Az elsődleges hiperaldoszteronizmus okai és patogenezise

A primer hiperaldoszteronizmus következő etiopatogenetikai és klinikai-morfológiai jeleit különböztetjük meg (EG Biglieri, JD Baxter, módosítás).

1. Aldoszteront termelő mellékvesekéreg-adenóma - aldoszteróma (Conn-szindróma).
2. A mellékvesekéreg kétoldali hiperpláziája vagy adenomatózisa.
   • Idiopátiás hiperaldoszteronizmus (az aldoszteron elnyomatlan túltermelése).
   • Nem meghatározott hiperaldoszteronizmus (szelektíven elnyomott aldoszterontermelés).
   • Glükokortikoid-elnyomott hiperaldoszteronizmus.
3. Aldoszteront termelő, glükokortikoid-szupresszált adenoma.
4. Mellékvesekéreg-karcinóma.
5. Extraadrenális hiperaldoszteronizmus (petefészkek, belek, pajzsmirigy).

A primer hiperaldoszteronizmus minden formájára közös jellemző az alacsony plazma renin aktivitás (PRA), és eltérő a függetlenségének mértéke és jellege, azaz a különféle szabályozó hatások eredményeként stimulálható képessége. Az aldoszteron termelése stimulációra vagy szuppresszióra válaszul is differenciált. Az aldoszteron-hiperszekréció "autonómiája" az aldoszterómákban (Conn-szindróma) a legtökéletesebb. A kétoldali mellékvesekéreg-hyperpláziában előforduló primer hiperaldoszteronizmus összetett, heterogén csoport; egyes változatainak patogenezise számos tekintetben nem tisztázott.

Az idiopátiás hiperaldoszteronizmust (IH) az aldoszteronszekréció relatív függetlensége jellemzi. Így az intravaszkuláris térfogat jelentős növekedése (2 liter izotóniás nátriumoldat beadása 2 órán keresztül) nem csökkenti az aldoszteronszintet, és az alacsony nátriumtartalmú diéta (10 mmol/24 óra) és az aktív szaluretikumok alkalmazása nem stimulálja az ARP-t. Ezzel együtt a testhelyzet és az ortosztatikus terhelés változása (4 órás séta), valamint az ACTH, a kálium és különösen az angiotenzin II mellékvesékre gyakorolt közvetlen hatása fokozza az aldoszteron, és bizonyos esetekben az ARP szekrécióját. Az idiopátiás hiperaldoszteronizmusban szenvedő betegek többsége nem reagál a DOXA adagolására az aldoszteronszekréció csökkentésével (elnyomatlan hiperaldoszteronizmus), de kis részük normális választ mutat az intravaszkuláris térfogat közvetett növekedésére, és a gyógyszer adagolása csökkenti az aldoszteronszintet ("határozatlan" aldoszteronizmus). Lehetséges, hogy a kétoldali hiperplázia, különösen a mellékvesekéreg adenomatózis relatív autonómiája a korábbi hosszan tartó stimuláció eredménye. Ezért érvényesül az olyan koncepció, mint a „másodlagos-primer” hiperaldoszteronizmus. Számos hipotézis létezik az stimuláció forrásával kapcsolatban. Nem zárható ki a mellékvesékből, különösen a velőből származó hatás sem. Jelentések vannak az idiopátiás aldoszteronizmusban szenvedő betegek véréből izolált aldoszteron-stimuláló faktorról, amely állítólag az agyalapi mirigy középső lebenyében szintetizálódik, és amely jelentős mennyiségű peptidszármazékot és proopiomelanokortint - POMC-t - termel. Aldoszteron-stimuláló hatásukat kísérletileg is bizonyították. A POMC az elülső lebenyben szintetizált ACTH prekurzora is. Ha azonban a POMC szintjét mindkét lebenyben egyformán stimulálja a kortikotropin-felszabadító faktor, akkor a negatív visszacsatolási mechanizmus érzékenysége a glükokortikoidok adagolásakor jelentősen alacsonyabb a középső lebeny hormonális termelésének oldalán. Bár ezek az adatok kezdetben közelebb hozzák egymáshoz az ACTH-t és az agyalapi mirigy középső lebenyében található hipotetikus aldoszteronstimuláló faktort, szabályozásuk eltérő útjaira utalnak. Az is ismert, hogy a dopamin és agonistái, amelyek gátolják az aldoszteronszintézist, sokkal aktívabban gátolják a közbenső lebeny hormontermelését, mint az elülső lebenyét. Az agyalapi mirigy közbenső lebenyének az idiopátiás hiperaldoszteronizmus patogenezisében való részvételére vonatkozó kísérleti adatok mellett klinikai bizonyítékok is vannak.

A glükokortikoid-függő primer hiperaldoszteronizmus létezését először Suterland és munkatársai mutatták ki 1966-ban. A kétoldali mellékvesekéreg-hyperplázia ezen ritka formája, amely a primer hiperaldoszteronizmus összes fő klinikai és biokémiai jellemzőjével rendelkezik, beleértve az alacsony ARP-t is, túlnyomórészt férfiaknál fordul elő, gyakran örökletes, néha három generáción keresztül követhető nyomon, és autoszomális domináns tulajdonságként öröklődik. Az ACTH és az aldoszteronszekréció közötti abszolút kapcsolat hiánya számos homályos pontot vet fel e forma patogenezisében, mivel az ACTH általi aldoszteronszekréció szabályozásának valóságát bizonyítja. Az utóbbi bevezetése az aldoszteronszint emelkedését, a glükokortikoidok alkalmazása pedig csökkenését okozza glükokortikoid-függő aldoszteronizmusban szenvedő betegeknél. Ismertek a mellékvesekéreg aldoszterontermelő adenomáinak glükokortikoid-független formái is.

