Autoimmun hepatitis - okok és patogenezis

Az autoimmun hepatitisz oka ismeretlen. Az immunváltozások egyértelműek. A szérum gamma-globulin szintje rendkívül magas. A betegek körülbelül 15%-ánál pozitív LE-sejt teszteredmény vezetett a "lupoid hepatitisz" kifejezéshez. A betegek jelentős részében szöveti antitestek találhatók.

A krónikus (lupoid) hepatitisz és a klasszikus szisztémás lupus erythematosus nem azonos betegségek, mivel a klasszikus lupus ritkán mutat elváltozásokat a májban. Ráadásul a szisztémás lupus erythematosusban szenvedő betegek vérében nincsenek simaizmok és mitokondriumok elleni antitestek.

Az autoimmun hepatitisz patogenezisében fontos szerepet játszanak az immunszabályozás hibái, különösen a limfociták T-szuppresszor funkciójának csökkenése és a különféle autoantitestek megjelenése. Ezek az antitestek a hepatociták membránjához rögzülnek, aminek következtében feltételek jönnek létre az antitest-függő citotoxikus reakciók kialakulásához, amelyek károsítják a májat és immungyulladás kialakulását okozzák.

Immunmechanizmusok és autoantitestek

Az autoimmun krónikus hepatitisz egy károsodott immunszabályozással járó betegség, amelyet a szuppresszor (szabályozó) T-sejtek hibája jellemez. Ez a hepatociták felszíni antigénjei elleni autoantitestek termelődéséhez vezet. Nem ismert, hogy az immunszabályozó apparátus hibája elsődleges-e, vagy a szövetek antigénszerkezetében szerzett változások következménye.

A portális zónában található mononukleáris infiltrátum B-limfocitákból és T-helpersejtekből áll, viszonylag ritka citotoxikus/szupresszor sejtekkel együtt. Ez összhangban van azzal a nézettel, hogy az antitest-függő citotoxicitás a fő effektor mechanizmus.

A betegeknél tartósan magas a kanyaróvírus elleni antitestek szintje a keringésben, valószínűleg az immunrendszer túlműködése, nem pedig a perzisztáló vírus reaktivációja miatt.

A májsejtmembrán célantigénjének természete még tisztázásra vár. Az egyik lehetséges antigén, a májmembránfehérje (LMP), jelentős szerepet játszik a fokozatos nekrózis kialakulásában. Kimutatták a membránfehérjékkel szembeni sejtközvetített immunitást. A májmembránokhoz aktiválódó perifériás vér T-sejtek fontosak lehetnek a krónikus hepatitisz autoimmun támadásában.

A betegek szérumában nagyszámú autoantitestet mutatnak ki. Szerepük a betegség patogenezisében és lefolyásában ismeretlen, de nagy diagnosztikai értékkel bírnak. Nincsenek egyértelmű adatok arra vonatkozóan, hogy a sejtes antigének elleni antitestek önállóan közvetíthetnek autoimmun támadást.

Az antinukleáris antitestek a betegek körülbelül 80%-ának szérumában vannak jelen. A homogén (diffúz) és a „foltos” immunfluoreszcens mintázatok egyenértékűek. A „foltos” mintázat gyakoribb a magas szérum transzaminázszintű fiatal betegeknél.

A kettős szálú DNS tartalma minden típusú krónikus hepatitiszben megnő, és a legmagasabb titereket autoimmun hepatitiszben szenvedő betegeknél figyelik meg, akiknél kortikoszteroid terápia után eltűnik. Ez a gyulladásos aktivitás nem specifikus megnyilvánulása.

A simaizmok (aktin) elleni antitestek az autoimmun hepatitiszben szenvedő betegek körülbelül 70%-ánál vannak jelen, és a PBC-ben szenvedő betegek körülbelül 50%-ánál mutathatók ki. Alacsony titerben akut hepatitis A és B, illetve fertőző mononukleózis esetén is kimutathatók. Az 1:40-nél nagyobb titer ritkán mutatható ki, kivéve az I. típusú autoimmun krónikus hepatitiszt. Az antitestek az IgM osztályba tartoznak, az antigén a sima- és vázizomzat S-aktinja ellen van. A májsejtek sejtmembránjában és citoszkeletonjában is jelen vannak. Ezért a simaizmok elleni antitestek megjelenése a májsejtek károsodásának következményének tekinthető.

