Az ischaemiás és a haemorrhagiás stroke kezelési standardjai

1995-ben publikálták a szöveti plazminogén aktivátorral kapcsolatos NINDS-tanulmány eredményeit. Ez mérföldkőnek számított a stroke kezelésében, mivel ez szolgáltatta az első végleges bizonyítékot arra, hogy a stroke okozta agykárosodás terápiás beavatkozással korlátozható. Ez tette a stroke-ot valódi neurológiai vészhelyzetté. Jelenleg a szöveti plazminogén aktivátor, majd egy antitrombotikus szer hosszú távú adagolása az egyetlen bizonyított kezelés a stroke esetén. Számos, feltételezett neuroprotektív hatású szer azonban jelenleg II. és III. fázisú klinikai vizsgálatok alatt áll. Lehetséges, hogy – akárcsak a szívizom ischaemia esetén – hamarosan a reperfúzió és a citoprotekció kombinációját fogják alkalmazni a stroke kezelésében.

Régebben általánosan elfogadott volt, hogy az ischaemiás agysérülés gyorsan alakul ki, mivel a neurológiai deficit a tünetek megjelenése után hamarosan eléri maximális súlyosságát. Úgy vélték, hogy még ha a veszélyeztetett agyszövet meg is menthető, ez nem befolyásolja a végeredményt, mivel a funkcionális deficit nem változik. Ezenkívül nem volt információ arról, hogy mennyi idő szükséges a visszafordíthatatlan agykárosodás kialakulásához, mivel nem volt mód beavatkozni ebbe a folyamatba. A klinikai adatok elemzése arra a feltételezésre vezetett, hogy az agykárosodás gyorsan kialakul, és a tünetek megjelenésekor éri el maximális súlyosságát.

Ezt a következtetést bizonyos mértékig alátámasztották a szívmegállás esetén az agyi perfúzió vizsgálata során kapott adatok. Ebben az esetben az agyi ischaemia időtartama könnyen becsülhető. Amikor a szívműködés megszűnik, az agyi perfúzió gyorsan nullára csökken, és az agyi reperfúzió egyértelműen megfelel a vérnyomás helyreállásának pillanatának. Az agy legfeljebb 10 percig képes elviselni a vérellátás megszűnését, ezt követően az agy legérzékenyebb területein visszafordíthatatlan károsodás következik be. Az agy kevésbé érzékeny területei csak néhány további percig képesek túlélni a globális ischaemiát. Így az agykéreg hatalmas károsodása következik be, ha a beteget a szívmegállás után több mint 15 perccel újraélesztik. Más szervek nem sokkal ellenállóbbak az ischaemiával szemben, mint az agy. A vesék, a máj és a szív általában jelentősen károsodnak olyan hosszú ideig tartó szívmegállás esetén, amely elegendő a hatalmas agykárosodás kialakulásához. A stroke tüneteinek hirtelen megjelenése ahhoz a feltételezéshez vezetett, hogy az agykárosodás gyorsan visszafordíthatatlanná válik. Ez egészen a közelmúltig arra a következtetésre vezetett, hogy a stroke akut fázisban történő kezelése valószínűleg nem hatásos.

Ischaemiás penumbra

Szerencsére az ischaemiás stroke-ért felelős artériás elzáródás nem vágja el az agy összes érintett területének vérellátását, mivel csak bizonyos területeken csökken a perfúzió a szívmegállásnál megfigyelhető szintre. Az ischaemia ezen központi zónájában valószínűleg perceken belül visszafordíthatatlan károsodás alakul ki, és legalábbis jelenleg nem kezelhető. Az érintett agyszövet nagy része azonban köztes szintű ischaemiának van kitéve, mivel minél nagyobb a távolság a központi zónától, annál magasabb a perfúzió, egészen egy másik ér által biztosított normál perfúziós területig. Van egy bizonyos perfúziós küszöb, amely felett az agyszövet a végtelenségig fennmaradhat; csak átmeneti funkcióvesztés lehetséges, de infarktus soha nem alakul ki. Az agyi artéria elzáródása esetén az infarktuszóna határát a perfúziós küszöbvonal határozza meg, amely elválasztja a túlélő szövetet attól, amely később nekrózison megy keresztül.

A csökkent perfúzió azonnali funkcióvesztést okoz, ami magyarázza a tünetek gyors megjelenését, amelyek gyorsan elérik maximális fejlettségüket. Bár a tünetek gyorsan megjelennek, a teljes infarktus kialakulása eltart egy ideig. Az agyi iszkémia kísérleti modelljei kimutatták, hogy az enyhe iszkémiát 3-6 órán át kell fenntartani az infarktus megkezdéséhez. Ha az infarktus 6 óra enyhén csökkent agyi perfúzió után nem alakul ki, akkor nem fog továbbfejlődni. Az infarktus néhány órán belül kialakuló, közbenső perfúziócsökkenés régióját iszkémiás penumbrának nevezik. Ez az akut stroke-terápia elsődleges célpontja. Az iszkémiás penumbra valóságát, mint a stroke-tünetek kialakulása után megmenthető agyi régiót, nehéz bizonyítani betegeknél, de létezése az iszkémia kísérleti modelljeiben kapott eredményekből következik. A közelmúltig nem voltak olyan módszerek, amelyekkel az agyi perfúziót vagy az emberi agy funkcionális állapotát iszkémiás epizód alatt lehetett volna vizsgálni. Jelenleg az új mágneses rezonancia technikák - a diffúzió súlyozott és a perfúziós MRI - képességeit vizsgálják a reverzibilis és irreverzibilis ischaemiás agyi léziók megkülönböztetésében.

Stroke csoport és az "agyroham" fogalma

Tekintettel a beteg kórházba szállításával és az orvosok mozgósításával járó szervezési nehézségekre a sürgősségi diagnosztikai és terápiás intézkedések elvégzésére, az egészségügyi intézményekben a stroke kezelésére szakosodott speciális csoportokat kell szervezni. Az „agyi infarktus” kifejezést a „stroke” kifejezés alternatívájaként javasoljuk annak hangsúlyozására, hogy az agyi ischaemia jelenleg ugyanolyan kezelhető állapot, mint a szívroham.

Mivel a sürgősségi stroke-terápia az ellátás standardjává válik, a kórházaknak létre kell hozniuk egy olyan rendszert, amely lehetővé teszi az agyi ischaemia jeleit mutató betegek azonnali vizsgálatát, ahogyan azt a szívizom ischaemia esetén is teszik. Az akut szívizom ischaemiához hasonlóan az akut agyi ischaemiában szenvedő betegeket csak azokban a kórházakban szabad kórházba helyezni, ahol lehetőség van a gyors vizsgálatra és a kezelés megkezdésére.

