Antifoszfolipid szindróma

Az antifoszfolipid szindrómát (APS) egy specifikus klinikai és laboratóriumi tünetegyüttes jellemzi, amely magában foglalja a vénás és/vagy artériás trombózisokat, a szülészeti patológia különböző formáit (elsősorban a habituális vetélést), a trombocitopéniát, valamint más neurológiai, hematológiai, bőr- és kardiovaszkuláris szindrómákat, amelyek antifoszfolipid antitestek (aPL) jelenlétében jelentkeznek a keringő vérben. Az aPL-ek közé tartoznak a lupus antikoaguláns (LA) és a kardiolipin elleni antitestek (aCL), amelyek negatív töltésű membránfoszfolipidek vagy foszfolipid-kötő fehérjék (béta2-glikoprotein-1, annexin V) antigén determinánsaival reagálnak.

Az APS önmagában vagy más autoimmun betegségekkel, különösen a szisztémás lupus erythematosusszal (SLE) kombinálva fordul elő.

Az APS-t a 2006-ban Sydneyben elfogadott nemzetközi osztályozás konszenzusos kritériumai alapján definiálják [ 1 ]. Klinikai kritériumokat igényel, mint például az érrendszeri (vénás vagy artériás) trombózis vagy a terhesség alatti morbiditás, valamint egy laboratóriumi kritériumot, amely a legalább két alkalommal, legalább 12 hét különbséggel jelenlévő perzisztáló antifoszfolipid antitesteken alapul. A laboratóriumi kritériumokban elfogadott antifoszfolipid antitestek közé tartozik a lupus antikoaguláns (LAC), az antikardiolipin (aCL), valamint az anti-β2-glikoprotein I (anti-β2 GPI) IgG és IgM.

Járványtan

Az APS jelentett éves előfordulása 100 000 főre vetítve 2,1 volt, míg a becsült prevalencia 50/100 000 lakos volt [ 2 ]

Amerikai szerzők szerint az antifoszfolipid szindróma előfordulása a populációban eléri az 5%-ot. A habituális vetélésben szenvedő betegek körében az antifoszfolipid szindróma 27-42%, más kutatók szerint 30-35%, és kezelés nélkül a foszfolipidekkel szembeni autoantitestekkel rendelkező nők 85-90%-ánál megfigyelhető az embrió/magzat halála. A másodlagos antifoszfolipid szindróma előfordulása nőknél 7-9-szer magasabb, mint férfiaknál, ami valószínűleg a nők szisztémás kötőszöveti betegségekre való nagyobb hajlamával magyarázható.

Az antifoszfolipid szindróma kezelésének kivételes jelentősége abban rejlik, hogy a betegség fő szövődménye a trombózis. Különösen fontos, hogy:

• Az antifoszfolipid szindrómában szenvedő nők 22%-ánál előfordult már trombózis, 6,9%-uknál agyi erek trombózisa;
• Az összes trombotikus szövődmény 24%-a a terhesség és a szülés utáni időszak alatt fordul elő.

A trombotikus szövődmények kockázata a terhesség alatt és a szülés utáni időszakban nő, mivel a vér koagulációs potenciálja fiziológiásan megnő a hipervolémia hátterében.

Okoz antifoszfolipid szindróma

Az antifoszfolipid szindróma lehet primer, amikor nincs bizonyíték autoimmun betegségre, vagy másodlagos autoimmun folyamatok, például szisztémás lupus erythematosus (SLE) következménye az esetek 40%-ában.[ 3 ]

Az APS kialakulásának mechanizmusait aktívan vizsgáló kutatások ellenére a betegség etiológiája továbbra sem tisztázott. Ismert, hogy bizonyos esetekben fertőző ágensek kiválthatják az aPL termelődését. [ 4 ]

Az aPL titerek növekedése megfigyelhető vírusfertőzések [hepatitis C vírus, HIV, citomegalovírus, adenovírus, herpes zoster vírus (Herpes zoster), rubeola, kanyaró stb.], bakteriális fertőzések (tuberkulózis, staphylococcus és streptococcus fertőzések, szalmonellózis, klamidia), spirochetózis (leptospirózis, szifilisz, borreliózis), parazitafertőzések (malária, leishmaniasis, toxoplazmózis) hátterében.

A genetikai kockázati tényezők, mint például a véralvadási faktorok mutációi, növelik az antifoszfolipid antitesttel összefüggő trombózis kockázatát. A HLA-DR7, DR4, DRw53, DQw7 és C4 null allélekről kimutatták, hogy összefüggésben állnak az antifoszfolipid szindrómával.[ 5 ] Családi és populációs vizsgálatok kimutatták, hogy az aPL és az APS kialakulásának hajlamában legvalószínűbben szerepet játszó lókuszok a HLA-DR4, DR7, DR9, DR13, DR53, DQ6, DQ7 és DQ8, és különösen a HLA-DR4 és a HLA-DRw53 tűnik a leginkább képviseltnek több etnikai csoportban.[ 6 ]

