elkezdeni, elsősorban a gyomor-bélrendszeri mellékhatások lehetősége miatt, amelyek súlyosak lehetnek, ha a gyógyszert nagy dózisban adják be. Bár a szokásos kezdő adag 15 mg/kg/nap, naponta háromszor adva, a rendelkezésre álló adagolási formák alapján kényelmesebb kezdetben 125 mg-ot adni naponta 2-3 alkalommal. Az adagot ezután 3-7 naponta 125-250 mg-mal kell növelni, a rohamok és a mellékhatások súlyosságától függően. Felnőtteknél a hatásos adag 250-500 mg szájon át, naponta 3-szor, vagyis körülbelül 30 mg/kg/nap. Az ajánlott maximális adag 60 mg/kg/nap. A terápiás szérumkoncentráció 50-100 mcg/ml, bár súlyos esetekben szükség lehet 150 mcg/ml-re emelni.

A valproát a betegek 1-5%-ánál okoz bőrkiütéseket. A kiütéseket néha láz és nyirokcsomó-duzzanat kíséri. A hepatotoxicitás egy súlyosabb, idioszinkráziás hatás, amely általában a kezelés megkezdését követő 3 hónapon belül alakul ki. Bár a májenzimszintek emelkedése gyakori, a hepatotoxicitás ritka. A májjal összefüggő halálesetek elemzése kimutatta, hogy ezek évi 1:50 000 arányban fordulnak elő. Bár ez az arány összességében viszonylag alacsony, a 3 év alatti, több gyógyszert szedő betegeknél a súlyos májkárosodás miatti halálozás kockázata akár 1:600 is lehet. Ezt a körülményt figyelembe kell venni a valproinsav felírásakor ebben a korcsoportban. Ezzel szemben a valproinsav monoterápiában részesülő felnőtteknél nem jelentettek halálos kimenetelű hepatotoxicitást.

Szórványosan beszámoltak vérzéses hasnyálmirigy-gyulladásról és cisztás fibrózisról is valproinsav-terápia kapcsán. Az akut, idioszinkratikus hematológiai hatások elsősorban thrombocytopeniából és a vérlemezke-aggregáció gátlásából állnak. A neutropénia és a csontvelő-szuppresszió a valproinsav ritka mellékhatásai.

A kezelés kezdetén a mellékhatások elsősorban a gyomor-bélrendszeri diszfunkcióval kapcsolatosak, és közéjük tartozik a hányinger, hányás, gyomortáji diszkomfort és hasmenés. Bélben oldódó tabletták alkalmazása és a gyógyszer étkezés közbeni bevétele esetén ezek a mellékhatások ritkábbak. A központi idegrendszeri mellékhatások kevésbé kifejezettek, mint a fenobarbitál, fenitoin vagy karbamazepin esetében, bár egyes betegek szedációt, ataxiát, kettős látást, szédülést, vagy ritkábban encephalopathiát vagy hallucinációkat tapasztalnak. A testtartási tremor kifejezettebb valproinsav esetén, mint más epilepszia elleni gyógyszerek esetében.

Hosszan tartó használat esetén a gyógyszer további használatát korlátozó fő mellékhatás a testsúlynövekedésre való hajlam, ritkábban annak csökkenése figyelhető meg. A súlygyarapodás mechanizmusa továbbra sem tisztázott. Egyes szakértők úgy vélik, hogy a fő szerepet a zsírsavak béta-oxidációjának gátlása és a fokozott étvágy játssza. A valproát hosszan tartó használata esetén perifériás ödéma és alopecia léphet fel, egyes betegek amenorrhoeát és szexuális diszfunkciót is észlelnek.

A valproinsav gyakran okoz hiperammonémiát, ami nem feltétlenül tükröz májműködési zavart, és a nitrogén-anyagcsere blokkolásának tudható be. A karnitin, amely részt vesz a zsírsavak mitokondriális membránokon keresztüli transzportjában, helyreállíthatja a nitrogénegyensúlyt, bár nincs bizonyíték arra, hogy ennek a vegyületnek az adagolása hatékony lenne hiánya nélkül.

A valproinsav teratogén. Először 1981-ben jelentek meg jelentések a terhesség alatt valproinsavat szedő anyák gyermekeinek velőcső-záródási rendellenességeiről. Összességében a diszgráfiai szindróma a terhesség első trimeszterében valproinsavat szedő anyák gyermekeinek 1-2%-ánál fordul elő. A folsav szedése feltételezhetően csökkenti ennek a szövődménynek a kockázatát. Az utódok kis százalékánál az arc és az ujjak egyéb kisebb rendellenességei is kialakulnak.

Az USA-ban a valproinsav 250 mg-os tabletták és 250 mg nátrium-valproátot 5 ml oldatban tartalmazó szirup formájában kapható. A valproinsav-származék, a nátrium-divalproex 125 mg-os mikrogranulátum kapszulákban, valamint 125, 250 és 500 mg-os tartós hatóanyag-leadású tablettákban kapható. Nemrégiben parenterális készítményt (100 mg/ml 5 ml-es injekciós üvegben) is kifejlesztettek. A gyógyszert parenterálisan, infúzióval adják be 20 mg/perc sebességgel, az orálisan felírt dózissal egyenértékű dózisban.

Szukcinimidek

Az etoszuximid, amely kémiailag a fenitoinnal rokon, az abszensz rohamok (petit mal) kezelésére választott gyógyszer.

Az etoszuximid blokkolja a pentiléntetrazol által kiváltott rohamokat, de nem blokkolja a maximális áramütés vagy az amygdala gyújtós aktivációja által kiváltott rohamokat. Viszonylag hatástalan a bikukulin, N-metil-D-aszpartát, sztrichnin vagy allilglicin által kiváltott rohamokkal szemben is.

Az etoszuximid hatásspektruma szűkebb, mint a legtöbb más antiepileptikumé. Elsősorban abszensz rohamokban, kisebb mértékben mioklónusos és atóniás rohamokban hatékony, de más típusú rohamokra nincs hatással. Ez a hatásszelektivitás arra utal, hogy a gyógyszer elsősorban a talamokortikális szabályozórendszert befolyásolja, amely ritmikus tüskehullám-aktivitást generál. A talamikus rendszer neuronjai egy speciális típusú ioncsatornával rendelkeznek, az alacsony küszöbértékű T-típusú kalciumcsatornákkal, amelyek a neuronok kisülését okozzák, amikor a membránpotenciál megváltozik - abban a pillanatban, amikor a hiperpolarizációt relatív depolarizáció váltja fel. Az etoszuximid részben blokkolja ezeket az alacsony küszöbértékű kalciumcsatornákat, és ennek eredményeként gátolhatja a talamokortikális rendszer által generált tüskehullám-aktivitást.

Bár számos hipotézis született az etoszuximid pozitív hatásának magyarázatára absence esetén, egyiket sem erősítették meg. Így felmerült, hogy az etoszuximid hatása összefügg az agyban a GABA-szintézis gátlására való képességével, valamint a membránban lévő nátrium-kálium ATP-függő csatornák aktivitásával, de ez a hatás csak nagyon magas koncentrációknál figyelhető meg, amelyeket általában nem érnek el az agyban a gyógyszer bevételekor. A GABAerg, glutamáterg és dopaminerg transzmisszióra gyakorolt hatás nem elegendő az etoszuximid hatásának magyarázatához.