Az ischaemiás stroke egyetlen jelenleg elérhető specifikus akut terápiája a tPA, amelyet a tünetek megjelenésétől számított 3 órán belül kell alkalmazni. A tPA beadása előtt fej-CT-vizsgálatot kell végezni az intracerebrális vérzés kizárására. Így a stroke ellátásához szükséges minimális erőforrásigény magában foglalja a gyors neurológiai vizsgálat, a CT-vizsgálat és a tPA elvégzésének képességét.

Terápiás stratégiák a stroke kezelésében

A stroke sürgősségi ellátásának alapelvei megegyeznek a szívizom iszkémia kezelésében alkalmazottakkal. Szívizom iszkémia esetén számos stratégiát alkalmaznak a szívizom károsodásának minimalizálására, amelyek közül az első a reperfúzió, kulcsfontosságú. A véráramlást a lehető leggyorsabban helyre kell állítani a további károsodások megelőzése érdekében. Ennek érdekében általában az akut fázisban trombolízist végeznek a perfúzió helyreállítása érdekében, amelyet aztán gyakran kiegészít az artériák strukturális helyreállítása, akár ballonos angioplasztikával, akár koszorúér-bypass műtéttel. A citoprotektív terápiát is alkalmazzák a szívizom iszkémiával szembeni ellenállásának növelésére, lehetővé téve, hogy alacsonyabb perfúziós szinten is tovább fennmaradjon. Így a farmakológiai beavatkozás csökkenti a szív terhelését, lehetővé téve az iszkémiás szövet számára, hogy túlélje az alacsony perfúziós időszakot. Ezenkívül a szíviszkémia esetén a betegeknek gyógyszereket írnak fel a későbbi iszkémiás epizódok megelőzésére. Erre a célra antikoagulánsokat és vérlemezke-gátló szereket alkalmaznak, amelyek megakadályozzák a trombusképződést.

Reperfúziós és trombolitikus terápia

Mivel a tünetekkel járó agyi ischaemiában szenvedő betegek perfúzióját nem lehet gyorsan és megbízhatóan mérni, keveset tudunk az iszkémia spontán lefolyásáról. A meglévő adatok azt mutatják, hogy agyi ischaemia esetén gyakran előfordul spontán reperfúzió. Úgy tűnik azonban, hogy az ilyen reperfúzió a sérült szövet térfogatának korlátozására szolgáló lehetőség elvesztése után következik be.

A trombolitikus terápiával kapcsolatos első tapasztalatokat szívizom-iszkémia esetén trombusoldó enzimek vagy aktivátoraik, például urokináz, sztreptokináz vagy tPA intraarteriális adagolásával szerezték. Miután az intraarteriális terápia gyakorlati értékét bizonyították, megvizsgálták az intravénás trombolízis lehetőségeit koszorúér-angiográfia kontrollja mellett.

A stroke-ban végzett trombolízissel kapcsolatos kezdeti vizsgálatok trombolitikumok intraarteriális adagolását is magukban foglalták. Az eredmények gyakran drámaiak voltak: a trombus feloldódása és a nagy ér elzáródásának gyors megszűnése után sok betegnél a neurológiai funkciók jelentős helyreállása tapasztalható. A vizsgálatok azonban kimutatták, hogy a trombolitikus terápia fő szövődménye a vérzés, amely különösen gyakori akkor, ha a trombus lizálására az iszkémia kezdete után sok órával kísérletet tettek.

Az amerikai Nemzeti Egészségügyi Intézetek (National Institutes of Health, USA) által végzett tPA vizsgálat igazolta az intravénás trombolízis hatékonyságát stroke esetén. A stroke kimenetelének javulását 3 hónap elteltével figyelték meg, 4 osztályozási skála alapján. A tPA vizsgálat jól megtervezett volt, és megerősítette a tünetek megjelenése és a kezelés közötti idő minimalizálásának szükségességét. A vizsgálat egyik célja egy olyan klinikai protokoll tesztelése volt, amely bármely olyan kórházban alkalmazható, ahol gyors neurológiai vizsgálat és CT-vizsgálat áll rendelkezésre. Mivel a vizsgálat célja a tPA hatékonyságának értékelése volt rutin klinikai környezetben, angiográfiát nem végeztek. Ezért az érelzáródás feltételezése és a kezelés hatékonyságának értékelése kizárólag klinikai adatokon alapult. A vizsgálatnak nem volt célja annak meghatározása, hogy a gyógyszer valóban okoz-e reperfúziót.

A trombolitikus terápia fő szövődménye az agyvérzés. A tPA-vizsgálatban az intracerebrális vérzés előfordulása 6,4% volt. Ez az arány jóval alacsonyabb volt, mint az Európai Streptokináz-vizsgálatban (21%), amely nem igazolta a trombolízis terápiás hatását. Bár a tPA adagolása néhány esetben halálos kimenetelű intracerebrális vérzést okozott, a kezelési és a kontrollcsoport között 3 hónap elteltével nem volt szignifikáns különbség a halálozási arányban.

Szöveti plazminogén aktivátor (tPA) kezelési protokoll

Befogadási kritériumok

• Feltételezett akut ischaemiás stroke
• A tPA beadásának lehetősége az első tünetek megjelenését követő 3 órán belül
• Nincsenek friss elváltozások a CT-n (kivéve az iszkémia enyhe korai jeleit)

Kizárási kritériumok

• Intracerebrális vérzés vagy feltételezett spontán subarachnoidális vérzés
• Gyors javulás, ami TIA-ra utal
• Minimális tünetsúlyosság (az Amerikai Egyesült Államok Nemzeti Egészségügyi Intézeteinek Stroke Skáláján mért pontszám - kevesebb, mint 5 pont)
• Agyvérzés vagy súlyos fejsérülés az elmúlt 3 hónapban
• Intracerebrális vérzés a kórtörténetben, amely növelheti a beteg későbbi vérzés kockázatát
• Nagyobb műtét az elmúlt 14 napban
• Emésztőrendszeri vagy húgyúti vérzés az elmúlt 3 hétben
• Kompresszió nélküli artériás punkció az elmúlt 7 napban
• Lumbálpunkció az elmúlt 7 napban
• Szisztolés nyomás >185 Hgmm vagy diasztolés nyomás >110 Hgmm, vagy aktív vérnyomáscsökkentő kezelés szükségessége (pl. nitroprussziddal)
• Warfarin vagy heparin szedése az elmúlt 48 órában (aszpirin vagy tiklopidin szedése megengedett)
• Koagulopathia (a parciális tromboplasztin és a protrombin idő növekedésével vagy a vérlemezkeszám csökkenésével - 100 000 alatt 1 μl-ben)
• Terhesség lehetősége (a termékeny nőknek negatív terhességi teszttel kell rendelkezniük)
• Pericarditis gyanúja
• Előrehaladott májbetegség vagy végstádiumú vesebetegség jelei
• Epilepsziás roham a stroke kezdetén
• Kóma felvételkor
• Tüneti hipoglikémia