Az antifoszfolipid szindróma egyik első, a HLA régión kívüli genetikai kockázati tényezőjét a β2GPI gén polimorfizmusaként fedezték fel. Egy nemrégiben készült metaanalízis [ 7 ] összefüggést talált a β2GPI Val/Leu247 polimorfizmus és az antifoszfolipid szindróma között, funkcionális vizsgálatok pedig korrelációt találtak e variáns és a β2GPI elleni antitestek termelése között. [ 8 ]

Az APS etiológiájában szerepet játszó egyéb gének közé tartoznak a gyulladásos válaszban részt vevő gének, mint például a Toll-like receptor 4 (TLR4) és a Toll-like receptor 2 (TLR2) [ 9 ], [ 10 ], valamint a vérlemezke-adhézióban részt vevő gének, mint például az integrin alfa 2 alegység (GP Ia) és az integrin béta 3 alegység (GP IIIa) [ 11 ], [ 12 ] trombotikus eseményeket tapasztaló betegeknél. Egyéb gének közé tartoznak a véralvadási kaszkádban részt vevő gének, mint például a protein C receptor (PROCR) és a Z-függő protein inhibitor (ZPI) [ 13 ], [ 14 ]

22 vizsgálatban összesen 16, trombotikus PAPS-szal összefüggésbe hozható gént találtak: PF4V1 (vérlemezke faktor 4 variáns 1), SELP (szelektin P), TLR2 (Toll-szerű receptor 2), TLR4 (Toll-szerű receptor 4), SERPINE1 (Serpin). E1 családtag), B2GP1 (béta-2-glikoprotein I), GP Ia (integrin alfa 2 alegység), GP1BA (vérlemezke glikoprotein Ib alfa alegység), F2R (koagulációs faktor II receptor), F2RL1 (koagulációs faktor II receptor-szerű receptor 1), F2 (koagulációs faktor II), TFPI (szöveti faktor útvonal inhibitor), F3 (koagulációs faktor III), VEGFA (vaszkuláris endoteliális növekedési faktor A), FLT1 (FMS-hez kapcsolódó tirozin-kináz 1) és TNF (tumor nekrózis faktor). [ 15 ], [ 16 ]

Pathogenezis

A patogenezis vénás és artériás trombózisokon (nem gyulladásos) alapul, amelyek az érrendszer bármely részén előfordulhatnak.

Az antifoszfolipid szindróma patogenezisének aktív vizsgálata ellenére továbbra sem ismert, hogy az aPL jelenléte önmagában vezet-e trombózis kialakulásához, miért nem jelentkezik trombózis egyes, emelkedett aPL titerű betegeknél, és miért nem alakul ki minden esetben katasztrofális antifoszfolipid szindróma. A javasolt kétfaktoros hipotézis az aPL jelenlétét potenciális trombóziskockázati tényezőnek tekinti, amely egy másik trombofil faktor jelenlétében realizálódik.

A trombofília primer (genetikailag meghatározott) és szekunder (szerzett, tünetekkel járó) formái különböznek egymástól az etiológiájukban, a hemosztázis zavarainak jellegében, a szövődményekben és a prognózisban, differenciált megközelítést igényelnek a megelőzésben és a kezelésben, de gyakran hasonló klinikai tünetekkel jelentkeznek.

Elsődleges (genetikailag meghatározott) és szerzett trombofília variánsok vénás trombózisban szenvedő betegeknél

Elsődleges (genetikailag meghatározott) trombofília: -

• a G1691A polimorfizmus a véralvadási V faktor génjében (V faktor Leiden);
• a protrombin gén (II. véralvadási faktor) G20210A polimorfizmusa;
• homozigóta 677TT genotípus a metilén-tetrahidrofolát-reduktázt kódoló génben;
• természetes antikoagulánsok hiánya [antitrombin III (AT III), C és S fehérjék];
• ragadós vérlemezke szindróma;
• hiperhomociszteinémia;
• a VIII-as véralvadási faktor fokozott aktivitása vagy mennyisége;
• ritka okok (diszfibrinogenémia, XII., XI. faktorok hiánya, II. heparin kofaktor, plazminogén).

Szerzett állapotok:

• rosszindulatú daganatok;
• sebészeti beavatkozások;
• trauma (különösen a hosszú csontok törése);
• terhesség és a szülés utáni időszak;
• orális fogamzásgátlók szedése, helyettesítő terápia a posztmenopauzális időszakban;
• rögzítés;
• mieloproliferatív betegségek (polycythemia vera, thrombocythemia, mieloproliferatív változások, esszenciális thrombocythemia);
• hiperhomociszteinémia;
• pangásos szívelégtelenség;
• nefrotikus szindróma (AT III elvesztése a vizeletben);
• hiperviszkozitás;
• makroglobulinémia (Waldenstrom-kór);
• mielóma betegség;
• antifoszfolipid szindróma;
• állandó központi vénás katéter;
• gyulladásos bélbetegség;
• elhízottság.

