Autoimmun lymphoproliferatív szindróma

Az autoimmun limfoproliferatív szindróma (ALPS) egy olyan betegség, amelyet a Fas-közvetített apoptózis veleszületett rendellenességei okoznak. 1995-ben írták le, de az 1960-as évek óta egy hasonló fenotípusú betegséget CanaLe-Smith szindrómaként ismernek.

A betegséget krónikus, nem malignus limfoproliferáció és hipergammaglobulinémia jellemzi, amely különféle autoimmun betegségekkel kombinálódhat.

[ 1 ], [ 2 ]

Pathogenezis

Az apoptózis, vagy fiziológiás sejthalál, a szervezet homeosztázisának fenntartásának egyik integrális mechanizmusa. Az apoptózis különféle jelátviteli mechanizmusok aktiválódásának eredményeként alakul ki. A Fas-receptorok (CD95) aktiválódása által közvetített apoptózis a megfelelő ligandummal (Fas-ligand, FasL) való kölcsönhatásuk során különleges szerepet játszik a vérképző rendszer és az immunrendszer szabályozásában. A Fas különböző vérképző sejteken van jelen; a Fas-receptor magas expressziója az aktivált limfocitákra jellemző. A Fasl-t főként a CD8+ T-limfociták expresszálják.

A Fas-receptor aktiválódása egy sor egymást követő intracelluláris folyamatot foglal magában, amelyek a sejtmag dezorganizációjához, a DNS denaturálódásához és a sejtmembrán változásaihoz vezetnek, amelyek a sejt számos fragmentumra történő széteséséhez vezetnek anélkül, hogy lizoszomális enzimek szabadulnának fel az extracelluláris környezetbe, és gyulladást indukálnának. Számos enzim, úgynevezett kaszpáz, köztük a kaszpáz 8 és a kaszpáz 10 vesz részt az apoptotikus jel sejtmagba történő átvitelében.

A Fas-közvetített apoptózis fontos szerepet játszik a szomatikus mutációkat hordozó sejtek, az autoreaktív limfociták és a normál immunválaszban szerepüket betöltött limfociták eliminációjában. A károsodott T-limfociták apoptózisa az aktivált T-sejtek, valamint az úgynevezett kettős negatív T-limfociták expresszálásához vezet, amelyek expresszálják az a/b láncú T-sejt receptort (TCRa/b), de sem CD4, sem CD8 molekulákkal nem rendelkeznek. A hibás programozott B-sejthalál a megnövekedett interleukin 10 (IL-10) szinttel kombinálva hipergammaglobulinémiához és az autoreaktív B-limfociták túlélésének növekedéséhez vezet. A klinikai következmények közé tartozik a limfociták túlzott felhalmozódása a vérben és a nyirokszervekben, az autoimmun reakciók fokozott kockázata és a tumornövekedés.

A mai napig számos molekuláris hibát azonosítottak, amelyek apoptózis-elégtelenséghez és ALL kialakulásához vezetnek. Ezek a Fas, FasL, kaszpáz 8 és kaszpáz 10 gének mutációi.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Tünetek autoimmun lymphoproliferatív szindróma.

Az ALPS-t a klinikai tünetek spektrumának és a lefolyás súlyosságának nagyfokú változékonysága jellemzi, és a klinikai manifesztációk életkora is ingadozhat a tünetek súlyosságától függően. Ismertek esetek az autoimmun manifesztációk felnőttkorban történő debütálására, amikor az ALPS-t diagnosztizálták. A limfoproliferatív szindróma manifesztációi születéstől fogva jelen vannak a nyirokcsomók minden csoportjának (perifériás, intrathoracalis, intraabdominalis) növekedése, a lép és gyakran a máj méretének növekedése formájában. A nyirokszervek mérete az élet során változhat, néha növekedésük interkurrens fertőzésekkel figyelhető meg. A nyirokcsomók normális állagúak, néha sűrűek; fájdalommentesek. Ismertek súlyos hiperplasztikus szindróma esetek, amelyek limfómát utánoznak, a perifériás nyirokcsomók növekedésével, ami a nyak deformációjához, az intrathoracalis nyirokcsomók hiperpláziájához, sőt kompressziós szindróma és légzési elégtelenség kialakulásához vezet. Leírtak nyirokbeszűrődéseket a tüdőben. Sok esetben azonban a hiperplasztikus szindróma manifesztációi nem annyira drámaiak, és az orvosok és a szülők észrevétlenek maradnak. A splenomegalia mértéke is meglehetősen változó.