A tPA klinikai alkalmazására vonatkozó ajánlások összhangban vannak a vizsgálati protokollal. Az adag 0,9 mg/kg legyen, és nem haladhatja meg a 90 mg-ot. Különösen fontos az a követelmény, hogy a tünetek megjelenésétől (amelynek idejét egyértelműen meg kell határozni) a gyógyszer beadásáig legfeljebb 3 óra telhet el. A gyógyszer nem javallt enyhe vagy gyorsan gyógyuló tünetekkel rendelkező betegek számára. A tPA alkalmazásának ellenjavallata a CT-n intracerebrális vérzés jele. A klinikai vizsgálatban nem vettek részt olyan betegek, akiknek a szisztolés vérnyomása meghaladta a 185 Hgmm-et, a diasztolés nyomása pedig a 110 Hgmm-et. Bizonyos esetekben enyhe vérnyomáscsökkentő szereket alkalmaztak annak biztosítására, hogy a vérnyomás megfeleljen a beválasztási kritériumoknak. Bár a protokoll ezen követelményét be kell tartani, óvatosan kell eljárni a vérnyomás túlzott csökkenésének elkerülése érdekében.

Óvatosan kell eljárni a tPA alkalmazásakor olyan betegeknél, akiknél a CT-felvételen korai hipodenz elváltozások láthatók. Bár ezeket a betegeket nem zárták ki a tPA-vizsgálatból, az eredmények azt mutatták, hogy a tünetekkel járó intrakraniális vérzésben szenvedő betegeknél a hipodenz elváltozások előfordulása 9% volt (4 beteg tPA-t, 2 placebót kapott), szemben a teljes csoport 4%-ával. Mivel a CT-felvételen látható korai hipodenz elváltozások a tünetek megjelenésének időzítésében mutathatnak hibát, és az ilyen betegek száma kicsi, valószínűleg a legjobb, ha ebben a betegcsoportban nem adják be a tPA-t.

A tPA-vizsgálat eredményei alapján egyes szakértők kifogásolják a gyógyszer alkalmazását, a szövődmények viszonylag magas kockázatára hivatkozva. Azonban még ezeket a korlátozásokat figyelembe véve is meg kell jegyezni, hogy összességében a gyógyszer alkalmazása statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a stroke kimenetelében. Valószínűnek tűnik, hogy a gyógyszerrel kapcsolatos tapasztalatok gyűlésével alkalmazása bővülni fog. Jelenleg is folynak kísérletek a protokoll optimalizálására a vérzéses szövődmények minimalizálása érdekében, valamint annak meghatározására, hogy a tPA más gyógyszerekkel, különösen a neuroprotektív szerekkel való kombinációja hatékony-e.

Szöveti plazminogén aktivátor és reperfúzió

A tPA vizsgálat során az agyi érrendszert nem vizsgálták. A vizsgálat két részre oszlott. Az elsőben a beteget a tPA beadása után 24 órával vizsgálták, amikor a kezelés hatását még nem lehetett klinikai skálákkal kimutatni. A terápiás hatás a vizsgálat második részében, a gyógyszer beadása után 3 hónappal vált nyilvánvalóbbá. Néhány intraarteriális tPA-t alkalmazó vizsgálat magában foglalta az elzáródott artériák azonosítását, ami lehetővé tette az artériás áteresztőképesség és a klinikai tünetek összefüggésbe hozását. Mivel a véráramlás helyreállítását egyes esetekben a tünetek drámai regressziója kíséri, feltételezhető, hogy a tPA hatása nemcsak az elzáródott artériára gyakorolt közvetlen hatással, hanem az elsődleges oldalágakra gyakorolt hatásával is összefüggésben állhat, amelyek az alacsony véráramlás miatt másodlagos elzáródásnak vannak kitéve. Másrészt kétségtelen, hogy a tPA elősegíti az érintett agyi terület reperfúzióját, mivel a gyógyszer beadásának késleltetése a reperfúzióra utaló vérzések kialakulásával jár.

Egyéb stratégiák a reperfúzió elősegítésére

Egy patkányokban végzett reverzibilis középső agyi artéria elzáródásának modelljében a leukocita-adhézió blokkolása csökkentette az ischaemiás lézió méretét. Iszkémia után az érintett agyterület endotélsejtjei fokozták az ICAM-1 leukocita-adhéziós molekula expresszióját. Mivel az ischaemiás zóna méretét a kísérleti modellben reperfúzió során beadott ICAM-1 elleni monoklonális antitestek alkalmazásával csökkentették, feltételezhető, hogy az ischaemiára adott endotélválasz lassítja a felépülést a reperfúzió során. Így a perfúzió helyreállása teljesebb lehet a leukocita-adhézió gátlásával.

Egy másik tényező, amely csökkentheti az agyi véráramlást a reperfúzió során, a kis oldalerek trombózisa. Lehetséges, hogy ezeknek a trombusoknak a feloldása a tPA hatásának fontos összetevője. Ezekben az esetekben antitrombotikus szerek, például az aszpirin vagy a heparin is hasznosak lehetnek.

Más stratégiák is alkalmazhatók az iszkémia utáni perfúzió javítására, és hatékonyságukat mind állatmodellekben, mind betegekben vizsgálták. Ezek közül a magas vérnyomást és a hemodilúciót vizsgálták a legintenzívebben. A magas vérnyomás kiváltásának lehetőségét jól tanulmányozták traumás agysérülés esetén, ahol a megnövekedett koponyaűri nyomás korlátozza az agyi perfúziót. A magas vérnyomást gyakran alkalmazzák szubarachnoidális vérzés kezelésében, ahol az agyi érgörcs csökkenti a perfúziót és másodlagos ischaemiás agysérüléshez vezethet.

Az endoteliális nitrogén-monoxid fontos szerepet játszik az agyszövet reperfúziójában is. A nitrogén-monoxid különböző szövetekben termelődik, beleértve az endotéliumot is, ahol intracelluláris és intercelluláris mediátorként szolgál. A nitrogén-monoxid, egy erős értágító, normális esetben fenntartja az artériás véráramlást, de ischaemiás neuronális károsodás mediátora is lehet. Az agyi iszkémia kísérleti modelljeiben a nitrogén-monoxid szintjére gyakorolt hatások ellentmondásos eredményeket hoztak, mivel az eredmény az agyi perfúzióra gyakorolt hatása és neurotoxikus hatása közötti kapcsolattól függ.

