Akut limfoblasztos leukémia relapszusa

A gyermekek akut limfoblasztos leukémia kezelésében a győzelmi pont csak a relapszusok kezelésének eredményeinek jelentős javulása után tehető meg. Az elsődleges betegek kezelésének eredményeihez képest az akut limfoblasztos leukémia relapszusában szenvedő gyermekek túlélési aránya továbbra is alacsony, ezeknek a betegeknek az 5 éves túlélése nem haladja meg a 35-40%-ot. A gyógyulás esélyei közvetlenül függenek az új polikemoterápiás megközelítések kidolgozásától, a csontvelő-átültetés lehetőségeitől stb. Létezik izolált és kombinált, csontvelői és extramedulláris (központi idegrendszeri károsodással, herékben, más szervek beszűrődésével), nagyon korai (a diagnózistól számított 6 hónapon belül), korai (a diagnózistól számított 18 hónapig) és késői (a diagnózistól számított 18 hónapig) relapszusok. Az elsődleges akut limfoblasztos leukémia kezelésével ellentétben a relapszusok kemoterápiás kezelésében szerzett világszintű tapasztalat rendkívül korlátozott. Kevés publikáció elemzett legfeljebb 50-100 betegből álló csoportokat. Az egyetlen kivétel a német BFM csoport 1983-ban indult tanulmánysorozata. 1997 márciusára ezek a tanulmányok több mint ezer, akut limfoblasztos leukémia első relapszusában szenvedő beteg kezelési eredményeit elemezték. A betegeket csak a relapszus lokalizációja alapján osztották kockázati csoportokba. A relapszusok kezelésére szolgáló kemoterápiás programokat az akut limfocitás leukémia primer betegeinek kezelése során szerzett ismeretek figyelembevételével fejlesztették ki, mind az ALL-BFM sorozat protokolljai, mind más nemzetközi protokollok szerint, valamint figyelembe véve az intenzív kemoterápia onkológiai világtapasztalatait. A kezelés két különböző, nagy dózisú citosztatikum-kombináció - terápiás elem (blokk) - alkalmazásán alapult, amelyeket az egyik kezdetétől a másik kezdetéig 2-3 hetes időközönként váltottak fel. Minden kemoterápiás blokk nagy dózisú metotrexátot (HD MTX) tartalmazott 4-5 egyéb kemoterápiás gyógyszerrel kombinálva (R1 és R2 terápiás elemeknek nevezik). Az ALL-REZ-BFM-90 vizsgálat egy új R terápiás elemmel (nagy dózisú citarabin) bővült. Ezen tanulmányok eredményeit publikálták. A következők a főbb megállapításaik.

• Az akut limfoblasztos leukémia első relapszusának prognózisát meghatározó legfontosabb tényezők a relapszus időpontja a kezdeti diagnózishoz és a fenntartó terápia végéhez képest (nagyon korai, korai és késői relapszus), a lokalizáció (izolált csontvelő, extramedulláris és kombinált) és a leukémiás sejtek immunofenotípusa.
• A bekövetkezés időpontjától függően a 10 éves túlélési arány késői relapszus esetén 38%, korai relapszus esetén 17%, nagyon korai relapszus esetén pedig 10%.
• A lokalizációtól függően a 10 éves túlélési arány extramedulláris relapszus esetén 44%, kombinált relapszus esetén 34%, izolált csontvelő-relapszus esetén pedig 15%.
• Relapszusos T-sejtes akut limfocitás leukémia esetén a hosszú távú túlélés 9%, bármely más immunfenotípussal járó relapszusos akut limfocitás leukémia esetén pedig 26%.
• Nem találtak különbséget a kezelési eredményekben a nagy dózisú metotrexát különböző adagolási rendjei (1 g/ ^m2 36 órán át és 5 g/m2 24 órán ^át ) alkalmazásakor.
• Az R terápiás elem (nagy dózisú citarabin) bevezetése az ALL-REZ-BFM-90 vizsgálatban nem javította a kezelési eredményeket.
• Az izolált késői csontvelő-relapszusok profilaktikus koponya-besugárzása jelentősen, 20-25%-kal növeli a túlélést.

Az ALL-REZ-BFM-90 tanulmány elsőként bizonyította megbízhatóan a kemoterápia intenzitásának hatását, nevezetesen a blokkok közötti szünetek időtartamát (a protokoll szerint az egyik és a következő terápiás elem kezdete között legfeljebb 21 nap telhet el). 66 betegnél, akiknél az első és a második blokk között kevesebb, mint 21 nap telt el szünet, a túlélési arány 40%, 65 betegnél pedig 25 napnál hosszabb szünet esetén 20% volt. Így a kemoterápia intenzitását nemcsak a dózis módosítása, hanem a terápiás elemek sűrűsége is meghatározza.