Az APS, mint a hematogén trombofília egyik változata (a vezető kritérium a vénás trombózis), a hematogén trombofília egy gyakori formája. A különböző lokalizációjú flebotrombózisok között 20-60% az aránya. Az APS valódi prevalenciája azonban a vénás trombózisban szenvedő betegek populációjában továbbra sem tisztázott. Jelenleg az APS egy általános orvosi probléma, amelynek vizsgálata régóta túlmutat a reumás betegségeken, különösen a szisztémás lupus erythematosuson (SLE), amelyben az autoimmun hematogén trombofília ezen formáját vizsgálták a legalaposabban. A klinikai tünetek kiszámíthatatlansága és sokfélesége miatt az APS a belgyógyászati betegségek klinikumában a hematogén trombofília egyik legrejtélyesebb formájának nevezhető.

Az APS-ben a trombotikus állapotokat a következő mechanizmusok okozhatják.

A fiziológiás antikoagulánsok C és B fehérjéinek, valamint az AT III aktivitásának elnyomása (a heparin-függő aktiváció csökkentése), ami trombinémiához vezet.

Fibrinolízis elnyomása:

• a plazminogén aktivátor inhibitor (PA1) szintjének növekedése;
• a XII. faktortól függő fibrinolízis gátlása/

Endothelsejtek aktiválódása vagy károsodása:

• az endothelsejtek prokoaguláns aktivitásának fokozása;
• a szöveti faktor és az adhéziós molekulák fokozott expressziója;
• csökkent prosztaciklin szintézis;
• a von Willebrand faktor termelésének növelése;
• a trombomodulin funkcionális aktivitásának megzavarása, az endothelsejtek apoptózisának indukciója.

A vérlemezkék aktiválódását és aggregációját az aPL és a vérlemezkék membránfelszínének fehérje-foszfolipid komplexei közötti kölcsönhatás, a tromboxán fokozott szintézise és a vérlemezke-aktiváló faktor szintjének emelkedése okozza.

Az anti-endoteliális antitestek és a béta-glikoprotein-1 elleni antitestek képessége reagálni az intravalvuláris kapillárisok endotélsejt-membránjának és a felületes endokardiumnak a különböző antigénjeivel, a billentyűk hisztiocitás-fibroplasztikus infiltrációjának, fokális fibrózisának és meszesedésének, valamint billentyűdeformációjának kialakulásával.

Az aPL-hez kapcsolódó magzati veszteség kísérleti modelljében olyan adatokat kaptak, amelyek megerősítették a tumor nekrózis faktor-α (TNF-α) nagy jelentőségét ebben.

Tünetek antifoszfolipid szindróma

Az APS klinikai tünetei [ 17 ]

Gyakori (az esetek >20%-ában)

• Vénás tromboembólia.
• Trombocitopénia.
• Vetélés vagy magzatvesztés.
• Szívroham vagy átmeneti ischaemiás roham.
• Migrén.
• Livedo háló.

Ritka (az esetek 10-20%-ában)

• Szívbillentyű-betegség.
• Preeclampsia vagy eklampszia.
• Koraszülés.
• Hemolitikus anémia.
• Ischaemiás szívbetegség.

Nagyon ritka (az esetek <10%-ában)

• Epilepszia.
• Elmebaj.
• Vitustánc.
• Retina artéria elzáródása.
• Pulmonális hipertónia.
• A láb vénás fekélye.
• Gngren.
• Osteonecrosis.
• Nefropátia.
• Mesenteriális ischaemia.

Az esetek <1%-ában

• Mellékvese vérzés.
• Keresztirányú mielitisz.
• Budd-Chiari szindróma.
• Sneddon-szindróma.
• Légzési distressz szindróma.
• Addison-szindróma.
• A máj regeneratív noduláris hiperpláziája.
• Osteonecrosis.
• Bőrnekrózis.

Bár az APS szívmegnyilvánulásai nem szerepelnek a betegség diagnosztikai kritériumai között, a szívelégtelenség továbbra is a nem trombotikus vaszkulopathia fontos megnyilvánulása, és az aszimptomatikus billentyűelváltozásoktól az életveszélyes miokardiális infarktusig terjedhet.

Az antifoszfolipid szindróma kardiológiai megnyilvánulásai

Diagnózis	Az APS előfordulási gyakorisága, %
Billentyűpatológia Vegetációk (pseudoinfektív endocarditis) A billentyűvibrák megvastagodása, fibrózisa és meszesedése Billentyűműködési zavar (általában elégtelenség)	- Több mint 1 Több mint 10 Több mint 10
Miokardiális infarktus: koszorúerek nagy ágainak trombózisa intramyocardiális trombózis resztenózis koszorúér-bypass műtét után resztenózis perkután transzluminális koszorúér-angioplasztika után	Több mint 1 Több mint 1
A kamrák szisztolés vagy diasztolés funkciójának károsodása (krónikus ischaemiás diszfunkció)	Több mint 1
Intracardialis trombózis	Kevesebb, mint 1
Artériás magas vérnyomás	Több mint 20
Pulmonális hipertónia	Több mint 1

Artériás magas vérnyomás antifoszfolipid szindrómában

Az antifoszfolipid szindróma gyakori klinikai tünete (akár 28-30%-ban). Oka lehet trombotikus mikroangiopátia okozta intrarenális ischaemia, nagy veseerek trombózisa, veseinfarktus, hasi aorta trombózisa. Az APS-ben az artériás hipertónia gyakran labilis, egyes esetekben stabil malignus. A klinikusok számára fontos az artériás hipertónia olyan jellegzetes bőrelváltozásokkal való kombinációja, mint a retikuláris livedo és az agyi erek trombózisa, amelyet Sneddon-szindrómának neveznek.