Klinikai környezetben nem mindig szükséges a vérnyomás szigorú, szűk tartományon belüli szabályozására törekedni a stroke akut fázisában, kivéve a már említett esetet, amikor a betegek tPA-t kapnak. Bár a magas vérnyomás hosszú távon a stroke kockázati tényezője, javíthatja a perfúziót a stroke akut fázisában. Csak akkor szükséges beavatkozás, ha a vérnyomás veszélyes szintre emelkedik. A vérnyomáscsökkentő gyógyszereket gyakran abbahagyják a stroke akut fázisában, de ez ellenjavallt a béta-blokkolókat szedő betegeknél, mivel ezek abbahagyása miokardiális ischaemiát válthat ki, ezért előnyben részesítik azokat a szereket, amelyek csökkentik az artériás elzáródás tüneteit. Az ilyen gyógyszerek farmakodinámiás hatásai befolyásolhatják az erek összehúzódási válaszát, az agyi véráramlást és a vér reológiai tulajdonságait.

A Halidor (benciklán) intravénás adagolás esetén megbízhatóan növeli az agyi véráramlás szintjét az ischaemiás területen anélkül, hogy "lopó" hatást okozna. Ezzel kapcsolatban érdemes megemlíteni azokat az adatokat, amelyek szerint a benciklán képes ellazítani a szklerotikusan megváltozott ereket. Iszkémia esetén megnő az eritrociták mozgásképességének elnyomásának valószínűsége. A benciklán alkalmazása két patogenetikai hatást vált ki: az ozmotikus plazmolízis és az eritrocita-citoszol viszkozitásának elnyomását, valamint a membránfehérje inhomogén eloszlásának megszüntetését.

A Dotter-módszerrel végzett katéterezés és deobliteráció utáni szűkületes erek újbóli elzáródásának gyakorisága jelentősen csökkenthető benciklán alkalmazásával. Egy kettős vak vizsgálatban Zeitler (1976) megállapította, hogy a napi 600 mg-os orális dózisban alkalmazott benciklán ugyanolyan mértékben csökkenti az erek újbóli trombózisának gyakoriságát az átjárhatóság helyreállításával, mint az ASA.

A teljes vér viszkozitásának egyes összetevői - a vérlemezke-aggregáció és rugalmasság, a koagulálhatóság - bizonyos farmakológiai hatással változnak. A korrelációs analízis lineáris összefüggést mutatott ki a benciklán koncentrációja és a spontán vérlemezke-aggregáció csökkenése között. A gyógyszer csökkenti az adenozin felvételét a vérlemezkék által, miközben egyidejűleg gátolja a szerotonin által kiváltott vérlemezke-tartalom felszabadulási reakcióját. Ez elsősorban a béta-tromboglobulin fehérjét (P-TG) érinti. A legfrissebb adatok szerint a béta-TG-tartalomnak korrelálnia kell az AG-vel. Benciklán alkalmazásakor a vérplazmában a béta-TG-szint jelentősen csökkent.

^{A benciklán blokkolja a Ca-csatornákat, csökkenti a Ca2 +} intracelluláris koncentrációját, aktiválja az NO-szintázt, fokozza az NO-termelést. Ugyanakkor gátolja a foszfodiészterázt, szelektíven blokkolja az 5-HT szerotonin receptorokat az eritrocitákban és a vérlemezkékben, ami ciklikus AMP felhalmozódásához vezet, ami közvetve befolyásolja a leukociták adhéziójának csökkenését, lehetővé téve a véráramlás helyreállítását a mikroerekben.

Így érthetővé válik a Galidor alkalmazásának ténye stroke-ban szenvedő betegeknél. A gyógyszer ajánlott adagja legalább napi 400 mg legyen. A gyógyszer alkalmazásának időtartama az érrendszeri patológia súlyosságától függ, és 3 héttől 3 hónapig terjed, a későbbi hat hónap után megismételt kúrákkal.

Ugyanakkor nem szabad megfeledkezni arról a tényről, hogy a benciklán súlyos szívbetegségben szenvedő betegeknél történő alkalmazása a tachyarrhythmia fokozódását okozhatja, de bebizonyosodott, hogy a betegek 90%-ánál nem jelentkeznek mellékhatások és szövődmények a benciklán alkalmazása során.

A gyógyszer felírásának ellenjavallatai a tachyarrhythmia, a vese- vagy májelégtelenség, a 18 év alatti életkor.

A Halidor kompatibilis más farmakológiai csoportokba tartozó gyógyszerekkel, azonban szívglikozidokkal és diuretikumokkal kombinálva a vérszérum káliumszintjének monitorozása szükséges a hipokalémia esetleges kialakulása miatt. Ha ezeket a gyógyszereket és a szívizom-depresszánsokat tartalmazó szereket kombinálják, a Halidor adagja napi 200 mg-ra csökken.

Az ismétlődő ischaemiás epizódok megelőzése

Tanulmányok következetesen kimutatták az idő múlásával bekövetkező ischaemiás megnagyobbodás vagy az agy egy másik részében kialakuló ismétlődő stroke magas kockázatát. Ez összhangban van azzal az elképzeléssel, hogy a legtöbb ischaemiás stroke embolikus jellegű, az embolia a szívből vagy a nagy erekben található ateromás plakkokból ered. Ennek megfelelően úgy gondolják, hogy az antitrombotikus szerekkel történő korai kezelés csökkenti az ismétlődő ischaemiás események kockázatát. Ennek a megközelítésnek a hatékonysága azonban nem bizonyított, mivel a legtöbb publikált tanulmány a késői kiújulás előfordulását értékelte a stroke után hetekkel vagy hónapokkal bevont betegeknél. Jelenleg számos klinikai vizsgálat folyik a korai antitrombotikus terápia hatékonyságának értékelésére az ischaemiás megnagyobbodás és a későbbi ischaemiás események megelőzésében.

A trombus kialakulásában és megnagyobbodásában a vérlemezkék és a trombin vesznek részt. Bár az egyik vagy a másik fontosabb lehet az egyik helyzetben, valószínűleg mindkettő hozzájárul a korai stroke kiújulásához. A legtöbb publikált tanulmány a vérlemezke-gátló szerek hatékonyságát értékelte, és az aszpirin vagy a tiklopidin hosszú távú alkalmazásán alapult a stroke kiújulásának megelőzésére olyan betegeknél, akiknél a stroke etiológiája nem egyértelmű. Az ilyen vizsgálatoknak nagyméretűnek kell lenniük, mivel a stroke kockázata még ebben a populációban is viszonylag alacsony. Az elmúlt években számos vizsgálat értékelte a gyógyszerek hatékonyságát a stroke utáni köztes időszakban, amikor a stroke kiújulásának kockázata különösen magas.