A betegség súlyosságát főként az autoimmun manifesztációk határozzák meg, amelyek bármely életkorban kialakulhatnak. Leggyakrabban különféle immunhemopátiákkal találkozunk - neutropéniával, trombocitopéniával, hemolitikus anémiával, amelyek két- és háromsoros citopénia formájában kombinálódhatnak. Előfordulhat egyetlen immuncitopénia epizód, de ezek gyakran krónikusak vagy visszatérőek.

Egyéb, ritkább autoimmun manifesztációk lehetnek az autoimmun hepatitis, ízületi gyulladás, sialadenitis, gyulladásos bélbetegség, erythema nodosum, panniculitis, uveitis és Guillain-Barré-szindróma. Ezenkívül különféle bőrkiütések, főként csalánkiütésszerűek, láz alatti vagy lázasak is megfigyelhetők fertőző folyamattal nem összefüggően.

Az autoimmun limfoproliferatív szindrómában szenvedő betegeknél a rosszindulatú daganatok előfordulása magasabb az átlagpopulációhoz képest. Leírtak hemoblasztózisok, limfómák és szilárd daganatok (máj- és gyomorrák) eseteit.

[ 8 ]

Forms

1999-ben az apoptózishiba típusa alapján javasolták az autoimmun limfoproliferatív szindróma munkaosztályozását:

• ALP5 0 - a CD95 teljes hiánya, amely a Fas/CD95 gén homozigóta nullmutációjából (homozigóta nuLl mutáció) ered;
• ALPS I - a Fas receptoron keresztüli jelátvitel hibája.
  • Ebben az esetben az ALPS la a Fas receptor hibájának következménye (heterozigóta mutáció a Fas génben);
  • Az ALPS lb a Fas ligand (FasL) hibájának következménye, amely a megfelelő gén - FASLG/CD178 - mutációjával társul;
  • Az ALPS Ic az FA5LG/CD178 génben újonnan azonosított homozigóta mutáció eredménye;
• ALPS II - intracelluláris jelátviteli hiba (mutáció a kaszpáz 10 génben - ALPS IIa, a kaszpáz 8 génben - ALPS IIb);
• ALPS III - molekuláris defektust nem azonosítottak.

Az öröklés típusa

A 0-as típusú ALPS-t, a CD95 teljes hiányát, csak néhány betegnél írták le. Mivel a heterozigóta családtagok nem rendelkeznek az ALPS fenotípussal, autoszomális recesszív öröklődési mintázatot feltételeztek. Azonban egy 0-as típusú ALPS-sel rendelkező családból származó, nem publikált adatok nem teljesen egyeznek meg ezzel a feltételezéssel. A tudósok azt találták, hogy sok, ha nem az összes mutáció domináns, és homozigóta esetén súlyosabb betegségfenotípust eredményeznek.

Az I. típusú ALPS esetében az öröklődési minta autoszomális domináns, hiányos penetranciával és változó expresszióval. Különösen az ALPS1a esetében írtak le homozigozitás vagy kombinált heterozigozitás eseteit, amelyekben a Fas gén különböző mutációi mindkét allélban meghatározódnak. Ezeket az eseteket súlyos lefolyás jellemezte prenatális vagy neonatális manifesztációkkal (magzati hidropszia, hepatosplenomegalia, anémia, trombocitopénia). Ezenkívül összefüggést találtak a klinikai tünetek súlyossága és a Fas gén mutációjának típusa között; a súlyosabb lefolyás az intracelluláris doménben lévő mutációra jellemző. Összesen több mint 70 ALPS la beteget írtak le világszerte. A FasL mutációt először egy szisztémás lupus erythematosus és krónikus limfoproliferáció klinikai tüneteivel rendelkező betegnél írták le. Az ALPS lb kategóriába sorolták, bár a fenotípus nem felelt meg teljes mértékben a klasszikus autoimmun limfoproliferatív szindróma kritériumainak (kettős negatív T-sejtek és splenomegalia hiányoztak). Az első homozigóta mutációt az A247E génben (extracelluláris domén) Del-Rey M és munkatársai írták le nemrég, 2006-ban egy nem letális ALPS-ban szenvedő betegnél, ami a FasL C0OH terminális doménjének fontos szerepére utal a Fas/FasL interakcióban. A szerzők azt javasolják, hogy az ALPS Ic alcsoportot is vonják be az autoimmun limfoproliferatív szindróma jelenlegi osztályozásába.