Az aldoszteron hatása a primer hiperaldoszteronizmusban a nátrium- és káliumionok transzportjára gyakorolt specifikus hatásában nyilvánul meg. Az aldoszteron számos szekréciós szervben és szövetben (vesetubulusok, verejték- és nyálmirigyek, bélnyálkahártya) található receptorokhoz kötődve szabályozza és végrehajtja a kationcsere mechanizmusát. Ebben az esetben a kálium szekréciójának és kiválasztásának szintjét a reabszorbeált nátrium mennyisége határozza meg és korlátozza. Az aldoszteron túltermelése, amely fokozza a nátrium-reabszorpciót, káliumvesztést okoz, amely patofiziológiai hatásában átfedésben van a reabszorbeált nátrium hatásával, és anyagcserezavarok komplexét képezi, amely a primer hiperaldoszteronizmus klinikai képének alapját képezi.

A kálium általános elvesztése az intracelluláris tartalékok kimerülésével univerzális hipokalémiához vezet, és a klór kiválasztása és a kálium sejtekben nátriummal és hidrogénnel való helyettesítése hozzájárul az intracelluláris acidózis és a hipokalémiás, hipoklorémiás extracelluláris alkalózis kialakulásához.

A káliumhiány funkcionális és szerkezeti rendellenességeket okoz a szervekben és szövetekben: a disztális vesetubulusokban, a sima- és harántcsíkolt izmokban, valamint a központi és perifériás idegrendszerben. A hipokalémia neuromuszkuláris ingerlékenységre gyakorolt kóros hatását a magnézium-reabszorpció gátlása miatti hipomagnesémia súlyosbítja. Az inzulinszekréció elnyomásával a hipokalémia csökkenti a szénhidráttoleranciát, és a vesetubulusok hámjára hatva ellenállóvá teszi őket az ADH hatásával szemben. Ebben az esetben számos vesefunkció károsodik, elsősorban a koncentrációs képességük csökken. A nátrium-retenció hipervolémiát okoz, gátolja a renin és az angiotenzin II termelését, növeli az érfal érzékenységét a különböző endogén presszorfaktorokkal szemben, és végső soron hozzájárul az artériás hipertónia kialakulásához. A mellékvesekéreg adenomája és hiperpláziája által okozott primer hiperaldoszteronizmusban a glükokortikoidok szintje általában nem haladja meg a normát még azokban az esetekben sem, amikor az aldoszteron-hiperszekréció morfológiai szubsztrátja nemcsak a glomeruláris zóna elemeit, hanem a fascikuláris zónát is magában foglalja. Más kép figyelhető meg a karcinómákban, amelyeket vegyes intenzív hiperkorticizmus jellemez, és a klinikai szindróma változékonyságát bizonyos hormonok (glüko- vagy mineralokortikoidok, androgének) túlsúlya határozza meg. Ezzel együtt az igazi primer hiperaldoszteronizmust a mellékvesekéreg erősen differenciált rákja okozhatja, normális glükokortikoid termeléssel.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Patológiai anatómia

Morfológiailag legalább 6 alacsony reninszintű hiperaldoszteronizmus morfológiai változatát különböztetjük meg:

1. a mellékvesekéreg adenomájával, a környező kéreg atrófiájával kombinálva;
2. mellékvesekéreg-adenomával kombinálva a glomeruláris és/vagy fascikuláris és retikuláris zónák elemeinek hiperpláziájával;
3. primer mellékvesekéreg-rák miatt;
4. a kéreg többszörös adenomatózisával;
5. a glomeruláris zóna izolált diffúz vagy fokális hiperpláziájával;
6. a kéreg minden zónájának noduláris diffúz-noduláris vagy diffúz hiperpláziájával.

Az adenomák viszont változatos szerkezetűek, akárcsak a környező mellékvese szövetében bekövetkező változások. A nem neoplasztikus, alacsony reninszintű hiperaldoszteronizmusban szenvedő betegek mellékveséiben bekövetkező változások a kéreg egy, két vagy összes zónájának diffúz vagy diffúz-noduláris hiperpláziájára és/vagy az adenomatózis kifejezett jelenségeire redukálódnak, amelyben a fokális hiperpláziát a sejtek és magjaik hipertrófiája, a mag-plazma arány növekedése, a citoplazma fokozott oxifíliája és a lipidtartalom csökkenése kíséri. Hisztokémiailag ezeket a sejteket a szteroidogenezis enzimek magas aktivitása és a citoplazmatikus lipidek tartalmának csökkenése jellemzi, főként a koleszterin-észterek miatt. A noduláris képződmények leggyakrabban a fascikuláris zónában képződnek, főként a külső részeinek elemeiből, amelyek pszeudoacináris vagy alveoláris struktúrákat alkotnak. A noduláris képződmények sejtjei azonban ugyanolyan funkcionális aktivitással rendelkeznek, mint a környező kéreg sejtjei. A hiperplasztikus változások a mellékvese tömegének 2-3-szoros növekedéséhez és az allioszteron hiperszekréciójához vezetnek mindkét mellékvesében. Ez a hiperaldoszteronizmusban és alacsony ARP-ben szenvedő betegek több mint 30%-ánál figyelhető meg. Az ilyen patológia oka lehet az agyalapi mirigy eredetű aldoszteronstimuláló faktor, amelyet számos primer hiperaldoszteronizmusban szenvedő betegnél izoláltak, bár erre nincsenek szilárd bizonyítékok.