A szívbillentyűk károsodása mind az SLE-ben, mind a primer APS-ben szenvedő APS-ben szenvedő betegek 30-80%-ánál megfigyelhető. A billentyűvitorlák megvastagodása (a mitrális csészében) a leggyakoribb kardiális manifesztáció pozitív aPL-ben szenvedő betegeknél, még érrendszeri vagy szülészeti patológia hiányában is, mind primer, mind szekunder APS-ben (SLE-ben). A trikuszpidális billentyű megvastagodása az esetek körülbelül 8%-ában fordul elő. Úgy vélik, hogy a billentyűkárosodások gyakoribbak primer APS-ben, és összefüggenek az aPL titerrel. Az APS-ben előforduló billentyűkárosodások hasonlítanak az SLE-ben előfordulókhoz: a billentyűvitorlák megvastagodása (több mint 3 mm), aszimmetrikus noduláris kinövések a billentyűzár szélén vagy az aortabillentyűk mitrális és/vagy kamrai felszínének pitvarfelszínén. Az elváltozások a kisebbtől a makroszkopikus billentyűdeformációkig (sokkal ritkábban) terjedhetnek, amelyeket szív eredetű asztmás rohamok és súlyos keringési elégtelenség kísérhet, és sebészeti kezelést igényelnek. Annak ellenére, hogy a szívbillentyűk károsodása nem szerepel az APS modern diagnosztikai kritériumainak listájában, billentyűbetegségek esetén szoros orvosi felügyelet szükséges, mivel az aPL hatása által okozott kezdeti hiperkoagulációban szenvedő betegeknél jelentős a stroke és az átmeneti ischaemiás rohamok kialakulásának valószínűsége.

Fontos jelnek tekintik a szív mitrális és aorta billentyűinek meszesedését, amelyet a koszorúerek ateroszklerotikus elváltozásainak markerének és erős előrejelzőjének tekintenek.

A koszorúerek trombotikus vagy ateroszklerotikus elzáródása

Az APS-ben a koszorúér-betegség alapja az artériás trombózis, amely koszorúér-atteroszklerózissal járhat, vagy – ami a legérdekesebb – gyulladásos vagy ateroszklerotikus érfalbetegség hiányában trombotikus vaszkulopathia manifesztációja lehet. A miokardiális infarktus előfordulása primer APS-ben meglehetősen alacsony, míg szekunder APS-ben a perifériás artéria és a koszorúér-atteroszklerózis prevalenciája meghaladja a populációban előforduló arányt. Az APS diagnosztikáját fiatal, koszorúér-patológiában vagy miokardiális infarktusban szenvedő betegeknél kell elvégezni, különösen a koszorúér-betegség objektív kockázati tényezőinek hiányában.

Szisztolés és/vagy diasztolés diszfunkció

Kevés tanulmány készült, és a valódi prevalencia ismeretlen. Vannak jelentések arról, hogy PAFS esetén a bal vagy a jobb kamra diasztolés funkciója nagyobb mértékben károsodik, míg SLE esetén a bal kamra szisztolés funkciója károsodik. A kutatók szerint a szisztolés és diasztolés diszfunkció alapja krónikus ischaemiás kardiomiopátia, a háttérben trombotikus vaszkulopathia.

A pulmonális hipertónia gyakran pulmonális tromboembóliás betegséggel összefüggésben alakul ki vénás trombózisban szenvedő betegeknél, és gyakran jobb kamrai elégtelenséghez és pulmonális szívbetegséghez vezet. Sajátossága az APS-ben szenvedő betegeknél az ismétlődő tromboembóliás szövődményekre való hajlam. Primer pulmonális hipertóniában szenvedő betegeknél a genetikailag meghatározott trombofília markerek meghatározása mellett az APS szűrését is el kell végezni a mikrokeringési rendszerben kialakuló trombózis lehetősége miatt.

Az intracardiális trombusok a szív bármelyik üregében kialakulhatnak, és klinikailag szívdaganatokat (myxoma) utánozhatnak.

Forms

Az antifoszfolipid szindróma következő formáit különböztetjük meg:

Az elsődleges APS, mint önálló betegség, amely hosszú ideig tart más domináns patológia jelei nélkül. Ez a diagnózis bizonyos éberséget igényel az orvostól, mivel az elsődleges APS idővel SLE-vé alakulhat.

Másodlagos APS, amely SLE vagy más betegség keretében alakul ki.