Humán asialoglikoprotein receptor elleni antitestek. Az antigén a májspecifikus fehérje (LSP) egyik alkotóeleme. Jelenléte szorosan összefügg a gyulladással és a hepatitisz aktivitásával.

Az antimitokondriális antitestek általában hiányoznak, vagy titerük nagyon alacsony.

Genetika

Mint más autoimmun betegségeknél, a betegek között a nők dominálnak (8:1). A betegség lehet familiáris.

Az effektor T-limfociták csak akkor ismerik fel az antigént, ha azt autológ HLA-molekulák mutatják be a sérült hepatociták felszínén. A HLA-molekulák, a HLA-molekulák ágyukban prezentált antigén peptidek és a T-sejt receptorok közötti kölcsönhatás meghatározó. A HLA-lókuszokon található egyes allélok az egyének hajlamát jelzik a megfelelő betegségre. Csak a hajlam öröklődik, maga a betegség nem, amelyet egy antigén „kiválthat”.

A fő hisztokompatibilitási komplex (MHC) a 6. kromoszóma rövid karján található. Az MHC I. és II. osztályú gének nagymértékben polimorfikusak. A fehéreknél az I. típusú autoimmun hepatitisz a HLA-A1-B8-DR3 vagy a HLA-DR4 génhez kapcsolódik. A japánoknál a betegség főként a HLA-DR4-hez kapcsolódik. A II. típusú autoimmun hepatitisszel kapcsolatos információk korlátozottak. A HLA II. osztályú hipervariábilis régiójának elemzése kimutatta, hogy a fehéreknél a 71. pozícióban lévő lizin kritikus fontosságú az I. típusú autoimmun hepatitisz kialakulásában, míg a 13. pozíció a japánoknál fontos.

A komplementet kódoló gének szintén polimorfikusak, és HLA III. osztályú génekként ismertek. A HLA III. osztályú C4A-QO allél szintje jelentősen emelkedett az I. és II. típusú autoimmun hepatitiszben. A jövőben a HLA-tipizálás felhasználható lehet az autoimmun krónikus hepatitisz iránti fogékonyság meghatározására. A további előrelépéshez azonban elengedhetetlen a limfocitáknak bemutatott HLA-ágyban található antigén peptid természetének tisztázása.

Morfológiai változások a májban

A morfológiai kép súlyos krónikus hepatitisznek felel meg. A folyamat aktivitása egyenetlenül fejeződik ki, és egyes területek gyakorlatilag normálisak lehetnek.

Az 1. zónában sejtes infiltrátumok láthatók, főként limfocitákból és plazmasejtekből, amelyek a májsejtek közé hatolnak. A fokozott szeptumképződés rozetták formájában izolálja a májsejtek csoportjait. Zsíros degeneráció hiányzik. Összeomlási zónák láthatók. Kötőszövet jut be a parenchymába. A cirrózis gyorsan kialakul, általában makronoduláris típusú. Úgy tűnik, hogy a krónikus hepatitis és a cirrózis szinte egyszerre alakul ki.

Idővel a folyamat aktivitása csökken, a sejtes infiltráció és a lépcsőzetes nekrózisok száma csökken, a rostos szövet pedig sűrűbbé válik. Boncoláskor, előrehaladott esetekben inaktív cirrózis képe figyelhető meg. Az esetek többségében azonban alapos vizsgálattal azonosíthatók a lépcsőzetes nekrózis zónák és a rozettaképződés a nyirokcsomók perifériáján.

Bár a gyulladás és a nekrózis teljesen eltűnhet a remissziók során, és a betegség különböző ideig inaktív marad, a regeneráció nem megfelelő, mivel a perilobuláris architektúra nem normalizálódik, és a károsodás mintázata a későbbi stádiumokban is kimutatható.

A betegség kezdetén a betegeknek csak egyharmadánál alakul ki cirrózis, de általában 2 évvel a kezdete után észlelik. Az ismétlődő nekrózisos epizódok, majd a stromális összeomlás és a fibrózis súlyosbítja a cirrózist. Idővel a máj kicsi lesz, és makroszkopikus cirrózisos változásokon megy keresztül.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]