Az etoszuximid egy vízben oldódó anyag, amely orális adagolás után könnyen felszívódik. A maximális vérkoncentrációt a bevétel után 1-4 óra múlva éri el. Szirup alkalmazása esetén a gyógyszer gyorsabban szívódik fel, mint kapszulák bevételekor. Az etoszuximid a szervezetben lévő teljes víztérfogatnak megfelelő térben oszlik el, a gyógyszer kevesebb mint 10%-a kötődik a szérumfehérjékhez. Könnyen átjut a vér-agy gáton, így a cerebrospinális folyadékban a koncentrációja megközelítőleg megegyezik a szérumkoncentrációval. Gyermekeknél az etoszuximid felezési ideje 30-40 óra, felnőtteknél 40-60 óra. Az etoszuximid körülbelül 20%-a változatlan formában ürül a vizelettel, a fennmaradó rész metabolizálódik, főként oxidáció útján. Négy, a máj CYP3A enzimrendszerének részvételével képződő metabolitot azonosítottak. Mindegyik farmakológiailag inaktív. Az etoszuximid sokkal kisebb mértékben lép kölcsönhatásba más gyógyszerekkel, mint más epilepszia elleni szerek, mivel csak kis mértékben kötődik a szérumfehérjékhez. Változó kölcsönhatásokat figyeltek meg az etoszuximid, valamint a fenitoin, fenobarbitál, karbamazepin és valproinsav között, de ezek a kölcsönhatások nem következetesek, és általában nincs klinikai jelentőségük. A gyógyszer betegtájékoztatója megjegyzi, hogy az etoszuximid hozzáadása növelheti a fenitoin szérumkoncentrációját.

Az etoszuximid absence esetén javallt. Bár erre a javallatra nincs hivatalos korhatár, az ilyen rohamok általában gyermekeknél fordulnak elő, akiknek az etoszuximidet leggyakrabban írják fel. Korábban az etoszuximidet absencek és tónusos-klónusos rohamok kombinációjára is alkalmazták, általában fenitoinnal kombinálva. Jelenleg ebben az esetben általában valproinsavval végzett motonoterápiát alkalmaznak. Tekintettel a valproinsav alkalmazásának lehetséges májkárosító hatására gyermekeknél, valamint annak viszonylag magas költségére, az etoszuximid továbbra is a választott gyógyszer a csak absenceként megnyilvánuló epilepszia esetén. A valproinsav a választott gyógyszer az absencek más típusú rohamokkal való kombinációja vagy atipikus absencek esetén.

3-6 éves betegeknél az etoszuximid kezdeti adagja napi egyszer 250 mg (kapszula vagy szirup formájában). 3-7 naponta az adagot 250-500 mg-mal emelik, általában 20 mg/kg/nap-ra. A vér terápiás koncentrációja általában 40-100 μg/ml, de rezisztens esetekben 150 μg/ml-re kell emelni. Ez a mutató közel áll a valproinsav terápiás koncentrációjához. A hosszú felezési idő miatt az etoszuximid naponta egyszer bevehető. Ha azonban mellékhatások (hányinger, hányás) jelentkeznek, célszerű napi 2-4 alkalomra áttérni. A kezelés kezdetén hasznos a frakcionált adagolás, amely lehetővé teszi a mellékhatások minimalizálását. Az etoszuximid leggyakoribb dózisfüggő hatása a hasi diszkomfort. Ezenkívül a gyógyszer étvágytalanságot, fogyást, álmosságot, szédülést, ingerlékenységet, ataxiát, fáradtságot és csuklást okozhat. A gyermekek kis hányada pszichiátriai mellékhatásokat tapasztal viselkedési változások, agresszió, ritkábban hallucinációk, téveszmék vagy súlyos depresszió formájában. Az etoszuximid kognitív funkciókra gyakorolt hatásait csak néhány vizsgálatban értékelték. Ezek kevésbé jelentősnek tűnnek, mint a barbiturátoké.

Az etoszuximiddel kapcsolatos idioszinkratikus mellékhatások közé tartozik a bőrkiütés, az erythema multiforme és a Stevens-Johnson szindróma. Ritkán az etoszuximid, más epilepszia elleni szerekhez hasonlóan, lupus-szerű szindrómát okoz. Az etoszuximid legsúlyosabb, de ritka mellékhatásai közé tartozik a vérképzőszervi depresszió, beleértve az aplasztikus anémiát és a trombocitopéniát, kerülendő. Emiatt a gyógyszeres kezelés során időszakos klinikai vérképvizsgálat ajánlott. A granulocitaszám csökkenése nagyobb valószínűséggel dózisfüggő átmeneti reakció, mint az aplasztikus anémia kezdeti tünetei; azonban rendszeres monitorozás szükséges ehhez a mellékhatáshoz.

Az etoszuximid hosszú távú alkalmazása során ritkábban figyelhetők meg mellékhatások, mint más epilepszia elleni gyógyszerek esetében. Vannak elszigetelt esetek, amikor pajzsmirigy-gyulladás, vesekárosodás, csökkent szérum kortikoszteroid szint és extrapiramidális rendellenességek jelentkeztek. Vannak esetek, amikor az etoszuximid hozzájárult a rohamok gyakoriságának növekedéséhez. Ez a hatás atípusos absence-ben szenvedő betegeknél jelentkezhet, és korábban hiányzó generalizált tónusos-klónusos rohamok kialakulásához vezethet, de gyakrabban észlelhető az állapot romlása mioklónusos és parciális rohamokban szenvedő betegeknél.

Az etoszuximid teratogén hatást válthat ki, amit a szérumfehérjékhez való kötődés hiánya és a hidrofilitás elősegít, elősegítve a gyógyszer behatolását a méhlepényen keresztül és az anyatejbe. Bár nincs egyértelmű bizonyíték arra, hogy az etoszuximid (más epilepszia elleni szerektől elkülönítve) képes teratogenezist kiváltani, ezt a gyógyszert terhesség alatt csak akkor szabad alkalmazni, ha terápiás hatása egyértelműen meghaladja a lehetséges szövődmények kockázatát.

Az etoszuximid adását fokozatosan kell leállítani, hogy elkerüljük az absencek súlyosbodását vagy az absence státusz kialakulását.

Az Egyesült Államokban az etoszuximid 250 mg-os kapszula és 5 ml-enként 250 mg-ot tartalmazó szirup formájában kapható. A kezdeti adag 3-6 éves gyermekek számára napi 250 mg, 6 év felettiek számára 500 mg. A napi adagot 3-7 naponta 250 mg-mal emelik, amíg terápiás vagy toxikus hatást nem érnek el, legfeljebb napi 1,5 g-ig. Bár a kezelés általában 2-3 adag gyógyszerrel kezdődik, ha a beteg jól tolerálja, át lehet térni egyetlen adagra. Az optimális adag általában 20 mg/kg/nap.

Egyéb szukcinimidek

Az etoszuximid mellett két másik szukcinimidet is alkalmaznak a klinikai gyakorlatban - a metszuximidet és a fenszuximidet. Az etoszuximid valamivel aktívabb a többi szukcinimidnél a kísérleti állatokban a pentiléntetrazolos rohamok modelljében, és ennek megfelelően hatékonyabb az emberekben az absence rohamokban is. Ezzel szemben a metszuximid a szukcinimidek közül a leghatékonyabb a maximális áramütés által kiváltott rohamokban. Ez lehetővé teszi, hogy második vonalbeli gyógyszerként ajánlják a parciális rohamok kezelésében.

A metsuximid orális adagolás után jól felszívódik, a csúcskoncentráció a vérben 1-4 óra múlva alakul ki. A gyógyszer gyorsan metabolizálódik a májban, és a vizelettel ürül ki. Az aktív metabolit, az N-dezmetil-metszuximid, felezési ideje 40-80 óra. Számos más metabolitnak is lehet klinikai hatása. A metsuximid hatásmechanizmusa valószínűleg hasonló az etoszuximidhez.