A II-es típusú ALPS autoszomális recesszív módon öröklődik, és sok ilyen típusú betegségben szenvedő betegnél tipikus klinikai és immunológiai ALPS jelentkezik, beleértve a Fas-közvetített apoptózis károsodását is, amelynek megvalósításában mind a kaszpáz 8 (amely a TCR és BCR kölcsönhatások szintjén az intercelluláris jelátvitel korai szakaszában vesz részt), mind a kaszpáz 10 (amely az apoptotikus kaszkádban vesz részt az összes ismert limfocita apoptózist indukáló receptor szintjén) részt vesz.

Több mint 30 betegnél figyeltek meg mérsékelt ALPS klinikai képet, beleértve a hipergammaglobulinémiát és a kettős negatív T-sejtek emelkedett szintjét a vérben, és az ALPS III-as típusú (ahogy ezt a szindrómát elnevezték) betegek aktivált limfocitái in vitro a Fas-közvetített útvonal normális aktivációját mutatták, és nem találtak molekuláris hibákat. Lehetséges, hogy a betegséget más apoptotikus útvonalak zavarai okozzák, például a Trail-R, DR3 vagy DR6 által közvetített útvonalak zavarai. Érdekes R. Qementi megfigyelése az N252S mutációról a perforin génben (PRF1) egy III-as típusú ALPS-ben szenvedő betegnél, akinél az NK aktivitás jelentősen csökkent. A szerző megjegyzi, hogy az ALPS-ben szenvedő betegeknél az N252S kimutatásának gyakorisága (25-ből 2) és a kontrollcsoportban a kimutatásának gyakorisága (330-ból 1) közötti szignifikáns különbség az olasz populációban az ALPS kialakulásával való összefüggésre utal. Másrészt F. Rieux-Laucat megjegyzi, hogy a PRF1 mutáció ezen variánsát az egészséges egyének 18%-ánál és az ALPS-ban szenvedő betegek 10%-ánál észlelte (nem publikált adatok). Ezenkívül az N252S polimorfizmus mellett egy Fas gén mutációját is megtalálta egy ALPS-ban szenvedő betegben és egészséges apjában, ami F. Rieux-Laucat szerint a perforin gén heterozigóta N252S mutációjának nem patogén jellegére utal, amelyet R. Qementi valamivel korábban írt le egy ALPS-ban (Fas mutáció) és nagysejtes B-limfómában szenvedő betegben. Így az ALPS III. típusú okainak kérdése ma is nyitott.

[ 9 ], [ 10 ]

Diagnostics autoimmun lymphoproliferatív szindróma.

A limfoproliferatív szindróma egyik jele lehet az abszolút limfociták jelenléte a perifériás vérben és a csontvelőben. A limfocitatartalom a B- és T-limfociták, egyes esetekben csak az egyik alpopuláció miatt nő.

Jellemző a CD3+CD4-CD8-TCRa/b fenotípusú kettős negatív limfociták tartalmának növekedése a perifériás vérben. Ugyanezek a sejtek megtalálhatók a csontvelőben, a nyirokcsomókban és a szervek limfocitás infiltrátumaiban.

A CD95 (Fas receptor) csökkent expressziója a limfocitákon nem diagnosztikai kritérium az autoimmun limfoproliferatív szindróma esetében, mivel szintje a normál tartományon belül maradhat egyes, az intracelluláris doménben mutációt mutató Fas-hibákban, valamint az ALPS II és III típusokban.

Az autoimmun limfoproliferatív szindróma tipikus jele a hiperimmunoglobulinémia, amely az összes, valamint az egyes immunglobulin-osztályok szintjének emelkedése miatt következik be. Az emelkedés mértéke változó lehet.

Izolált esetekben autoimmun limfoproliferatív szindróma is előfordul hipoimmunglobulinémiával, melynek természete nem tisztázott. Az immunhiány jellemzőbb az ALPS IIb-ben szenvedő betegekre, bár az ALPS 1a típusában is leírták.

A betegeknél különféle autoantitestek lehetnek jelen: vérsejtek elleni antitestek, ANF, natív DNS elleni antitestek, anti-RNP, anti-SM, anti-SSB, RF, VIII. véralvadási faktor elleni antitestek.

Autoimmun limfoproliferatív szindrómában szenvedő betegeknél emelkedett szérum trigliceridszintet jelentettek; a hipertrigliceridémiát feltehetően a lipidanyagcserét befolyásoló citokinek, különösen a tumor nekrózis faktor (TNF) fokozott termelésének másodlagos okaként tartják számon. A legtöbb autoimmun limfoproliferatív szindrómában szenvedő betegnél a TNF-szint jelentős emelkedését tapasztalják. Egyes betegeknél a hipertrigliceridémia szintje korrelál a betegség lefolyásával, és az exacerbációk során emelkedik.