Katasztrofális APS, amelyet széles körű trombózis jellemez, ami többszervi elégtelenséghez vezet, disszeminált intravaszkuláris koagulációs szindróma (DIC-szindróma).

Komplikációk és következmények

A katasztrofális antifoszfolipid szindróma (CAPS) az antifoszfolipid szindróma (APS) ritka és potenciálisan életveszélyes szövődménye, amely sürgősségi ellátást igényel. Ez az állapot az APS-ben szenvedők kevesebb mint 1%-ánál fordul elő. [ 18 ]

Diagnostics antifoszfolipid szindróma

2006-ban felülvizsgálták az antifoszfolipid szindróma diagnosztikai kritériumait.[ 19 ]

Klinikai kritériumok

Érrendszeri trombózis

• Egy (vagy több) klinikailag fennálló artériás, vénás vagy kisér trombózisos epizód bármely szövetben vagy szervben. A trombózist dokumentálni kell (angiográfiai, Doppler vagy patológiai), kivéve a felületes trombózisokat. Patológiai megerősítést kell bemutatni az érfal jelentős gyulladása nélkül.
• A terhesség patológiája
  • Egy vagy több eset a morfológiailag normális magzat méhen belüli elhalásából a terhesség 10. hete után (a normális magzati morfológiát ultrahanggal vagy a magzat közvetlen vizsgálatával dokumentálják).
  • Egy vagy több eset, amelyben morfológiailag normális magzat született a terhesség 34. hete előtt súlyos preeclampsia, vagy eklampszia, vagy súlyos méhlepényi elégtelenség miatt.
  • Három vagy több egymást követő spontán vetélés a terhesség 10. hete előtt (kivéve a méh anatómiai rendellenességeit, hormonális zavarokat, anyai vagy apai kromoszóma-rendellenességeket).

Laboratóriumi kritériumok

• IgG és/vagy IgM izotípusok kardiolipin elleni antitestek, amelyeket közepes vagy magas titerben határoztak meg szérumban legalább 2 alkalommal 12 héten belül standardizált enzim immunvizsgálattal,
• Béta2-glikoprotein-1 IgG és/vagy IgM izotípusok elleni antitestek, amelyeket közepes vagy magas titerben határoztak meg szérumban legalább kétszer 12 héten belül standardizált enzim immunvizsgálattal.
• Lupus antikoaguláns jelenléte a plazmában legalább két, legalább 12 hetes különbséggel végzett vizsgálatban, a Nemzetközi Trombózis és Haemosztázis Társaság (LA/Foszfolipid-függő Antitest Tanulmányi Csoport) irányelvei szerint:
• a véralvadási idő növekedése foszfolipid-függő koagulációs tesztekben (APTT, kaolin alvadási idő, protrombin idő, Russell viperamérgével végzett vizsgálatok, textarin idő);
• a donor plazmával kevert szűrővizsgálatok megnövekedett alvadási idejének korrekciójának hiánya;
• a szűrővizsgálatok véralvadási idejének növekedésének lerövidítése vagy korrekciója foszfolipidek hozzáadásával;
• egyéb koagulopátiák kizárása, mint például a VIII-as faktor inhibitor vagy a heparin (amelyek meghosszabbítják a foszfolipid-függő koagulációs teszteket).

Egy klinikai vagy laboratóriumi kritérium megléte esetén definitív APS diagnózisa születik. Amennyiben az aPL-t klinikai tünetek vagy laboratóriumi megerősítés nélküli klinikai tünetek nélkül, 12 hétnél rövidebb vagy 5 évnél hosszabb ideig észlelik, az „APS” diagnózisát meg kell kérdőjelezni. Az APS „szeronegatív variánsának” fogalmát számos kutató vitatja, de ez a kifejezés nem általánosan elfogadott. [ 20 ]

A veleszületett (a V. koagulációs faktort, metilén-tetrahidrofolát-reduktázt, protrombint, plazminogént stb. kódoló gének polimorfizmusa) és a szerzett trombóziskockázati tényezők diagnózisa nem zárja ki az antifoszfolipid szindróma kialakulásának lehetőségét.

Bizonyos APL jelenlététől függően az APS-betegek a következő csoportokba oszthatók:

• I. kategória – pozitivitás egynél több laboratóriumi markerre (bármilyen kombinációban);
• IIa kategória - csak BA-pozitív;
• IIb kategória – csak aCL-pozitív;
• IIc kategória – csak a béta1-glikoprotein-1 elleni antitestekre pozitív.

A betegek kikérdezésekor célszerű tisztázni a trombózis és a szülészeti patológia jelenlétét a közeli hozzátartozókban, a szerzett trombózis kockázati tényezők (trauma, műtét, hosszú távú repülőút, hormonális fogamzásgátlók szedése stb.) jelenlétét vagy hiányát, valamint a szülészeti anamnézis felkutatása. Az APS kialakulásának kockázata miatt különösen ébernek kell lenni a fiatal és középkorú betegekkel kapcsolatban, akiknél tromboembóliás szövődmények alakultak ki a trombózis lehetséges szerzett kockázati tényezőinek hiányában, és hajlamosak voltak a kiújulásra.