A metsuximid absence rohamok kezelésére javallt, és második vagy harmadik vonalbeli gyógyszerként alkalmazzák erre az állapotra. A metsuximidet a kezelésre rezisztens komplex parciális rohamok kezelésében is alkalmazzák. A kezelést általában napi 300 mg-mal kezdik, majd 1-2 hetente 150-300 mg-mal emelik, amíg terápiás vagy toxikus hatást el nem érnek, maximum 1200 mg/nap-ig. A metsuximid szérumkoncentrációja általában olyan alacsony, hogy nem mérhető; az N-dezmetil-metsuximid terápiás koncentrációja 10 és 50 μg/ml között mozog. A metsuximid növeli a fenitoin és a fenobarbitál szérumkoncentrációját, és fokozza a karbamazepin 10,11-epoxiddá való átalakulását.

A metsuximid mellékhatásai viszonylag gyakoriak, beleértve az álmosságot, szédülést, ataxiát, gyomor-bélrendszeri zavarokat, csökkent vérsejtszámot, bőrkiütéseket (beleértve a Stevens-Johnson szindrómát is). Az etoszuximid által okozottakhoz hasonló egyéb mellékhatások is előfordulhatnak.

A fenszuximid absence-ek kezelésére javallt, de néha más típusú rohamok esetén második vagy harmadik vonalbeli gyógyszerként is alkalmazható. A gyógyszer 500 mg-os kapszulákban kapható. A kezdő adag általában 500 mg/nap, majd 3-7 naponta emelik a hatás eléréséig, felnőtteknél napi 3-szor 1 g-ig. A mellékhatások ugyanazok, mint az etoszuximid és a metszuximid esetében.

Felbamát

A felbamát - 2-fenil-1,3-propándiol-dikarbamát - volt az első antiepileptikum, amelyet a valproinsav után széles körben bevezettek. Jelenleg a gyógyszer felírása előtt figyelmeztetni kell a beteget a lehetséges mellékhatásokra, és tájékozott beleegyezést kell kérni tőle. Az utóbbi években a gyógyszer népszerűsége némileg megnőtt.

A felbamátot a meprobamát analógjaként fejlesztették ki, amely egy nyugtató volt, amelyet a benzodiazepinek megjelenése előtt széles körben használtak. A felbamát hatékony egerekben és patkányokban a maximális áramütés által kiváltott rohamok, valamint a pentiléntetrazol által kiváltott rohamok ellen, bár az utóbbi esetben kevésbé hatékony. A felbamát blokkolja más görcsoldók által kiváltott rohamokat is, gátolja az amigdala gyújtós aktivációját, és csökkenti az egerekben az alumínium-hidroxid agykérgre gyakorolt hatása által kiváltott fokális motoros rohamokat. A felbamát állatkísérletekben biztonságosnak bizonyult, ami téves bizalmat kelt a gyógyszer jó tolerálhatóságában.

A felbamát kölcsönhatásba lép a neuronok nátriumcsatornáival és az ingerlő aminosavak receptoraival. A felbamát nátriumcsatornákra gyakorolt hatása hasonló a karbamazepin és a fenitoin hatásához. A felbamát gátolja a hosszan tartó neuronális kisüléseket, valószínűleg azért, mert meghosszabbítja azt az időszakot, amely alatt a csatorna inaktív állapotban van. A felbamát blokkolja a glicin-kötőhelyet is, amely az NMDA-típusú glutamátreceptorok aktivitását szabályozza az agyban. Ezenkívül a felbamát közvetlenül blokkolja a kviszkvalát-glutamátreceptorokat. Ezen hatások miatt a felbamát neuroprotektív és antiepileptikus hatással rendelkezhet.

A felbamát orális adagolás után jól felszívódik, a korlátozott vízoldhatóság ellenére. Lipofilitása miatt könnyen átjut a vér-agy gáton, és szintje az agy-gerincvelői folyadékban megközelítőleg megfelel a szérumkoncentrációnak. A beadott dózis körülbelül 25%-a kötődik a szérumfehérjékhez; az eliminációs felezési idő 1 és 22 óra között változik. Bár a gyógyszer úgy tűnik, hogy nem indukálja a saját metabolizmusáért felelős enzimeket, a felbamát eliminációs felezési ideje 20-ról 14 órára csökkenhet, ha más szerek mikroszomális enzimeket indukálnak. A felbamát hozzávetőleges eloszlási térfogata 0,8 l/kg. Bár a gyógyszerkoncentráció és a terápiás hatás között nem állapítottak meg egyértelmű összefüggést, a klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a terápiás koncentrációk 40-100 μg/ml tartományban lehetnek.

A felbamát elsőrendű metabolizmuson megy keresztül a máj mikroszomális enzimrendszerén keresztül. Indukálja a máj mikroszomális enzimeket, és fokozhatja más, ezen enzimek szubsztrátjaihoz tartozó gyógyszerek metabolizmusát. A felbamát metabolitjai közé tartozik a monokarbamát és a konjugált felbamát, valamint számos más, kisebb mennyiségben képződő vegyület. A felszívódott dózis körülbelül 50%-a változatlan formában ürül a vizelettel.

A felbamát más gyógyszerekkel való kölcsönhatása klinikai jelentőséggel bírhat. Általánosságban elmondható, hogy 20-50%-kal növeli más epilepszia elleni szerek, különösen a fenitoin, a valproinsav és a barbiturátok szérumkoncentrációját. Karbamazepinnel kombinálva maga a karbamazepin koncentrációja csökken, de a 10,11-epoxid szintje általában emelkedik. Ezen kölcsönhatások némelyike az epoxid-hidroláz enzim szintjén fordul elő, amely részt vesz a karbamazepin, a 10,11-epoxid és a fenitoin metabolizmusában. Másrészt a fenitoin és a karbamazepin fokozza a felbamát metabolizmusát, ami a szérumszintjének 15-30%-os csökkenéséhez vezet. A felbamát más gyógyszerek szérumkoncentrációját is befolyásolja, különösen, ha ugyanazon mikroszomális enzimekért versengenek. Különösen figyelemre méltó, hogy a felbamát lassítja a kumadin metabolizmusát, és fokozhatja annak hatását.

A felbamát hatékonyságát elsősorban másodlagos generalizációval vagy anélkül jelentkező parciális rohamokban értékelték. Ez volt az első antiepileptikum, amelyet preoperatív teszthez alkalmaztak - a preoperatív monitorozás végén adták be a betegnek. A gyógyszer a parciális rohamokban szenvedő betegek 40-45%-ánál mutatott pozitív hatást. A felbamát hatékonyságát parciális rohamokban a valproinsavhoz képest egy járóbetegeken végzett vizsgálatban igazolták. Egy másik vizsgálat kimutatta hatékonyságát Lennox-Gastaut szindrómában olyan betegeknél, akiknél polimorf (tónusos, atónusos és egyéb) rohamok rezisztensek voltak a korábban alkalmazott antiepileptikumokkal szemben. Kisebb klinikai vizsgálatok azt is kimutatták, hogy a felbamát hasznos lehet absence-ek és juvenilis mioklónusos epilepszia esetén is, ami lehetővé teszi, hogy széles spektrumú antiepileptikumnak tekintsék.

A felbamát 400 és 600 mg-os tablettákban kapható. A súlyos toxikus hatások kockázata miatt a gyógyszert csak akkor szabad felírni, ha más terápiás lehetőségek hatástalannak bizonyultak. A helyzet sürgősségétől függően a kezelés napi kétszer 300 vagy 600 mg-os adaggal kezdődik. Ezt követően az adagot 1-2 hetente 300-600 mg-mal emelik, leggyakrabban napi háromszor 1200 mg-ig. Egyes betegeknél alacsonyabb adagokra van szükség a hatás eléréséhez, míg másoknak 4800 mg/nap-ra vagy az egyéni tolerancia küszöbértékére kell növelniük az adagot. Gyermekeknél a kezdő adag 15 mg/kg/nap, ezt követően hetente 30-45 mg/kg/nap-ral emelik, maximum 3000 mg/nap-ig. A gyógyszer étkezés közbeni bevétele csökkentheti a gyomor-bél traktusból származó mellékhatások valószínűségét. A felbamátot szedő betegeknél rendszeres klinikai vérvizsgálatot és májfunkciós vizsgálatokat kell végezni.