A rosszindulatú limfómák differenciáldiagnózisának szükségessége határozza meg a nyirokcsomó nyílt biopsziájának indikációit. A nyirokcsomó morfológiai és immunhisztokémiai vizsgálata a parakortikális zónák, és egyes esetekben a tüszők hiperpláziáját, T- és B-limfociták, immunoblasztok és plazmasejtek beszűrődését mutatja. Bizonyos esetekben hisztiociták is találhatók. A nyirokcsomó szerkezete általában megmarad, egyes esetekben a kifejezett kevert sejtes infiltráció miatt némileg eltűnhet.

Krónikus immunhematopátiák miatt splenectomián átesett betegeknél vegyes limfoid infiltrációt észlelnek, beleértve a kettős negatív populáció sejtjeit is.

Az autoimmun limfoproliferatív szindróma diagnosztizálásának egy specifikus módszere a beteg perifériás mononukleáris sejtjeinek (PMN) apoptózisának in vitro vizsgálata, Fas-receptor elleni monoklonális antitestekkel történő indukcióval. Az ALPS-ban az apoptotikus sejtek száma nem növekszik, ha a PMN-t anti-FasR antitestekkel inkubálják.

A molekuláris diagnosztikai módszerek célja a Fas, kaszpáz 8 és kaszpáz 10 gének mutációinak azonosítása. A PMN apoptózis normális eredményei és az ALPS fenotípusos képének jelenléte esetén a FasL gén vizsgálata javasolt.

[ 11 ], [ 12 ]

Megkülönböztető diagnózis

Az autoimmun limfoproliferatív szindróma differenciáldiagnózisát a következő betegségekkel végzik:

• Fertőző betegségek (vírusfertőzések, tuberkulózis, leishmaniasis stb.)
• Malignus limfómák.
• Hemofagocitás limfohisztiocitózis.
• Tárolási betegségek (Gaucher-kór).
• Szarkoidózis.
• Lymphadenopathia szisztémás kötőszöveti inváziókban.
• Egyéb immunhiányos állapotok (gyakori változó immunhiány, Wiskott-Aldrich szindróma).

Kezelés autoimmun lymphoproliferatív szindróma.

Izolált limfoproliferatív szindróma esetén a terápia általában nem szükséges, kivéve a súlyos hyperplasia mediastinális kompressziós szindrómával, a szervekben kialakuló limfoid infiltrátumok eseteit. Ebben az esetben immunszuppresszív terápiát alkalmaznak (glükokortikoidok, ciklosporin A, ciklofoszfamid).

Az autoimmun szövődmények kezelése a megfelelő betegségek terápiájának általános elvei szerint történik - hemopátiák esetén (metil)prednizolont 1-2 mg/kg dózisban, vagy pulzusterápiás módban írnak fel, majd áttérnek a fenntartó dózisokra; elégtelen vagy instabil hatás esetén kortikoszteroidok és más immunszuppresszánsok kombinációját alkalmazzák, például: mikofenolát-mofetil, ciklosporin A, azatioprin, anti-CD20 monoklonális antitestek (rituximab). A nagy dózisú intravénás immunglobulin (IVIG) terápia általában nem kielégítő vagy instabil hatást eredményez. A krónikus vagy kiújuló lefolyásra való hajlam miatt hosszú távú, fenntartó dózisú terápia szükséges, amelyet egyénileg választanak ki. A gyógyszeres terápia elégtelen hatása esetén a nagy dózisú gyógyszerek szükségessége esetén a splenektómia hatékony lehet.

Súlyos lefolyás vagy a betegség előre jelezhető progressziója esetén hematopoietikus őssejt-transzplantáció javasolt, azonban az autoimmun limfoproliferatív szindróma esetén a transzplantációval kapcsolatos tapasztalatok világszerte korlátozottak.

Előrejelzés

A prognózis a betegség súlyosságától függ, amelyet leggyakrabban az autoimmun manifesztációk súlyossága határoz meg. Súlyos, terápiarezisztens hemopátiák esetén valószínű a kedvezőtlen kimenetel.

Az életkorral a limfoproliferatív szindróma súlyossága csökkenhet, de ez nem zárja ki a súlyos autoimmun szövődmények kockázatát. Mindenesetre a megfelelő prognózis segít az optimális terápiás megközelítés kidolgozásában minden beteg számára.

[ 13 ]