Az ALL-REZ-BFM-83 és ALL-REZ-BFM-90 protokollok szerint kezelt több mint 1000 beteg kezelési eredményeinek többváltozós elemzése kimutatta, hogy a kockázati csoportba sorolást és ennek megfelelően a kezelési lehetőségeket felül kell vizsgálni. Azonosítható egy kis csoport, amelynek jó a prognózisa (S csoport az új ALL-REZ-BFM-95 vizsgálatban). Ezek késői, izolált extramedulláris relapszusban szenvedő betegek, akik az ALL első relapszusában szenvedő összes beteg legfeljebb 5-6%-át (1188-ból 60) teszik ki. A túlélés ebben a csoportban 77%. A kedvezőtlen prognózisú csoportba tartozó betegek körülbelül 15%-a (1188-ból 175) tartozik, akik korai, izolált csontvelő-relapszusban szenvednek (S3 csoport ₎. Tőlük meg kell különböztetni a különösen kedvezőtlen prognózisú betegek egy csoportját: a nagyon korai csontvelői (izolált és kombinált) relapszusokban és a T-sejtes leukémia csontvelő-relapszusaiban szenvedőket (az összes beteg 25%-a - 1188-ból 301). Ez az _S4 csoport. Az _S3 és S4 _csoportokban a túlélés mindössze 1-4%. Bár a kezelési eredmények mindkét csoportban egyformán gyengék, jelentős különbségek vannak közöttük a remisszió elérésének szintjében és a terápia által kiváltott mortalitás szintjében az indukciós időszak alatt. Míg az S3 csoportban a _{betegek 80%-ánál remisszió érhető el, addig azS4} csoportban csak 50%-uknál. A refrakter esetek és relapszusok magas gyakorisága mellett az S4 csoportban – az S3 csoporttal ellentétben – nagyon sok beteg _halmeg a terápiás gyógyszerek toxikus hatásai miatt. Ugyanakkor az S csoportban az alacsony túlélés a ismételt relapszusok magas szintjével és a második remisszió rövid időtartamával jár, amely ritkán haladja meg a 8 hónapot. A legnépesebb csoportot a közbenső prognózisú betegek képviselik (S2 csoport ₎. Ezek késői izolált és kombinált csontvelő-relapszusokban, korai extramedulláris relapszusokban és T-sejtes leukémia extramedulláris relapszusaiban szenvedő betegek (1188-ból 652, vagyis az összes beteg 55%-a). Ebben a csoportban az átlagos túlélési arány 36% (30-50%).

Ez a kockázati csoportokba sorolás képezi az ALL-REZ-BFM-95 protokoll alapját. Az S3 és S4 csoportba tartozó betegek esetében a vizsgálat fő terápiás ötlete a kemoterápia intenzívebb időzítése az indukciós időszakban, valamint a toxicitás csökkentése a citosztatikus gyógyszerek teljes dózisának csökkentésével. Ennek érdekében az első két terápiás elemet, az R1-et és az R2-t kevésbé intenzív F1 és F2 blokkokkal _, az _R3 terápiás _elemet pedig _az F2 blokkokkal helyettesítettük. kizárva. A különösen kedvezőtlen prognózisú betegek (S4 csoport) kezelése _is változáson ment keresztül. Lényege a tumorsejtek gyógyszerrezisztenciájának leküzdésére tett kísérlet új citosztatikum-tesztkombinációk, köztük idarubicin és tiotepa alkalmazásával. A nagy dózisú intenzív kemoterápia ezeknél a betegeknél teljesen kizárt. A kemoterápia folytatásának célszerűségéről minden egyes terápiás elem után minden egyes esetben egyedileg döntenek.

Új megközelítéseket fejlesztenek az akut limfoblasztos leukémia relapszusainak kezelésére (csontvelő-transzplantáció, immunterápia stb.). A BFM csoport kutatásai kimutatták, hogy a késői relapszusban szenvedő gyermekek kezelésének optimális módszere a polikemoterápia. A csontvelő-transzplantációt a legkorábbi (nagyon korai) vagy ismételt relapszus esetén a legjobb elvégezni, feltéve, hogy a daganat érzékeny a terápiára, mivel a késői relapszusok polikemoterápiával történő kezelésének jó eredményei előnyt jelentenek a csontvelő-transzplantációban alkalmazott kondicionáló kezelések toxicitásával szemben.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]