Patkányokon végzett toxikológiai vizsgálatokban nem lehetett meghatározni a felbamát halálos dózisát, mivel még a gyógyszer nagy dózisa sem okozott veszélyes szövődményeket. A gyakorlatba való bevezetése után azonban kiderült, hogy a gyógyszer nagyon súlyos mellékhatásokat okozhat a betegeknél. Dózisfüggő mellékhatások közé tartoznak a gyomor-bélrendszeri diszfunkciók, a fogyás, a fejfájás, az álmatlanság és a viselkedési változások gyermekeknél. A felbamát kevésbé káros hatással van a kognitív funkciókra és az általános aktivitási szintre, mint más epilepszia elleni gyógyszerek. Sőt, még a tanulást és a memóriát is javíthatja. Míg a fogyás egyes betegeknél kívánatos hatás lehet, másoknál ez a hatás kedvezőtlen. Ha álmatlanság lép fel, a gyógyszer utolsó adagját gyakran nappalra kell átvinni. A hányinger lehetősége miatt a gyógyszert étellel vagy szukralfáttal kell bevenni. Fejfájás esetén hagyományos fájdalomcsillapítókat alkalmaznak. A felbamát szedése esetén a mellékhatások valószínűsége jelentősen nagyobb, ha más gyógyszerekkel kombinálják, amit a gyógyszerkölcsönhatások lehetősége határoz meg.

A felbamát forgalomba hozatala előtt körülbelül 1500 beteget vontak be a klinikai vizsgálatokba, köztük 366 olyan beteget, akik két monoterápiás vizsgálatban kapták a gyógyszert. Átlagosan a betegeket körülbelül 1 évig kezelték a gyógyszerrel ezekben a vizsgálatokban. A betegek tizenkét százaléka kilépett a klinikai vizsgálatokból mellékhatások miatt. Továbbá nem figyeltek meg jelentős rendellenességeket a vérképben vagy a májfunkciós tesztekben, kivéve néhány átmeneti leukopéniát, trombocitopéniát vagy vérszegénységet. A klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg aplasztikus anémiát. A mai napig azonban 31 felbamáttal összefüggő aplasztikus anémiás esetet jelentettek. Mindegyik 1994-ben történt. A gyártó 1995 és 1997 között nem jelentett további eseteket. Az aplasztikus anémiát átlagosan 6 hónappal a felbamát-kezelés megkezdése után diagnosztizálták (tartomány: 2,5-12 hónap). A szövődményt kiváltó betegek többségénél már korábban is fennálló immunológiai rendellenességek álltak fenn, másoknak súlyos betegségük vagy korábbi hematológiai szövődményeik voltak más epilepszia elleni gyógyszerekkel kapcsolatban. Azonban nem találtak olyan specifikus prognosztikai faktort, amely előre meghatározza az aplasztikus anémia kialakulását. A 31 aplasztikus anémiában szenvedő beteg közül 8 halt meg ebben a szövődményben.

14 betegnél súlyos májkárosodás alakult ki 0,5-10 hónapos felbamát-kezelés után. Bár ezeknek a betegeknek a többsége egyszerre több gyógyszert is szedett, többen csak felbamátot szedtek.

Az aplasztikus anémia és a májkárosodás kockázata jelentősen korlátozta a felbamát alkalmazását, és majdnem a forgalomból való kivonásához vezetett. Sok beteg és támogató csoportjaik azonban úgy vélték, hogy bizonyos esetekben ez az egyetlen hatékony és jól tolerálható kezelés, és sürgették, hogy a felbamát továbbra is elérhető maradjon. Mindazonáltal, a kockázatok miatt a betegeket arra kérik, hogy a felbamát felírása előtt írjanak alá egy tájékoztatáson alapuló beleegyező nyilatkozatot. A gyártó a felbamát szedése alatt 1-2 hetente rendszeres teljes vérkép- és májfunkciós vizsgálatot javasol, bár ez a legtöbb beteg számára kényelmetlen. A szövődmények kockázata a kezelés megkezdése után 1 év elteltével csökken, ezért a laboratóriumi monitorozás szükségessége ezt követően csökken. Továbbá nincs bizonyíték arra, hogy a laboratóriumi monitorozás csökkentené az aplasztikus anémia vagy a májkárosodás előfordulását. A klinikusnak és a betegnek azonban olyan laboratóriumi monitorozási ütemtervet kell kidolgozniuk, amely mindkettőjük számára elfogadható. A betegeket és hozzátartozóikat figyelmeztetni kell arra is, hogy azonnal jelentsenek minden szokatlan fertőző tünetet, vérzést, véraláfutást, sápadtságot vagy sárgaságot.

A felbamát 400 és 600 mg-os tabletták, valamint 600 mg-ot 5 ml-ben tartalmazó orális szuszpenzió formájában kapható.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Gabapentin

A gabapentint – az 1-aminometil-ciklohexán-acetátot – 1993-ban vezették be a gyakorlatba az Egyesült Államokban. A gyógyszer a GABA analógja, ciklohexán gyűrűs szerkezete pedig megkönnyíti az agyba való behatolást. A gabapentint adjuvánsként alkalmazzák parciális és másodlagosan generalizált rohamokban, valamint számos nem epilepsziás állapotban, beleértve a fájdalom szindrómákat, a bipoláris zavart és a nyugtalan láb szindrómát.

Bár a gabapentint GABA-analógként fejlesztették ki, alacsony affinitást mutat a GABA-receptorok és a neurotranszmitter szintéziséért és lebontásáért felelős enzimek iránt. Minimális hatással van a GABA által közvetített gátló posztszinaptikus potenciálokra is. A gabapentinről úgy gondolják, hogy az aminosav-transzportrendszerre gyakorolt hatása révén növeli az intracelluláris GABA-koncentrációt. Ez a rendszer, amely nagy semleges aminosavakat, például L-fenilalanint és leucint szállít, a neuronok és a gliasejtek membránjaiban található. A gabapentin és a vékonybélben és az agyban a transzporterrel való kölcsönhatásának mechanizmusát még mindig tanulmányozzák. A radioaktív gabapentin kötőhelyei az agyban eltérnek az ismert neurotranszmitterek és neuromodulátorok kötőhelyeitől. A gabapentin nagymértékben kötődik a neokortex felszíni rétegeihez, a hippocampus dendritikus régióihoz és a kisagy molekuláris rétegéhez. Kísérleti modellekben megfigyelték, hogy a maximális görcsgátló hatás az intravénás beadás után több órával alakul ki. Ez az idő szükséges lehet ahhoz, hogy a gabapentin egy másik anyaggá alakuljon, vagy hogy a gyógyszer hatékony koncentrációját elérje a sejt egy kritikusan fontos szektorában. Bár a gabapentinnek van némi hatása az agy neuronális nátriumcsatornáira, monoamin-felszabadulására és kalciumion-csatornáira, nem valószínű, hogy terápiás hatása ezekkel a mechanizmusokkal függne össze. Feltételezik, hogy a gabapentin képes kölcsönhatásba lépni a Krebs-ciklus aminosavaival, befolyásolva a neuronok által felszabaduló glutamát mennyiségét. Azt is feltételezik, hogy a gabapentin bizonyos helyzetekben neuroprotektív hatással is rendelkezhet.

Kísérleti modellekben a gabapentin ugyanolyan hatékony, mint a fenitoin a maximális áramütés által kiváltott rohamok blokkolásában. Azonban csak mérsékelt hatással van a pentiléntetrazolos rohamokra, és hatástalan patkányok absence modelljeiben, valamint fényérzékeny páviánok mioklónusos rohamaiban. A gabapentin növeli az epilepsziás küszöböt és csökkenti a mortalitást, ha rágcsálóknak N-metil, D-aszpartáttal együtt adják be. Ezenkívül enyhíti a limbikus struktúrák kindling aktivációja által kiváltott epilepsziás rohamokat rágcsálókban. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a gabapentin a parciális és másodlagosan generalizált rohamokban a leghatékonyabb.