Aszpirin

Az aszpirin (acetilszalicilsav) visszafordíthatatlanul gátolja a ciklooxigenázt azáltal, hogy acetilezi az enzim funkcionálisan fontos szerin aminosavát. Az ciklooxigenáz elősegíti az arachidonsav átalakulását számos eikozanoiddá, beleértve a prosztaglandinokat és a tromboxánokat. Bár az aszpirinnek más hatásai is lehetnek, a ciklooxigenáz gátlása kritikus fontosságú a trombózis megelőzésében. Mivel a vérlemezkéknek nincs sejtmagjuk, nem képesek új enzimet szintetizálni, miután az aszpirin gátolja a meglévő ciklooxigenázt. Ezért a gyógyszert csak naponta egyszer kell bevenni, bár felezési ideje nem haladja meg a 3 órát, de hatásának időtartama megfelel a vérlemezke élettartamának.

Az aszpirin a leggyakrabban használt gyógyszer az ismétlődő stroke kockázatának csökkentésére. Legalább négy nagyszabású klinikai vizsgálat igazolta az aszpirin hatékonyságát TIA-n vagy stroke-on átesett betegeknél. Ezen vizsgálatok egyik korlátja, hogy általában a gyógyszer hatékonyságának értékelése nemcsak az ismétlődő stroke-okat, hanem más eseményeket, például a halált is magában foglalta. Így az aszpirin szívizom-ischaemiára gyakorolt megelőző hatása bonyolította ezen ismétlődő stroke-kal kapcsolatos vizsgálatok eredményeinek értelmezését. Mindazonáltal az aszpirin minden olyan betegnek ajánlott, aki nem szed más vérlemezke-gátló vagy antikoaguláns gyógyszert.

Bár az aszpirinnek az ismétlődő stroke kockázatát csökkentő képességére vonatkozó bizonyítékok egyértelműek, fontos megérteni azt a kontextust, amelyben ezeket a vizsgálatokat végzik. Az ismétlődő stroke kockázata általában alacsony, évi 5-10%. Aszpirinnel ez a kockázat körülbelül 25%-kal csökken. Az ilyen vizsgálatokhoz szükséges nagyszámú beteget néha tévesen az aszpirin alacsony hatékonyságának jeleként értelmezik. Nagy betegcsoportokat kell vizsgálni, még akkor is, ha az alanyoknál magas a visszatérő stroke kockázata, mivel az ilyen események valószínűsége továbbra is alacsony. Másrészt néha tévhit él abban, hogy a vérlemezke-gátló szerek teljesen megelőzik a stroke-ot. Ezek a gyógyszerek azonban csak a stroke kockázatát csökkentik, és az ismétlődő stroke valószínűsége kevesebb mint a felére csökken. Ezért a stroke-on túlélőket tájékoztatni kell a stroke folyamatos kockázatáról és az aszpirin relatív hatékonyságáról. Az ismétlődő stroke magas kockázatának kitett betegeket tájékoztatni kell a jelenlegi kezelési lehetőségekről, amelyek új stroke esetén alkalmazhatók. Az utóbbi években kimutatták, hogy a stroke akut fázisában (a tünetek megjelenésétől számított 48 órán belül) adott aszpirin csökkenti a halálozást és a korai visszatérő stroke-ot, de úgy tűnik, hogy nincs jelentős hatása a reziduális defektusok szintjére.

Vita folyik az aszpirin optimális dózisáról a stroke másodlagos megelőzésében. Klinikai adatok arra utalnak, hogy a napi 75 mg-os aszpirin hatékonyan csökkentheti a stroke kockázatát és a miokardiális infarktus okozta halálozás kockázatát. Kísérleti laboratóriumi adatok azt mutatják, hogy az alacsony dózisú aszpirin teljesen gátolhatja a ciklooxigenázt. Mivel a gyomor-bélrendszeri mellékhatások dózisfüggőek, az alacsonyabb dózisok előnyösebbnek tűnnek. Azonban továbbra is kérdéses, hogy a magasabb dózisok biztosítanak-e további védelmet, amely meghaladja a mellékhatások kockázatát. Az elmúlt években a szakértők között konszenzus alakult ki abban, hogy az alacsony dózisú aszpirin hatékony a szív- és érrendszeri betegségek kezelésében, de az aszpirin stroke kezelésében történő alkalmazásával kapcsolatban nincs ilyen konszenzus.

Vita folyik arról, hogy mekkora a stroke kockázatának csökkentéséhez szükséges aszpirin adag, mivel nincsenek olyan tanulmányok, amelyek véglegesen megoldották volna ezt a kérdést. Kimutatták, hogy az aszpirin nagyobb dózisai hatékonyak lehetnek egyes betegeknél, akik rezisztensek az alacsony dózisú aszpirin vérlemezkegátló hatására. Lehetséges, hogy a ciklooxigenáz aktivitás gátlása nem az aszpirin egyetlen hatásmechanizmusa cerebrovaszkuláris betegségekben, mivel az aszpirin számos más fehérjét is acetilez. Mivel az aszpirin alacsony dózisai hatékonyan megelőzik a koszorúér-betegség okozta halálozást, és nincsenek adatok, amelyek megerősítenék, hogy az agyi érelzáródás mechanizmusa eltér a szívizom érelzáródásától, valószínűnek tűnik, hogy az alacsony dózisú aszpirin meglehetősen hatékonynak kell lennie stroke-os betegeknél.

A jelenlegi gyakorlat szerint az általános populációban alacsony dózisú aszpirint (75 mg/nap) írnak fel az érrendszeri betegségek kockázatának csökkentésére, a magasabb kockázatú betegeknél pedig közepes dózisokat (325 mg/nap), és jelentős mellékhatások esetén csökkentik az adagot. A nagy dózisú aszpirin (1300 mg/nap) csak akkor javallt, ha a standard terápia során cerebrovaszkuláris események jelentkeznek.