Fizikális vizsgálat

A klinikai kép sokfélesége miatt a beteg vizsgálatának a különböző szervek és rendszerek ischaemiájával vagy trombózisával összefüggő betegség jeleinek diagnosztizálására, valamint az APS kialakulásához hozzájáruló alapbetegség keresésére kell irányulnia.

Az antifoszfolipid szindróma fő és leggyakoribb (20-30%) klinikai tünetei a végtagok mélyvénás trombózisa, a terhesség korai szakaszában bekövetkező spontán vetélések, trombocitopénia, retikuláris li és velo, migrén, akut cerebrovaszkuláris katasztrófa és átmeneti ischaemiás rohamok, tüdőembólia, a terhesség késői szakaszában bekövetkező spontán vetélések, a szívbillentyűk megvastagodása vagy diszfunkciója, hemolitikus anémia. A Reumatológiai Kutatóintézet adatai szerint 1%-nál nagyobb gyakorisággal fordulnak elő a következők: preeclampsia, eklampszia, epilepszia, lábszárfekély, átmeneti vakság, miokardiális infarktus, az alsó végtagok artériáinak trombózisa, a felső végtagok vénáinak trombózisa, pszeudovaszkulitisz okozta elváltozások, az ujjak és lábujjak üszkösödése, kardiomiopátia, angina pectoris, billentyűvegetációk, vesekárosodás, többszörös infarktusos demencia, bőrnekrózis, avaszkuláris csontnekrózis, pulmonális hipertónia, kulcscsont alatti véna trombózisa, akut encephalopathia, resztenózis aortakoszorúér-bypass műtét (CABG) után, gyomor-bél traktus károsodása (nyelőcső- és bél ischaemia), a retina artériáinak trombózisa, lépinfarktus, pulmonális mikrotrombózis, látóideg-neuropátia. Az antifoszfolipid szindróma ritkább tünetei közé tartozik az átmeneti amnézia, agyi véna trombózis, agyi ataxia, intracardialis trombózis, hasnyálmirigy-infarktus, Addison-kór, májkárosodás (Budd-Chiari-szindróma), retina véna trombózisa, körömágyvérzés és szülés utáni kardiopulmonális szindróma.

Az APS laboratóriumi diagnosztikája (International Preliminary Criteria for the Classification of APS, Sydney, 2005) a lupus antikoaguláns kimutatásán és az aPL titerek meghatározásán alapul. Ezzel párhuzamosan szűrővizsgálatokat végeznek a teszt- és normál plazmán (APTT, kaolin plazma alvadási idő, teszt hígított Russell viperamérgével, protrombin idő hígított tromboplasztinnal), megerősítő vizsgálatokat a teszt- és normál plazma keverékével (a szűrővizsgálatok szerint tartós hipokoaguláció), valamint a kompenzáló foszfolipidek feleslegét tartalmazó tesztplazmával (a véralvadási idő normalizálódása a szűrővizsgálatok szerint).

Jelenleg nincs bizonyított összefüggés a béta2-glikoprotein-1 komplex és a kofaktor fehérjék (foszfatidilszerin, foszfatidilinozitol, foszfatidiletanolamin, foszfatidilkolin, protrombin stb.) elleni összes antitest értéke és az APS kialakulása között. Klinikailag jelentősnek tekinthető az IgG és IgM osztályú ACL, valamint az IgG és IgM osztályú béta2-glikoprotein-1 elleni antitestek mérsékelt és jelentős növekedése, amelyet legalább 6 hetes időközönként két méréssel határoznak meg (ezeket az APS laboratóriumi kritériumainak tekintik).

APS-ben szenvedő betegeknél ajánlott a homocisztein szintjének meghatározása, amely az érelmeszesedés és a trombózis (ismétlődő vénás trombózis, stroke, miokardiális infarktus, nyaki verőér betegség) kialakulásának független kockázati tényezője. A genetikailag meghatározott és egyéb szerzett trombofília jelenlétének vizsgálata is lehetséges a trombózis és kiújulásának kockázatának meghatározása érdekében.

Az instrumentális módszerek közé tartoznak:

• Ultrahangos Doppler-vizsgálat az ereken és venográfián: vénás és artériás trombózis helyi diagnosztizálására használják;
• Doppler-echokardiográfia: lehetővé teszi a billentyűelváltozások diagnosztizálását mind APS-ben, mind SLE-ben (Libman-Sachs endocarditis), az intracardialis trombusokat, a pulmonális hipertónia jelenlétét és mértékét. A billentyűkárosodás és a reumás valvulitis közötti jelentős különbség a billentyűbór megvastagodása APS-ben, amely a billentyű középső részére és aljára is kiterjed. Az akkordok károsodása APS-ben rendkívül nem jellemző;
• radioizotópos tüdőszcintigráfia és angiopulmonográfiai vizsgálat: tüdőembólia igazolása és trombolitikus kezelés szükségességének meghatározása;
• EKG, 24 órás Holter-monitorozás (szívizom-iszkémia megerősítése), vérnyomásmérés;
• szívkatéterezés és koszorúér-angiográfia: a betegek számára javallt a koszorúér véráramlásának állapotának, valamint a koszorúerek ateroszklerotikus elváltozásainak jelenlétének felmérésére;
• A szív és a nagy erek mágneses rezonancia képalkotása: nélkülözhetetlen módszer az intracardialis trombózisok és a szívdaganatok (myxoma) megkülönböztetésére. Bizonyos esetekben alternatív módszer lehet a szívizom életképességének és perfúziójának vizsgálatára;
• A szív komputertomográfiája, multispirális és elektronnyalábos tomográfiája: a koszorúér-meszesedés diagnosztizálása és mennyiségi értékelése a koszorúér-atteroszklerózis markereként, valamint a szív üregeiben lévő trombusok.