Bár a gabapentin felszívódása a dózis növelésével növekszik, a felszívódott gyógyszer aránya csökken. Ez a nemlineáris összefüggés feltehetően az L-aromás aminosav transzporter telítettségének köszönhető a gyomor-bél traktusban, amely közvetíti a gyógyszer felszívódását. Így a dózis 4800 mg/nap fölé emelése a szérum gyógyszerkoncentrációjának csak kismértékű növekedését eredményezi. A gabapentin gyakorlatilag nem kötődik a szérumfehérjékhez, és változatlan formában ürül a vizelettel és a széklettel. Mivel a gabapentin nem metabolizálódik, nem gátolja és nem indukálja a máj mikroszomális enzimjeit. Ezek a tulajdonságok alacsony gyógyszerkölcsönhatási potenciált eredményeznek, amint azt mind a farmakokinetikai vizsgálatok, mind a klinikai tapasztalatok bizonyítják. Más epilepszia elleni gyógyszerek nem befolyásolják jelentősen a gabapentin vérszintjét, és fordítva. Bár az antacidok egyidejű alkalmazása körülbelül 20%-kal csökkenti a gabapentin felszívódását, a cimetidin pedig 10%-kal növeli a szérum gabapentin szintjét, ezek a kölcsönhatások általában klinikailag nem jelentősek. A gabapentin nem változtatja meg az ösztrogének metabolizmusát, így nem gyengíti fogamzásgátló hatásukat.

A gabapentin felezési ideje 5-8 óra között változik, ezért a gyógyszert naponta 3-4 alkalommal kell bevenni. A gabapentin szintje a vérben nem mutat egyértelmű összefüggést a klinikai hatékonysággal, bár úgy vélik, hogy a terápiás koncentráció 2-4 mcg/ml tartományban van. Bizonyos esetekben a gyógyszer koncentrációját a vérben 10 mcg/ml-re vagy az egyéni tolerancia küszöbértékére kell emelni.

Legalább öt kontrollált vizsgálatot végeztek a gabapentin hatékonyságának értékelésére 600 és 1800 mg közötti dózisokban, valamint számos hosszú távú biztonságossági vizsgálatot. A korábban felírt gyógyszerekkel szemben rezisztens rohamokkal küzdő betegek körülbelül 20-30%-a jól reagál a gabapentin hozzáadására, azaz a rohamok gyakorisága 50%-kal vagy annál nagyobb mértékben csökken a kiindulási értékhez képest. A klinikai tapasztalatok azt mutatják, hogy a gyógyszerre jól reagáló betegek aránya a gyógyszer 2400-4800 mg/nap dózisban történő alkalmazásával növekszik, miközben a kedvező terápiás arány megmarad, de ezeket az adatokat kontrollált vizsgálatokkal kell megerősíteni. Kis klinikai vizsgálatok nem igazolták a gabapentin hatékonyságát absence, mioklónusos és atóniás rohamokban. Bár a gyógyszer hivatalosan nem engedélyezett monoterápiás alkalmazásra az Egyesült Államokban, két vizsgálatot végeztek a gabapentin monoterápia hatékonyságáról. Az egyik vizsgálatban a kórházban fekvő betegek adagját gyorsan 3600 mg/napra titrálták preoperatív monitorozással. A gabapentin monoterápiája hatékonyabbnak bizonyult a placebónál a parciális és másodlagosan generalizált rohamok kezelésében. Az ambuláns betegeken végzett vizsgálat azonban nem tudta igazolni a hatékonyságot. Ez feltehetően a vizsgálati protokoll hibáinak tudható be, mivel a betegek jelentős részénél a karbamazepin-kezelés abbahagyásakor fokozódott a rohamok száma, ami befolyásolta a gabapentin hatékonyságát.

A gabapentin 100, 300 és 400 mg-os tablettákban kapható. Orális vagy parenterális alkalmazásra szolgáló folyékony formát még nem fejlesztettek ki. A gyártó a kezelés első napján napi egyszeri 300 mg-os, a második napon pedig napi kétszeri bevételt javasol; a harmadik naptól kezdve a gyógyszert naponta háromszor kell bevenni. A dózis gyorsabb titrálása, például ha a kezelést napi háromszor 300 mg-os dózissal kezdik, általában jól tolerálható. Jól tolerálható esetben a napi adag 3-7 naponta 300 mg-mal emelhető a hatás eléréséig - általában napi 1800 mg-ig. A klinikai tapasztalatok azonban azt mutatják, hogy egyes betegeknél nagyobb dózisok is hatékonyak - napi 3600 mg és több. Bár a gyógyszer szérumkoncentrációjának monitorozása nem segít a hatékony dózis kiválasztásában, néha a beteg együttműködésének felmérésére vagy egyéb indikációk esetén határozzák meg. A terápiás koncentrációk tartománya 2-10 mcg/ml. A gabapentin hozzáadása általában nem igényli más antiepileptikumok dózisának módosítását, bár ezeket egyénre kell szabni. Farmakodinámiás kölcsönhatások (pl. fokozott szédülés, ha a gabapentint karbamazepinhez adják, vagy fokozott álmosság, ha a gabapentint a legtöbb más antiepileptikummal kombinálják) néha előfordulhatnak, amikor a gabapentint más gyógyszerekhez adják, még akkor is, ha a gyógyszerek vérszintje nem változik. A teljes vérkép gyakori ellenőrzése általában nem szükséges gabapentin esetén; azonban egyes orvosok hasznosnak találják a teljes vérkép és a májenzim-tesztek időszakos elvégzését.

Állatokon végzett toxikológiai vizsgálatok kimutatták, hogy a gabapentin jól tolerálható patkányoknál, ha akut adagolásban legfeljebb 8 g/kg, majmoknál pedig legfeljebb 1,25 g/kg dózisban adják be. A gabapentint kapó hím Wistar egerekben hasnyálmirigy-acinus sejtek daganatai alakulnak ki, amelyeket hiperpláziának vagy jóindulatúnak tekintenek. Ezek a daganatok azonban nem járulnak hozzá a mortalitáshoz, és fajspecifikus szövődménynek tűnnek. Nincs bizonyíték arra, hogy a gabapentin növelné a hasnyálmirigyrák kockázatát emberekben.

A dózisfüggő mellékhatások közé tartozik az álmosság, ataxia, szédülés és fáradtság. Egyes esetekben gyomor-bélrendszeri zavarokról is beszámoltak. A kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatokban a gabapentinnel kezelt betegek kiesési aránya nem volt szignifikánsan magasabb (<5%), mint a placebóval kezelt betegeké, ami a gyógyszer kiváló tolerálhatóságát jelzi.

A gabapentint eddig körülbelül 450 000 betegéven át alkalmazták. Bár voltak elszigetelt esetek, amikor idioszinkráziás mellékhatásokról, többek között bőrkiütésekről és csökkent vérsejtszámról számoltak be, a súlyos allergiás reakciók rendkívül ritkák. A gyógyszer biztonságossága terhesség alatt nem ismert. Összességében a gabapentin a tolerálhatóság és a biztonságosság tekintetében jelentősen felülmúlja a többi epilepszia elleni gyógyszert.

Lamotrigin

A lamotrigin – 3,5-diamino-6-2,3-diklórfenil-1,2,4-triazin – egy másik, nemrégiben bevezetett antiepileptikum. Eredetileg a folsavszintézis inhibitoraként fejlesztették ki, mivel úgy vélték, hogy ez a hatás a fenitoin és a fenobarbitál antiepileptikus hatásával függ össze. Mostanra azonban világossá vált, hogy a folsav-anyagcserére gyakorolt hatás nem a lamotrigin fő hatásmechanizmusa.