Az aszpirin leggyakoribb mellékhatása a gyomor-bélrendszeri rendellenességek, amelyek a standard fájdalomcsillapító adagokat szedő betegek 2-10%-ánál fordulnak elő. Ez a százalékos arány jelentősen (akár 30-90%-ra) nő, ha az aszpirint olyan személyeknek írják fel, akiknek a kórtörténetében peptikus fekély vagy gyomorhurut szerepel. A gyomor-bélrendszeri mellékhatások közé tartozik a gyomorégés, a hányinger és a gyomortáji diszkomfort. Ezek a hatások dózisfüggőek, és (legalább részben) a gyógyszer gyomor-bél nyálkahártyájára gyakorolt helyi irritáló hatása magyarázza őket. Általánosságban elmondható, hogy a bélben oldódó bevonatú gyógyszereket a legtöbb beteg jobban tolerálja, beleértve azokat is, akiknek a kórtörténetében peptikus fekély vagy gyomorhurut szerepel. Ezenkívül a mellékhatások megelőzése érdekében ajánlott az aszpirint étellel vagy savlekötőkkel együtt bevenni.

Az aszpirint óvatosan kell alkalmazni aktív gyomor-bélrendszeri rendellenességekben (például gyomorhurutban vagy fekélyben) szenvedő betegeknél, vagy akiknek a kórtörténetében ilyen rendellenességek szerepelnek. Ezeknél a betegeknél rendszeres ellenőrzés, alacsony dózisú aszpirin adása és rejtett gyomor-bélrendszeri vérzés vizsgálata javasolt. Óvatosan kell eljárni az aszpirin felírásakor alkoholt fogyasztó vagy kortikoszteroidokat szedő betegeknek is. Az aszpirin egyetlen abszolút ellenjavallata a szalicilátokkal szembeni ritka túlérzékenység.

Az aszpirin hosszú távú használata okozta gyomorirritáció rejtett, fájdalommentes gyomor-bélrendszeri vérzéshez vezethet. Jelentős vérveszteség esetén vashiányos vérszegénység alakulhat ki.

Az aszpirin-toxicitás legtöbb esetét a stroke megelőzésére használtaknál lényegesen magasabb dózisok okozzák. Az akut vagy krónikus mérgezés első tünetei gyakran a fülzúgás és a halláskárosodás. Ezek a tünetek általában az aszpirin adagjának csökkentésekor megszűnnek. Az akut aszpirin-túladagolás metabolikus acidózist okoz, amely álmosságot, zavartságot, hányingert és hiperventilációt foglal magában. Az aszpirin-túladagolás halálos kimenetelű lehet a többszörös szerv elégtelensége miatt.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Tiklopidin

A gyógyszer az adenozin-difoszfát útvonal gátlásával blokkolja a vérlemezke-aggregációt. Az aszpirinhez hasonlóan a tiklopidin hatása visszafordíthatatlan.

A Tiklopidin Aspirin Stroke Study (TASS) összehasonlította az aszpirin és a tiklopidin hatékonyságát a visszatérő stroke megelőzésében. Az eredmények azt mutatták, hogy a tiklopidin hatékonysága felülmúlta az aszpirint. A vizsgálatban 3069 beteg vett részt - a halálos kimenetelű vagy anélküli visszatérő stroke aránya 3 év kezelés után 10% volt a tiklopidin és 13% az aszpirin esetében, így a tiklopidin védő hatása 21%-kal magasabb volt. A tiklopidin előnye a vizsgálat 5 éves időszaka alatt végig fennmaradt.

A tiklopidin leggyakoribb mellékhatása a hasmenés, amelyet gyakran hasi görcsök kísérnek. Általában az adag átmeneti csökkentésével javul. A klinikai vizsgálatban véraláfutásokról, petechiákról, orrvérzésről és mikroszkopikus vérvizelésről is beszámoltak, de a gyomor-bélrendszeri vérzés ritka volt. Az aszpirinhez hasonlóan a tiklopidin szedését is abba kell hagyni egy héttel a tervezett műtét előtt.

A betegek kis százalékánál a tiklopidin vérképváltozásokat okoz, általában a kezelés első 3 hónapjában. A neutropénia leggyakoribb (2,4%). Az agranulocitózis ritkábban figyelhető meg, és még ritkább szövődmények közé tartozik az aplasztikus anémia, a pancitopénia, a trombocitopénia, a trombotikus trombocitopéniás purpura és az immun thrombocytopenia. A tiklopidin-kezelés első 3 hónapjában 2 hetente klinikai vérvizsgálatot kell végezni vérlemezkeszám és fehérvérsejtszám meghatározásával. A tiklopidin-kezelést azonnal abba kell hagyni, ha vérképváltozásokat észlelnek, vagy ha fertőzés vagy vérzés alakul ki.

Ezenkívül a tiklopidin szedése során bőrkiütések és viszketés is előfordulhat, de ezek ritkán súlyosak. A tiklopidin klinikai vizsgálatában a betegek 5%-ánál észleltek kiütéseket. Ezek általában a kezelés első 3 hónapjában jelentkeztek. Bizonyos esetekben a tiklopidint egy olyan gyógyszerszünet után is újra felírhatják, amely elegendő a kiütések eltűnéséhez - ez a mellékhatás előfordulhat, hogy nem jelentkezik újra.

Az aszpirinhez hasonlóan a tiklopidint is óvatosan kell alkalmazni peptikus fekélybetegségben vagy akut gyomorhurutban szenvedő betegeknél. Mivel azonban az aszpirinnel ellentétben a tiklopidin nem irritálja a gyomor-bél nyálkahártyáját, ezért ebben a betegcsoportban előnyben kell részesíteni az aszpirinnel szemben. A tiklopidint fokozott vérzékenységben szenvedő betegeknél is óvatosan kell alkalmazni. A gyógyszer aszpirinnel, warfarinnal és trombolitikumokkal való kombinációjának biztonságosságát nem vizsgálták.

Mivel a tiklopidin a májban metabolizálódik, óvatosan kell eljárni májbetegségben szenvedő betegeknek történő felírásakor. Májelégtelenségben ellenjavallt.