Kezelés antifoszfolipid szindróma

Az antifoszfolipid szindróma (APS) kezelésének célja a további vérrögök kialakulásának kockázatának csökkentése. [ 21 ]

Az antifoszfolipid szindróma kialakulásának mechanizmusainak heterogenitása miatt jelenleg nincsenek egységes nemzetközi szabványok a trombotikus szövődmények kezelésére és megelőzésére, amelyek elsősorban meghatározzák a hematogén trombofília ezen formájának prognózisát.

Mivel az APS kialakulása a kapillárisoktól a nagy erekig terjedő trombotikus vaszkulopathián alapul, amely trombózisokban nyilvánul meg, és nagy a kiújulás kockázata, minden APS-ben szenvedő betegnek, különösen a szív- és érrendszeri károsodás jelei esetén, még a trombózis szerzett kockázati tényezőinek hiányában is, profilaktikus antikoaguláns kezelésben kell részesülnie az antifoszfolipid szindróma ellen. Az SLE-s betegek APS-ének kialakulásakor glükokortikoidokat és citosztatikus gyógyszereket alkalmaznak a kezelésben az antikoaguláns hatások mellett. A glükokortikoidokkal végzett hosszú távú kezelés azonban prokoaguláns aktivitással rendelkezik, azaz növeli a trombózis kockázatát.

Jelenleg a legtöbb szerző klinikai tünetek hiányában, APS okozta billentyűpatológiában szenvedő betegeknél vérlemezke-gátló terápia - alacsony dózisú acetilszalicilsav - felírását javasolja. Tromboembóliás szövődmények esetén billentyűkárosodásban, intracardiális trombózisban, pulmonális hipertóniában, a bal kamra szisztolés vagy diasztolés funkciójának zavarában szenvedő betegeknél aktívabb intézkedésekre van szükség a stabil hipokoaguláció kialakításához. Ez K-vitamin antagonisták hosszú távú adagolásával érhető el. Hematogén trombofília kombinált formái (APS + genetikailag meghatározott), valamint szerzett trombóziskockázati tényezők jelenlétében a profilaktikus antikoaguláns kezelés határozatlan ideig, gyakran egész életen át tarthat.

A profilaktikus antikoaguláns kezelés fő gyógyszere a warfarin, egy kumarin-származék. A warfarin dózisát, más hematogén trombofíliákhoz hasonlóan, egyénileg választják ki, a protrombin idő által meghatározott standardizált INR alapján, figyelembe véve az alkalmazott tromboplasztin érzékenységét. Akut trombózis esetén a warfarint minimális dózisban, heparinnal egyidejűleg írják fel, amíg az INR el nem éri a 2,0-t egy nappal a heparin leállítása előtt. Ezt követően az APS optimális INR-értékei 2,0-3,0 további trombóziskockázati tényezők hiányában, és 2,5-3,5 - a visszatérő trombózis magas kockázata esetén (szerzett és örökletes trombóziskockázati tényezők jelenléte). A warfarin hosszú távú alkalmazásának fő problémája a vérzéses szövődmények kockázata, amelyek bizonyos esetekben a gyógyszer dózisának módosítását vagy leállítását igénylik. Az APS esetén a warfarin-nekrózis (a kumarin-használat megkezdésének 3-8. napján fellépő rebound trombózis) kockázata is megnőhet, ami a kis bőrerek trombózisán alapul. Ez a súlyos szövődmény súlyosbodik azoknál a betegeknél, akiknél kezdetben károsodott a természetes antikoagulánsok - a C és S fehérjék - aktivitása, különösen a V Leiden polimorfizmus miatt, amely hozzájárult az V. koagulációs faktor aktivált fehérjével szembeni rezisztenciájához, ami ismét hangsúlyozza az APS-ben szenvedő betegeknél más trombofília-variánsok célzott vizsgálatának szükségességét. A fenti trombofília-kombinációk kimutatása esetén előnyösebb az alacsony molekulatömegű heparinok (LMWH) adagolására összpontosítani.