A lamotrigin laboratóriumi állatoknál blokkolja a maximális elektrosokk, a gyújtós aktiváció és a fényérzékeny görcsrohamok által kiváltott rohamokat. Viszonylag gyengén, de hatással van a pentiléntetrazol által kiváltott rohamokra is.

A lamotrigin a fenitoinhoz és a karbamazepinhez hasonló módon blokkolja a tartós nagyfrekvenciás neuronális kisüléseket. Úgy gondolják, hogy ez a hatás a neuronokban lévő feszültségfüggő nátriumcsatornákra gyakorolt hatásnak és a sejt refrakter periódusának meghosszabbodásának köszönhető. A lamotrigin gátolja a glutamát felszabadulását is, ami a lamotrigin lehetséges neuroprotektív hatására utal. Úgy tűnik, hogy nem befolyásolja a kloridcsatornákat, illetve az agy GABAerg, dopaminerg, noradrenerg, muszkarin vagy adenozin rendszereit.

A lamotrigin orális alkalmazás után (étellel vagy anélkül) jól felszívódik. Biohasznosulása közel 100%. A szérumkoncentráció a bevétel után 2-3 órával éri el a csúcspontját. A lamotrigin 55%-ban kötődik a szérumfehérjékhez. Eloszlási térfogata 0,9-1,3 l/kg. A lamotrigin a májban metabolizálódik, elsősorban glükuronsavval való konjugáció útján. Fő metabolitja, a 2-N-glükuronsav konjugátum, a vizelettel ürül. A lamotrigin eliminációja a dózissal lineáris, ami az elsőrendű kinetikának felel meg.

Bár a lamotrigin csak minimális hatással van más antiepileptikumok szérumszintjére, a májenzim-aktivitást fokozó vagy gátló szerek jelentősen befolyásolhatják a gyógyszer metabolizmusát. Így önmagában adva a lamotrigin felezési ideje 24 óra, de májenzimeket indukáló gyógyszerekkel (pl. fenitoin, karbamazepin és fenobarbitál) egyidejűleg szedve a felezési idő 12 órára csökken. Ezzel szemben a valproinsav, a máj mikroszomális enzimrendszerének inhibitora, 60 órára meghosszabbítja a lamotrigin felezési idejét. Így a lamotrigin adagolásának gyakorisága a nap folyamán attól függ, hogy milyen gyógyszerekkel kombinálják. Bár a lamotrigin saját metabolizmusát indukálja, továbbra sem világos, hogy ennek van-e klinikai jelentősége.

Az Egyesült Államokban a lamotrigint 1994-ben vezették be a klinikai gyakorlatba, de más országokban már egy ideje alkalmazták. Az Egyesült Államokban végzett klinikai vizsgálatok megerősítették a lamotrigin hatékonyságát adjuvánsként parciális és másodlagosan generalizált rohamok esetén. Három nagyszabású vizsgálat a betegek 20-30%-ánál a rohamok gyakoriságának több mint 50%-os csökkenéséről számolt be a kiindulási értékhez képest. Átlagosan a rohamok gyakorisága 25-35%-kal csökkent 300-500 mg/nap adaggal. Számos újabb klinikai vizsgálat kimutatta, hogy a lamotrigin monoterápiaként is alkalmazható. Kisebb klinikai vizsgálatok és a klinikai tapasztalatok arra utalnak, hogy nemcsak a parciális és másodlagosan generalizált rohamokban lehet hatékony, hanem az absence, a mioklónusos, az atóniás és a polimorf rohamokban is. Egy klinikai vizsgálat azt is kimutatta, hogy a lamotrigin hatékony a Lennox-Gastaut szindrómában. Bár a gyógyszert elsősorban parciális és másodlagosan generalizált rohamok esetén alkalmazzák, egyes klinikusok hasznos alternatívának tartják a kezelésre rezisztens primer generalizált rohamok esetén. Elszigetelt esetekben jelentek meg jelentések a gyógyszer alkalmazásáról nem epilepsziás rendellenességekben, beleértve a krónikus fájdalom szindrómákat, a bipoláris zavart, a mozgásszervi rendellenességeket és a neurodegeneratív betegségeket. A lamotrigin hatékonyságát és biztonságosságát ezekben az állapotokban azonban hivatalosan nem bizonyították.

A lamotrigin 25, 100, 150 és 200 mg-os tablettákban kapható. Monoterápiában a hatásos dózis általában 300-500 mg/nap. Valproinsavval kombinálva, amely megduplázhatja a gyógyszer szérumkoncentrációját, a dózis kiválasztásakor a megadott tartomány alsó határát kell követni. A dózistartomány felső határa azonban még nincs egyértelműen meghatározva. Bizonyos esetekben 1 g/nap vagy akár magasabb dózisban is felírják. Bár a gyógyszer szérumszintje rosszul korrelál a terápiás vagy toxikus hatással, a tapasztalat azt mutatja, hogy 2-10 mcg/ml (más adatok szerint 2-20 mcg/ml) tartományban kell tartani.

A lamotriginnel történő kezelést fokozatosan kell elkezdeni a bőrkiütések elkerülése érdekében. A gyártó azt javasolja, hogy a 16 év feletti betegek napi 50 mg-os adaggal kezdjék a kezelést, majd 2 hét után 100 mg/napra emeljék az adagot. Ezt az adagot szintén 2 hétig fenntartják, majd 1-2 hetente 100 mg-mal emelik a kívánt szintre. Bőrkiütések jelentkezhetnek, ha a titrálás túl gyors. Lassabb titrálás esetén a kezelést 25 mg-os adaggal kezdik, amelyet 1 hétig szednek, majd az adagot hetente 25 mg-mal növelik, amíg el nem érik a 100-200 mg/nap adagot. Ezután át kell térni 100 mg-os tablettára, majd 2 hetente 100 mg/nap adaggal kell növelni az adagot, amíg a kívánt klinikai hatást el nem érik. Ha a beteg egyidejűleg valproinsavat is szed, akkor a lamotrigin-kezelést 25 mg-os dózissal kezdik minden második nap, 2 hét elteltével napi 25 mg-os bevételre térnek át, majd további 2 hét elteltével 1-2 hetente 25-50 mg-mal növelik az adagot, amíg a klinikai hatás el nem érik. A lamotrigin dózisának titrálása alatt a többi antiepileptikum szedését általában azonos dózisban folytatják, és csak azután, hogy a lamotrigin dózisa eléri a hatékony dózistartomány alsó határát (200-300 mg/nap), módosítják az adagot, vagy hagyják abba a másik gyógyszer adását. Monoterápiában és valproinsavval kombinálva a lamotrigin naponta egyszer adható be. Fenitoinnal, fenobarbitállal, karbamazepinnel, felbamáttal és más, máj mikroszomális enzimeket indukáló gyógyszerekkel kombinálva a lamotrigint naponta kétszer írják fel.

A lamotrigin fő mellékhatása a bőrkiütés, amely egyszerű morbilliform vagy makulopapuláris kiütés formájában jelentkezhet, vagy kiterjedtebb és súlyosabb elváltozások, például erythema multiforme, Stevens-Johnson szindróma vagy toxikus epidermális nekrolízis formájában. Kontrollált klinikai vizsgálatokban a bőr szövődmények előfordulása felnőtteknél 10% volt (5% a placebo csoportban). Meg kell jegyezni, hogy ez az arány összhangban van a karbamazepin és fenitoin egyes klinikai vizsgálataiban megfigyelttel. Nemrégiben figyelmeztetést adtak ki a súlyos bőr szövődmények lehetőségéről gyermekeknél, akik érzékenyebbek lehetnek a lamotrigin hatásaira. Ide tartozhat a Stevens-Johnson szindróma vagy a toxikus epidermális nekrolízis. Számos kisebb klinikai vizsgálatban a súlyos bőr szövődmények előfordulása akár 40 gyermekből 1, a teljes csoportban pedig 200 gyermekből 1 volt. Ezért a gyógyszer 16 év alatti gyermekeknek történő felírása előtt a betegeket és hozzátartozóikat figyelmeztetni kell a bőrkiütések lehetőségére, miután megkapták a gyógyszer használatához szükséges tájékoztatáson alapuló beleegyezésüket. A kiütések kockázata fokozódik, ha a lamotrigint valproinsavval kombinálva szedik. Felnőtteknél a kiütések kialakulásának valószínűsége az adag növelésének ütemétől függ, néha az adag csökkentésével és az adag lassabb titrálásával eltűnnek.