Klopidogrel

A tiklopidinhez kémiailag rokon gyógyszer hasonló hatásmechanizmussal rendelkezik. A tanulmány kimutatta hatékonyságát az ischaemiás epizódok másodlagos megelőzésének eszközeként. A stroke-on, miokardiális infarktuson és perifériás érbetegségen átesett betegeken végzett vizsgálatok eredményeinek összehasonlításakor kimutatták, hogy a klopidogrélt szedő csoportban a betegek 9,78%-ánál figyeltek meg érrendszeri betegségekkel összefüggő stroke-ot, miokardiális infarktust vagy halálesetet, míg az aszpirint szedő csoportban hasonló epizódok fordultak elő a betegek 10,64%-ánál. A tiklopidinnel ellentétben a klopidogrél nem okoz vérképváltozásokat. Jelenleg a gyógyszer stroke másodlagos megelőzésére történő alkalmazását az FDA jóváhagyta.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Dipiridamol

Az ESPS2 vizsgálat kimutatta, hogy a napi kétszer 200 mg dipiridamol (hosszított hatóanyag-leadású tabletta formájában) ugyanolyan hatékony volt a stroke, a miokardiális infarktus és az érrendszeri halálozás megelőzésében, mint az aszpirin (napi kétszer 25 mg). A placebóhoz képest a stroke vagy halálozás relatív kockázatcsökkenése 13% volt az aszpirin, és 15% a dipiridamol esetében. A dipiridamol (hosszított hatóanyag-leadású tabletta formájában) és az aszpirin kombinációja szintén hatékonyabbnak bizonyult az ismétlődő stroke kockázatának csökkentésében (37%), mint a placebo és az aszpirin önmagában (22%). A 200 mg dipiridamolt (hosszított hatóanyag-leadású tabletta) és 25 mg aszpirint tartalmazó gyógyszerforma jelenleg FDA által jóváhagyott a másodlagos stroke megelőzésére.

[ 17 ], [ 18 ]

Heparin

Ez egy természetesen előforduló molekulacsalád, amely a hízósejtekben található. A gyógyszert általában szarvasmarha tüdő- vagy gyomor-bélrendszeri szövetéből nyerik. A heparin egy glikozaminoglikán. Átlagos molekulatömege körülbelül 12 000. Mivel a heparint intravénásan adják be, és ezért gyorsan hat, akkor alkalmazzák, ha gyors antikoaguláns hatásra van szükség, például a stroke azonnali másodlagos megelőzésére. A heparint a legnagyobb stroke-kockázatú betegeknél alkalmazzák laboratóriumi monitorozás mellett. A warfarin, egy orális antikoaguláns, hosszú távú kezelésre szolgál.

Míg a vérlemezke-gátló szerek blokkolják a vérlemezke-aggregációt, és lassítják a trombusképződést és -növekedést, a heparin és a warfarin közvetlenül gátolják a véralvadást. Megfelelő dózisban adagolva a heparin teljesen blokkolhatja a véralvadási folyamatot.

A heparin katalizátorként működik, felgyorsítva azt a reakciót, amely során az antitrombin III semlegesíti a trombint, azt az enzimet, amely segíti a fibrinogén fibrinné alakítását. Mivel a fibrin a plazma fő vérrögképző fehérje, termelésének blokkolása megakadályozza a trombusképződést. Alacsonyabb dózisokban a heparin megakadályozza a X faktor protrombinná, majd trombinná alakulását.

Bár nincsenek közvetlen klinikai bizonyítékok a heparin hatékonyságára vonatkozóan a stroke akut fázisában, alkalmazását a warfarin terápiás hatékonyságára utaló adatok támasztják alá, mivel mindkét gyógyszer gátolja a véralvadást, bár eltérő mechanizmusokon keresztül. Mivel a warfarin antikoaguláns hatása lassan jelentkezik, a heparint sürgősségi helyzetekben alkalmazzák, amikor gyors hatásra van szükség (például, ha fennáll az ismételt embolikus stroke kockázata az agyi érkatasztrófa utáni első napokban). A heparin egy gyorsan ható antikoaguláns, amelyet addig alkalmaznak, amíg a warfarin teljes terápiás hatása ki nem alakul.

Mivel az alacsony dózisú heparin csupán a trombin aktivációját akadályozza meg, valószínűleg a trombusképződés megelőzésében a leghasznosabb, és hatásában analóg lehet a vérlemezke-gátló szerekkel a vérlemezke-aggregáció megelőzésében (International Stroke Trial, 1996). A nagy dózisú heparin inaktiválja a trombint, ezért hasznosabb azokban az esetekben, amikor a trombin aktiváció már megtörtént, és a kezelés célja a trombus növekedésének megelőzése. Így elméleti szempontból a heparin fő célja a részlegesen trombózissal fertőzött artéria teljes elzáródásának megakadályozása, vagy a trombus egyik artériáról a másikra terjedésének megakadályozása.

Mivel a heparin különösen hasznos lehet trombusképződés esetén, általában progresszív vagy villogó tünetekkel járó agyi ischaemiában szenvedő betegeknél alkalmazzák, amikor az érintett artériamedencének csak egy része érintett. Így a heparin adása javallt, ha az agyi ischaemia tünetei átmenetiek, folyamatosan visszatérnek vagy fokozódnak ("TIA crescendo"), vagy tartóssá válás után hajlamosak progresszióra (folyamatos stroke). Ha az ischaemia tünetei stabilizálódtak, és a stroke-ot teljesnek tekintik, a heparint nem alkalmazzák. Mivel nehéz megjósolni, hogy egy adott érrendszeri epizód hogyan fog alakulni a jövőben, érdemes heparint felírni az ischaemiás stroke akut fázisában. A tünetek megjelenése után a tünetek gyakran fokozódnak, és a stroke, amely látszólag véget ért, valójában progresszióba kerülhet. Az ischaemiás zóna hirtelen kitágulása után, az érrendszer egy további részének érintettsége miatt, már túl késő lehet megkezdeni a stroke terjedésének megakadályozására irányuló kezelést.

Az alacsony molekulatömegű heparin alkalmazása jelentősen bővíti a terápiás lehetőségeket. Az alsó végtagok mélyvénás trombózisában szenvedő betegeknél az alacsony molekulatömegű heparinfrakcióval végzett vizsgálat kimutatta, hogy ebben az állapotban hatékonyabb és kényelmesebb gyógymód, mint a standard heparinkészítmény.

Egy kis, randomizált klinikai vizsgálatban kis molekulatömegű heparint adtak stroke-on átesett betegeknek. Az eredmények azt mutatták, hogy 6 hónap elteltével javíthatja a neurológiai kimenetelt (a placebóhoz képest), alacsony vérzéses szövődmények kockázata mellett. A kezelést a tünetek megjelenésétől számított 48 órán belül elkezdték, és 10 napig folytatták, ezt követően aszpirint adtak (bár az aszpirint általában nem halasztják el a 10-12. napig). Mivel a korai aszpirin-terápia elismerten hatékony, fontos összehasonlítani az alacsony molekulatömegű heparin és az aszpirin hatékonyságát ebben a helyzetben.