Az LMWH fő megkülönböztető jellemzője az 5400 Da-nál kisebb molekulatömegű frakciók túlsúlya, valamint a hagyományos (nem frakcionált) heparinban domináns nagy molekulájú komponensek szinte teljes hiánya. Az LMWH túlnyomórészt a Xa faktort (anti-Xa aktivitás) gátolja, nem pedig a trombint (anti-IIa aktivitás), ezért az antitrombotikus hatás a gyenge véralvadásgátló aktivitásnak köszönhető. Ezen gyógyszerek ezen tulajdonsága lehetővé teszi olyan dózisok alkalmazását, amelyek hatékonyan megelőzik a vénás trombózist és a tromboembóliás szövődményeket minimálisan súlyos hipokoagulációval (ami a vénás trombózisban szenvedő betegek hosszú távú kezelésének korlátozó tényezője).

A magas biohasznosulás (kb. 90%) és az antitrombotikus hatás átlagos időtartama egyetlen injekció beadása után (kb. 24 óra) lehetővé teszi a napi egy vagy két injekció korlátozását, és megkönnyíti az LMWH alkalmazását azoknál a betegeknél, akiknek hosszú távú trombózismegelőzésre van szükségük. Az LMWH jelentősen alacsonyabb affinitása a vérlemezkék antiheparin faktorához meghatározza, hogy kevésbé képesek olyan súlyos szövődményeket okozni, mint a heparin által kiváltott trombotikus thrombocytopenia.

• Az I. típusú heparin által kiváltott trombotikus thrombocytopenia (a vérlemezkék számának legfeljebb 20%-os csökkenése) a heparinok beadását követő első órákban vagy napokban alakul ki, általában tünetmentes, és nem ellenjavallat a további kezelésre.
• A II-es típusú heparin által kiváltott trombotikus thrombocytopenia egy súlyos szövődmény, amelyet a heparin adagolására adott immunreakció okoz, súlyos vérzéses szövődményekkel együtt, ami a heparinok azonnali leállítását és közvetett antikoagulánsokra való áttérést igényel.

Az LMWH, a hagyományos heparinokhoz hasonlóan, nem képes behatolni a méhlepénybe a magzatba, és ez lehetővé teszi számukra, hogy terhesség alatt alkalmazzák a terhes nők trombózisának megelőzésére és kezelésére a gesztózis komplex terápiájában, a genetikailag meghatározott trombofíliában szenvedő nők vetélésében és az APS-ben.

Alternatív kezelések

Az antikoaguláns terápia mellett számos alternatív kezelési módot, például a sztatinokat és a hidroxiklorokint (HQ) írtak le. A HQ-nak vannak olyan in vitro hatásai, amelyek segíthetnek az APS kezelésében, például csökkenti a vér viszkozitását és a vérlemezke-aggregációt. Ezenkívül immunológiai hatásai is lehetnek, például gátolja az intracelluláris Toll-szerű receptor (TLR) aktivációját, valamint csökkenti az IL-1, IL-2, IL-6 és TNF-α termelést. [ 22 ] Továbbá a HQ csökkenti az endoszomális NADPH-oxidáz 2 (NOX2) aktivációját és expresszióját az emberi köldökvéna endotélsejtjeiben (HUVEC), amelyeket TNFα-val vagy praeeclampsiás nők szérumával stimuláltak. Végül megakadályozza a zonula occludens 1 (ZO-1) fehérje elvesztését, ezáltal csökkentve a TNFα vagy a praeeclampsia szérum által kiváltott megnövekedett HUVEC monoréteg permeabilitását. [ 23 ], [ 24 ]

Az aminokinolin gyógyszerek a gyulladáscsökkentő, immunmoduláló, antiproliferatív tulajdonságok mellett antitrombotikus és hipolipidémiás hatással is rendelkeznek, ami fontos az APS kezelésében mind az SLE-ben, mind az elsődleges változatban. Az aminokinolin gyógyszerek szedésének hátterében az SLE exacerbációinak és a betegség aktivitásának gyakorisága csökken. A hidroxiklorokint (plaquenil) napi 200-400 mg-os dózisban írják fel, máj- és veseelégtelenség esetén az adagot csökkenteni kell. A hidroxiklorokin legjelentősebb mellékhatásai a látáskárosodással járnak; akkomodációs vagy konvergenciazavarok, kettős látás, a gyógyszer szaruhártyában való lerakódása, toxikus retinakárosodás. A kezelés megkezdése után 3 havonta szemészeti ellenőrzés szükséges. Ezenkívül havonta egyszer klinikai és biokémiai vérvizsgálatokat kell végezni a monitorozáshoz.

A biológiai szerek is megtalálták a helyüket az SLE kezelésében. A rituximab gyógyszer (a B-sejtek CD20 antigénje elleni kiméra monoklonális antitestek), amelyet korábban limfómák és reumatoid artritisz kezelésére alkalmaztak, szintén hatékonynak bizonyult a katasztrofális APS-ben szenvedő, magas SLE-aktivitású betegeknél.

Az APS-ben szenvedő betegek artériás magas vérnyomásának és keringési elégtelenségének kezelésére választott gyógyszerek az ACE-gátlók és az angiotenzinreceptor-blokkolók.