A lamotrigin fő dózisfüggő toxikus hatásai a központi idegrendszeri diszfunkcióval kapcsolatosak, és közéjük tartozik az ataxia, az akkomodációs zavar, a szédülés, a zavartság és a fáradtság. Alkalmanként hányingerről és hányásról is beszámolnak. A lamotrigin korábban szedett antiepileptikumokhoz való hozzáadásának hatékonyságát értékelő vizsgálatokban a gyógyszer szedését a betegek 10%-ánál abba kellett hagyni (placebóval ez az arány 8% volt). Az európai monoterápiás vizsgálatokban a gyógyszer jól tolerálható volt, az egyetlen viszonylag gyakori jelentős mellékhatás a bőrkiütés volt. A lamotriginnel kapcsolatos hematológiai és hepatotoxikus szövődmények ritkák. Egyéb, általában ritka mellékhatások közé tartozik a delírium, a téveszmék, a koreoatetózis, a libidó és a szexuális funkció változásai, valamint a rohamok gyakoriságának paradox növekedése. Toxikológiai vizsgálatokban a lamotrigin szívritmuszavarokat okozott kutyáknál, feltehetően az N-2-metil-konjugátum miatt, amely nem képződik emberben. Bár vannak elszigetelt jelentések szívritmuszavarokról emberekben, ennek a szövődménynek az előfordulása alacsony.

A lamotrigin 25, 100, 150 és 200 mg-os tablettákban, valamint 5 és 25 mg-os rágótablettákban kapható. A gyógyszer oldat formájában nem kapható. Bár a lamotrigin hivatalosan nem engedélyezett 16 év alatti személyek számára az Egyesült Államokban (kivéve a Lennox-Gastaut-szindróma eseteit), más országokban ebben a korcsoportban alkalmazzák. Valproinsav nélküli májenzim-induktorokat szedő gyermekeknél a lamotrigin-kezelést 2 mg/kg/nap dózissal kell kezdeni. Két hét elteltével 5 mg/kg/nap-ra emelik, majd további két hét elteltével az adagot 1-2 hetente 2-3 mg/kg/nap-pal emelik, amíg a klinikai hatást el nem érik. A fenntartó adag általában 5-15 mg/kg/nap között van. Monoterápiában az első két hétben 0,5 mg/kg/nap, majd további két hétig 1 mg/kg/nap adag ajánlott, ezt követően az adagot fokozatosan 2-10 mg/kg/nap-ra kell emelni. Valproinsavval kombinálva a gyermekek lamotrigin-kezelését 0,2 mg/kg/nap adaggal kell kezdeni (két hét), majd az adagot 0,5 mg/kg/nap-ra kell emelni, amelyet szintén két hétig írnak fel, ezt követően az adagot 1-2 hetente 0,5-1 mg/kg/nap-pal emelik, amíg a klinikai hatás el nem érik. A fenntartó adag általában 1-15 mg/kg/nap. A napi adagot általában két részre osztják.

Topiramát

A topiramát – 2,3:4,5-bisz-0-(1-metiletilbenzol)-béta-0-fruktopirazon-szulfamát – kémiai szerkezete jelentősen eltér a többi epilepszia elleni gyógyszerétől. A gyógyszert az RW Johnson Gyógyszerkutató Intézet fejlesztette ki az Amerikai Egyesült Államok Nemzeti Egészségügyi Intézeteinek Epilepszia Osztályával együttműködve. A topiramátot parciális és másodlagosan generalizált rohamok kezelésére használják, de szélesebb körű rohamok esetén is alkalmazható. Bizonyos esetekben alkalmazása korlátozott lehet a kognitív funkciókra gyakorolt káros hatások lehetősége miatt.

A topiramát hatékony patkányokban a maximális áramütés által kiváltott rohamok, és kisebb mértékben a pentilén-tetrazol, bikukulin vagy pikrotoxin által kiváltott rohamok ellen. Bár a topiramát gátolja a karboanhidrázt, úgy tűnik, hogy ez a hatás nem az antiepileptikus hatásának elsődleges mechanizmusa. Fontosabbak a GABA-receptor által közvetített klorid-beáramlás fokozására és az agyban található glutamátreceptorok AMPA altípusának blokkolására való képessége.

A topiramát orális alkalmazás után (étellel vagy anélkül) jól felszívódik. A szérum csúcskoncentrációja a bevétel után 2-4 órával alakul ki. A gyógyszer körülbelül 15%-a kötődik a szérumfehérjékhez. A topiramátnak csak kis mennyisége metabolizálódik a májban, míg a gyógyszer körülbelül 80%-a változatlan formában ürül a vizelettel. Mivel a felezési idő 18-24 óra, a gyógyszert naponta kétszer kell bevenni. A gyógyszer terápiás vérkoncentrációjának tartománya még nem ismert. A fenitoin és a karbamazepin növeli a gyógyszer clearance-ét, és ezáltal csökkenti a szérumkoncentrációját. A topiramát viszont körülbelül 20%-kal növeli a fenitoin és a karbamazepin koncentrációját, de csökkenti az ösztrogének szintjét a vérben.

A topiramátot elsősorban parciális és másodlagosan generalizált rohamok kezelésében vizsgálták. Három multicentrikus, kettős vak, kontrollált vizsgálatot végeztek a topiramáttal, amelyet meglévő antiepileptikumokhoz adtak, és rugalmas, 20-1000 mg/nap közötti adagolással. Más vizsgálatokban a topiramátot legfeljebb 1600 mg/nap dózisban tesztelték. Az eredmények azt mutatják, hogy a gyógyszer hatékonysága nem növekszik szignifikánsan 400 mg/nap feletti dózisoknál, ellentétben a gabapentinnel és a lamotriginnel, amelyeket a klinikai gyakorlatban optimálisnak tartott dózisoknál lényegesen alacsonyabb dózisokban teszteltek. 400 mg/nap feletti dózisokban a topiramát súlyos mellékhatásokat, például zavartságot vagy beszédkésleltetést okozhat, de nem fokozza tovább a hatékonyságot. Természetesen vannak kivételek e szabály alól.

Kis klinikai vizsgálatok és elszigetelt klinikai megfigyelések azt mutatják, hogy a topiramát széles spektrumú antiepileptikus hatással rendelkezik, és hatékony lehet absence, atóniás, mioklónusos és tónusos rohamok esetén. A gyógyszer hatékonyságát azonban ezekben az epilepszia típusokban kontrollált klinikai vizsgálatokban kell bizonyítani. Az elmúlt években a topiramát hatékonynak bizonyult más antiepileptikumokkal szemben rezisztens csecsemőkori görcsökben és Lennox-Gastaut szindrómában szenvedő gyermekeknél.