A heparin mellékhatásai kizárólag az antikoaguláns hatásához kapcsolódnak. A fő mellékhatás a vérzés, amelynek súlyossága a kisebb zúzódásoktól a súlyos vérzésekig változhat. Különösen aggasztó a heparin azon képessége, hogy intrakraniális vérzést okozhat, és elősegítheti az infarktus vérzéses átalakulását. Emiatt óvatosan kell eljárni az antikoaguláns terápia alkalmazásakor kardioembóliás stroke-ban szenvedő betegeknél. A vérzéses átalakulás kockázata a legnagyobb az infarktust követő első 3 napban. E tekintetben ajánlott az antikoagulánsok adagolásának elhalasztása súlyos kardioembóliás stroke-ban szenvedő betegeknél. Nincs általánosan elfogadott kritérium a stroke kiterjedésére vonatkozóan, de általánosan elfogadott, hogy minden olyan infarktust ebbe a kategóriába kell sorolni, amely az agyfélteke több mint egyharmadát érinti.

Különös óvatossággal kell eljárni a heparin felírásakor olyan betegeknél, akiknél magas a vérzéses szövődmények kockázata. Ebbe a kategóriába tartoznak a posztoperatív betegek, a gyomor-bélrendszeri betegségekben, például peptikus fekélybetegségben, divertikulitiszben vagy vastagbélgyulladásban szenvedő betegek. A heparin terápiás hatékonyságára vonatkozó megbízható információk hiánya stroke-os betegeknél megnehezíti a heparin kockázat-haszon arányának felmérését. Jelentős vérzésveszély esetén javasolt a heparin helyett vérlemezke-gátló szerek vagy alacsony dózisú warfarin alkalmazása.

A heparin a vérlemezkékre közvetlenül hatva, vagy a heparin-függő vérlemezke-aggregációt elősegítő antitestek termelődését serkentve akut, reverzibilis thrombocytopeniát is okozhat. Mivel a thrombocytopenia enyhe lefolyású lehet, még hosszú távú terápia esetén is, a heparin-terápiát csak akkor szabad abbahagyni, ha a vérlemezkeszám jelentősen csökken (100 000/mm3 alá ⁾. Bár allergiás reakciók lehetségesek, ezek ritkák.

Warfarin

Számos véralvadási faktor karboxilezésen megy keresztül az aktiválás során, amely egy K-vitamint érintő enzimatikus reakció. A K-vitamin anyagcseréjének megzavarásával a warfarin csökkenti ezen faktorok termelődését, és ezáltal gátolja a trombusképződést.

Fontos megjegyezni, hogy a warfarin nem befolyásolja közvetlenül a véralvadási folyamatot, és nem inaktiválja a már működő véralvadási faktorokat, így hatásának kezdete attól függ, hogy mennyi idő alatt metabolizálódnak az aktivált faktorok. A warfarin maximális hatásának eléréséhez általában több nap rendszeres szedés szükséges. A kezelés első néhány napjában nagyobb adag bevétele nem gyorsítja fel a hatás kezdetét, de megnehezítheti a stabil dózis elérését.

A warfarin kardioembóliás stroke kockázatát csökkentő képessége jól ismert. Hatékonyságát évek óta bizonyítják szívbillentyű-betegségben és műbillentyűvel rendelkező betegeknél, akiknél a legnagyobb a stroke kockázata. A közelmúltig a szívbillentyű-betegséggel nem összefüggő pitvarfibrillációt nem tekintették a warfarin indikációjának. Számos újabb klinikai vizsgálat azonban kimutatta, hogy ebben a betegcsoportban a warfarin 68%-kal csökkenti a stroke kockázatát anélkül, hogy növelné a súlyos vérzéses szövődmények valószínűségét. E vizsgálatok közül kettő a warfarint az aszpirinnel hasonlította össze. Az egyik vizsgálatban a 75 mg/nap dózisú aszpirinnek nem volt szignifikáns jótékony hatása, míg a másikban a 325 mg/nap dózisú aszpirin csökkentette a stroke kockázatát ebben a betegcsoportban, a hatás különösen kifejezett volt az artériás hipertóniában szenvedő betegeknél.

A warfarin hatékonyabbnak bizonyult, mint az aszpirin, és az alkalmazásával járó vérzéses szövődmények kockázata nem olyan magas, mint azt általában hiszik. Így a warfarin tekinthető a választott gyógyszernek a pitvarfibrillációban szenvedő, együttműködésre törekvő betegeknél. Kivételt képeznek azok a fiatalabb egyének, akiknél nincsenek más stroke-kockázati tényezők (pl. magas vérnyomás, cukorbetegség, dohányzás, szívbetegség). Az izolált pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél a stroke kockázata nem olyan magas, hogy indokolttá tegye a warfarin alkalmazását.

A warfarin ritkán okoz jelentős mellékhatásokat, amelyek nem kapcsolódnak az antikoaguláns hatásához. A heparinhoz hasonlóan a warfarin fő mellékhatása a vérzés, amely a kisebb véraláfutásoktól a súlyos vérzésekig terjed.

A warfarin hosszú távú alkalmazásának biztonságosságát számos vizsgálat igazolta, széles indikációs körben. A vérzéses szövődmények általában a véralvadásgátló emelkedett plazmaszintjével járnak, ami a beteg állapotának rendszeres ellenőrzését igényli. Azonban vérzéses szövődmények előfordulhatnak még a gyógyszer terápiás vérkoncentrációja esetén is - gyomorfekély vagy sérülés esetén.

A warfarin nekrózist okozhat, de ez a szövődmény ritka. A legtöbb eset nőknél fordul elő, és a kezelés korai szakaszában jelentkezik, bár nem mindig az első adag után. A nekrózis a bőrt és a bőr alatti szöveteket érinti azokon a területeken, ahol a bőr alatti zsír a leggyakoribb - a has, a mellkas, a fenék és a combok.

Warfarinnal végzett kezelés során ritkán allergiás reakciók és bőrgyulladás jelentkezhet. Számos gyomor-bélrendszeri rendellenességet (hányinger, hányás, hasmenés) is leírtak.

Egyéb stroke-kezelések

A stroke sebészeti kezelése

Az észak-amerikai tüneti carotis endarterectomiás vizsgálat (NASCET) igazolta az endarterectomia hatékonyságát az érintett oldalon 70%-nál nagyobb carotis stenosisban szenvedő betegeknél. Fontos megjegyezni, hogy a vizsgálat nem tett különbséget a nagy- és kisér-léziók, illetve a stroke és a TIA között. A vizsgálat kimutatta, hogy ebben a csoportban nagy a kockázata az ismétlődő stroke-nak, különösen az ischaemiás epizód utáni első hetekben. Ez alátámasztja azt az elképzelést, hogy az endarterectomia maximális előnyét akkor érik el, ha a műtétet a lehető leghamarabb – az első ischaemiás epizód után néhány napon belül – elvégzik.