Immunrendszeri diszregulációs szindróma, poliendokrinopátiák, enteropátiák (IPEX)

Az immundiszregiiláció, poliendokrinopátia és enteropátia (X-hez kötött - IPEX) egy ritka, súlyos rendellenesség. Először több mint 20 évvel ezelőtt írták le egy nagycsaládban, ahol nemhez kötött öröklődést azonosítottak.

Az X-hez kötött immunszabályozási szindróma, a polyendocrinopathia és az enteropathia patogenezise

Kimutatták, hogy az IPEX a CD4+ sejtek funkcióinak szabályozásának károsodása következtében alakul ki, fokozott T-sejt aktivitás és citokin hiperprodukció formájában. Az IPEX modell a "Scurfy" egerek (sf). A betegségük X-kromoszómához kötött, és bőrelváltozások, fejlődési késés, progresszív vérszegénység, trombocitopénia, leukocitózis, limfadenopátia, hipogonadizmus, fertőzések, hasmenés, bélvérzés, kachexia és korai halál jellemzi. Immunológiai vizsgálatok fokozott CD4+ sejtek aktivitását, citokinek (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-Y és TNF-α) hiperprodukcióját mutatták ki. 2001-ben egerekben mutációt észleltek az f0xp3 génben. Ez a gén a scurfin fehérjét kódolja, amely részt vesz a géntranszkripció szabályozásában.

Az IPEX kialakulásáért felelős f0xp3 gén az Xp11.23-Xq13.3 régióban található, a WASP gén közelében. Kifejezetten a CD4+CD25+ szabályozó T-sejtek expresszálják. IPEX-ben szenvedő betegeknél mutációkat azonosítottak ebben a génben.

Normális esetben az autoreaktív T- és B-sejtek gyorsan eliminálódnak az érés során. A passzív öntoleranciás mechanizmusok mellett a szabályozó CD4+ T-sejtek (T-sejtek) is részt vesznek ebben a folyamatban, fenntartva a perifériás öntoleranciát az autoreaktív T-limfociták aktiválódásának és expanziójának elnyomásával. A legtöbb CD4+ T-sejt alkotmányosan expresszálja a CD25-öt.

A scurfin fehérjét kódoló F0xp3 gén, amely gátolja a transzkripciót, specifikusan a csecsemmirigyben és a perifériában található CD25+ CD4+ T-sejteken expresszálódik. A CD25+ CD4+ T-sejtek funkcionálisan érett limfociták populációja, amelyek a „saját” és az „idegen” antigének széles skáláját ismerik fel. A T-sejtek hiánya a csecsemmirigyben autoimmun betegségek kialakulásához vezet. Kimutatták, hogy a perifériás vérben lévő CD25+ CD4+ T-sejtek expresszálják az f0xp3-at, és képesek elnyomni más T-sejtek aktivációját és expanzióját. A CD25-CD4+ T-sejtek TCR-stimulációval történő aktiválása f0xp3 expressziót indukál, és az f0xp3+ CD25-CD4+ T-sejtek ugyanolyan szuppresszív aktivitással rendelkeznek, mint a CD25+ CD4+ T-sejtek. A CD25-Tr sejtek antigén stimulációra CD25+ sejtekké válhatnak.

Az X-hez kötött immunszabályozási zavar szindróma, a polyendocrinopathia és az enteropathia tünetei

Az X-kromoszómához kötött immunszabályozási zavar szindróma, a polyendocrinopathia és az enteropathia fő tünetei az endokrinopátia, a cöliákia-negatív enteropathia, az ekcéma és az autoimmun hemolitikus anémia. A klinikai tünetek általában a perinatális időszakban vagy az élet első hónapjaiban alakulnak ki. Az IPEX „késői” kezdetének (az első életév után, sőt felnőtteknél is) elszigetelt eseteit is leírták.

Az X-kromoszómához kötött immunszabályozási zavar szindróma, a polyendocrinopathia és az enteropathia első tünetei jellemzően az 1-es típusú diabetes mellitus és az enteropathia, amelyet szekréciós hasmenés vagy ileus képvisel. Cukorbetegeknél az inzulin alkalmazása ellenére is nehéz elérni az euglikémia állapotát. Az IPEX-ben a cukorbetegség oka a szigetsejtek gyulladás okozta pusztulása, és nem azok agenesise, ahogy azt korábban feltételezték. A hasmenés néha a táplálás megkezdése előtt kialakul, és mindig fokozódik a táplálással, ami gyakran az enterális táplálás lehetetlenségéhez vezet. Az agliadin diéta alkalmazása a legtöbb esetben hatástalan. A hasmenést gyakran bélvérzés kíséri.