A gyártó azt javasolja, hogy a topiramát-kezelést napi kétszer 50 mg-os dózissal kezdjék. Sok klinikus azonban úgy véli, hogy a dózis túl gyors emelése kognitív károsodáshoz vezethet. Ezért a kezelést gyakran napi 25 mg-os dózissal kezdik, majd a napi adagot 1-2 hetente 25 mg-mal emelik. Egyes felnőtteknél a gyógyszer 100 mg/nap dózisban is terápiás hatást fejt ki, de leggyakrabban 200-400 mg/nap dózisban hatékony. A napi adagot két részre kell osztani. Ilyen körülmények között a kezelésre rezisztens görcsrohamokkal küzdő betegek körülbelül 40-50%-ánál a görcsrohamok gyakorisága több mint 50%-kal csökkent a kiindulási értékhez képest. Feltételezik, hogy a topiramát monoterápiaként is hatékony lehet, de az ezt a lehetőséget vizsgáló klinikai vizsgálatok még nem fejeződtek be.

A topiramát mellékhatásai elsősorban a központi idegrendszerre gyakorolt hatásával kapcsolatosak. Ilyenek például a zavartság, álmosság, ataxia, szédülés és fejfájás. A mellékhatások kockázata nagyobb több gyógyszer együttes alkalmazása és az adag gyors titrálása esetén. A topiramáttal járó kognitív károsodás előfordulása eléri a 30%-ot. Ezek közé tartozik a gondolkodás és a beszéd lelassulása, a memóriavesztés, a beszédértés zavara, a dezorientáció és egyéb tünetek. Ezek a tünetek idővel vagy az adag csökkentésével enyhülhetnek.

Izolált esetekben gyomor-bélrendszeri diszfunkcióról, bőrkiütésekről, urolitiázisról és súlyos pszichiátriai szövődményekről számoltak be a topiramáttal összefüggésben. A topiramát terhesség alatt nem tekinthető biztonságosnak. Laboratóriumi állatoknál kimutatták, hogy magzati rendellenességeket okoz.

A topiramát 25, 100 és 200 mg-os tablettákban kapható. A gyógyszer nem oldatban kapható.

Benzodiazepinek

Az epilepsziás rohamok kezelésére leggyakrabban használt benzodiazepinek a diazepam, a klonazepam, a lorazepam és a klorazepát. Ezen gyógyszerek előnye a gyors hatásuk, amely nem igényel telítő (sokk) dózisokat. A parenterális (intravénás) adagolású diazepam és a lorazepam a választott gyógyszerek status epilepticus esetén. A benzodiazepineket általában nem alkalmazzák hosszú távú antiepileptikumként, mivel hatékonyságuk több hét után csökken, ami a hatás fenntartásához az adag növelését igényli. Azonban a benzodiazepinek hosszú távú alkalmazása néha szükséges atóniás, mioklónusos vagy más kezelési módszerekkel szemben rezisztens rohamok esetén, ha nincsenek alternatívák. A benzodiazepinek 1-2 napig tartó emlékeztető adása hasznos lehet a rohamok gyakoriságának hirtelen növekedése esetén. Ezt a megközelítést akkor is alkalmazzák, ha ismert, hogy az egyik rohamot gyorsan egy második roham követheti, vagy menstruáció alatt. A szokásos antiepileptikum a diazepam, 2-5 mg 4-6 óránként. A klonazepámot általában 0,5-2 mg szájon át, naponta 3-szor adják be. A lorazepam 0,5-1,0 mg adható, szükség esetén ismételve, amíg a rohamok kontroll alatt nem állnak. A napi adag akár 4 mg/nap is lehet.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Tiagabine

A tiagabin a közelmúltban hivatalos státuszt kapott az Egyesült Államokban a parciális és másodlagosan generalizált rohamok kezelésére szolgáló gyógyszerként, és hatásprofiljában hasonló a fenitoinhoz, a karbamazepinhez és a gabapentinhez. Úgy tűnik, hogy hatástalan az absence-ek és a mioklónusos rohamok esetén. A más görcsgátló szerekkel szemben rezisztens betegek körülbelül 20-30%-a reagál a tiagabinra. A gyógyszer jól tolerálható. Csak elszigetelt esetekben jelentettek álmosságot, gondolkodászavart és szédülést. Jelentések érkeztek a tiagabin-használat miatti fokozott rohamgyakoriságról és néhány súlyos pszichiátriai szövődményről is, de nem világos, hogy ezek a jelenségek összefüggenek-e a tiagabin-használattal, vagy az alapbetegség súlyosságával magyarázhatók. A rövid felezési idő miatt a gyógyszert naponta 3-4 alkalommal kell beadni. A kezelést napi 4 mg-os adaggal kezdik. Ezután hetente 4-8 mg-mal emelik, amíg a hatás el nem érik, maximum 56 mg/nap-ig.

Vigabatrin

Bár a vigabatrint, a GABA szerkezeti analógját, 1989 óta használják az európai országokban, csak 1997-ben kapta meg az FDA jóváhagyását az Egyesült Államokban való alkalmazására. A vigabatrin a leghatékonyabbnak tűnik parciális és másodlagosan generalizált rohamokban, de gyakran alkalmazzák számos más epilepsziás szindrómában is, például olyan csecsemőkori görcsökben szenvedő gyermekeknél, akiket más gyógyszerekkel nem lehet kontrollálni. A vigabatrint leggyakrabban kiegészítő gyógyszerként alkalmazzák refrakter parciális rohamokban szenvedő betegeknél; az ilyen betegek 40–50%-ánál hatékony. Összességében jobban tolerálható, mint sok más antiepileptikum.

A vigabatrin mellékhatásai közé tartozik a szédülés, a bizonytalanság járás közben, az álmosság, valamint a gondolkodás és a memória károsodása, bár a mellékhatások általában enyhébbek, mint sok hagyományosabb gyógyszeré. A betegek kis részénél depresszió és más súlyos pszichiátriai szövődmények alakulnak ki, amelyek a gyógyszer abbahagyása után visszafejlődnek. Egyes vigabatrint szedő betegeknél látótérkiesések, amelyeket esetleg a látóidegek vagy a retina károsodása okozhat, előfordulhatnak, és visszafordíthatatlanok lehetnek. A gyógyszer Egyesült Államokban történő törzskönyvezését az állatokon végzett toxikológiai adatok késleltették, amelyek azt mutatták, hogy a gyógyszer mielinödémát okoz az agyban. Bár ezt a gyógyszer nagy dózisainál patkányoknál és kutyáknál, és esetleg majmoknál is megfigyelték, embereknél nem figyeltek meg hasonló szövődményt. A hatás reverzibilis, és mágneses rezonancia képalkotással és kiváltott potenciál vizsgálatokkal kimutatható. A gyógyszer klinikai tapasztalata több mint 200 000 betegévre becsülhető, de mielinkárosodásról nem számoltak be. A kezelés napi kétszer 500 mg-os adaggal kezdődik, majd több héten keresztül emelik, amíg a hatás el nem érik. A legtöbb esetben a hatékony adag 2000-3000 mg/nap (2 részletben).

Egyéb gyógyszerek az epilepszia kezelésére

Számos más antiepileptikum is klinikai vizsgálatok alatt áll jelenleg, többek között a zoniszamid, a remacemid, az UCB L059, a lozigamon, a pregabalin, a rufinamid, a ganaxalon és a stiripentol. Nem valószínű, hogy ezek a gyógyszerek széles körben bevezetésre kerülnek a gyakorlatba, mivel minden új gyógyszernek nyilvánvaló előnyöket kell mutatnia a jelenleg használt gyógyszerekkel szemben a hatékonyság, a biztonságosság, a tolerálhatóság, a könnyű alkalmazhatóság és a költségek tekintetében.

Bár az újonnan elérhető gyógyszerek egyike sem kínál jelentős előnyöket a hagyományosabb szerekkel szemben, az epilepsziás betegek ma már szélesebb körű gyógyszeres terápiás lehetőségekkel rendelkeznek, mint 5-10 évvel ezelőtt. Ahogy a gyógyszerekkel kapcsolatos klinikai tapasztalatok gyarapodnak, az epilepszia biztonságosabb és hatékonyabb kezelési módjai fognak kidolgozódni.