Az X-kromoszómához kötött immunszabályozási zavar szindróma, a polyendocrinopathia és az enteropathia egyéb klinikai tünetei főként három év feletti betegeknél jelentkeznek. Amint fentebb említettük, ezek közé tartozik az ekcéma (exfoliatív vagy atópiás dermatitis), thrombocytopenia, Coombs-pozitív hemolitikus anémia, autoimmun neutropenia, nyirokcsomó-megnagyobbodás és pajzsmirigy-alulműködés. Cukorbetegség nélküli betegeknél gyakran alakul ki polyarthritis, asztma, fekélyes vastagbélgyulladás, membrános glomerulonephropathia és intersticiális nephritis, szarkoidózis, perifériás polyneuropathia.

A fertőző manifesztációk (szepszis, beleértve a katéterhez kapcsolódó szepszist, peritonitist, tüdőgyulladást, szeptikus ízületi gyulladást) nem mindig az immunszuppresszív terápia szövődményei. A fertőzések fő kórokozói az Enterococcus és a Staphylococcus aureus. A fertőzésekre való fokozott fogékonyság okai lehetnek az immunszabályozás zavarai és/vagy a neutropenia. Az enteropátia és a bőrelváltozások jelenléte hozzájárul a fertőzéshez.

A növekedési zavar már a születés előtt elkezdődhet, és a kachexia az IPEX szindróma gyakori jellemzője. Az OCA számos okból alakul ki: enteropátia, rosszul kontrollált diabetes mellitus, fokozott citokinfelszabadulás.

A betegek leggyakoribb halálokai a vérzés, a szepszis, a kontrollálatlan hasmenés és a cukorbetegség szövődményei. A halálos kimenetelű esetek gyakran összefüggenek a védőoltással, vírusfertőzésekkel és más exogén immunstimuláló hatásokkal.

X-hez kötött immunszabályozási zavar szindróma, polyendocrinopathia és enteropathia laboratóriumi leletei

A perifériás vér T-limfociták alcsoportjainak CD4+/CD8+ aránya a legtöbb betegnél normális. A HLA-DR+ és CD25+ T-sejtek száma megnövekedett. A limfociták mitogénekkel szembeni proliferatív válasza enyhén csökkent vagy normális. A limfociták mitogénekkel történő in vitro stimulálása az IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 expressziójának növekedéséhez és az INF-γ expressziójának csökkenéséhez vezet. A legtöbb betegnél a szérum immunglobulin-koncentrációja (IgA, IgG és IgM) normális, csak elszigetelt esetekben észleltek hipogammaglobulinémiát, a vakcináció utáni specifikus antitestek csökkent termelését és a T-sejtek proliferatív aktivitásának csökkenését. Az IgE-koncentráció megnövekedett. Gyakran kimutatható az eoinofília. A legtöbb betegnél autoantitestek találhatók; ezek antitestek a hasnyálmirigy-szigetek sejtjei, az inzulin, a glutaminsav-dekarboxiláz (GAD), a simaizom, az eritrociták, a bélhám, a gliadin, a vese antigének, a pajzsmirigyhormonok és a keratinociták ellen.

A szövettani vizsgálat a bélnyálkahártya sorvadását, gyulladásos sejtek beszűrődését mutatja a lamina propriába és a submucosalis rétegbe. Gyulladásos beszűrődés számos szervben előfordul. A hasnyálmirigyben - gyulladásos gócok és a szigetsejt-sejtek számának csökkenése vagy hiánya; a májban - epepangás és zsíros degeneráció; a bőrben - immunsejtek beszűrődése és a pikkelysömörös dysplasiára jellemző elváltozások; a vesékben - tubulointerstitialis nephritis, fokális tubuláris aplázia, membrános glomerulopátia és granuláris immunlerakódások a glomerulusok és tubulusok alaphártyáiban.

X-hez kötött immunszabályozási szindróma, polyendocrinopathia és enteropathia kezelése

A krónikus immunszuppresszív terápia, beleértve a ciklosporin A-t, a takrolimuszt, a kortikoszteroidokat, az infliximabot és a rituximabot, pozitív hatással van egyes betegeknél. A takrolimusz hosszú távú alkalmazása a toxicitás miatt korlátozott. A legtöbb esetben a kezelés ellenére a betegség folyamatosan progrediál.

Őssejt-transzplantációt csak néhány betegnél végeztek, és a rendelkezésre álló eredmények nem teszik lehetővé, hogy megítéljük annak hatékonyságát IPEX szindrómában.