Barbiturátok

A barbiturátok a barbitursav származékai. A 1903-as bevezetésük és bevezetésük óta a gyakorlatban széles körben használják az egész világon alvásra és antikonvulzív szerekre. Az aneszteziológia gyakorlatában hosszabb ideig alkalmazzák őket, mint bármely más intravénás anesztetikát.

Az utóbbi években elengedték az uralkodó hipnotikus eszközöket, amelyek több évtizedig tartottak. Jelenleg az anesztézia során felhasznált barbiturátok listája a tiopentális nátriumra, methohexitalra és hexobarbitalra korlátozódik. A thioopentán-nátrium 1934-től a propofol 1989-es bevezetéséig hipnotikus standard volt az anesztézia indukálásához. A premedikáció eszközeként a fenobarbitál alkalmazható (lásd a III. Fejezetet), amelyet orálisan adnak be.

A barbiturátok besorolása a hatás időtartama alatt nem teljesen helyes, mivel még az LS ultrahangos hatásának alkalmazása után is a maradék plazmakoncentráció és a hatás több órán át tart. Ezenkívül a hatás időtartama jelentősen változik az adagolás infúziós módszerével. Ezért a barbiturátok felosztását csak a barbiturát savak kémiai szubsztitúciójának jellege indokolja. Az oxibarbitátok (hexobarbital, methohexital, fenobarbital, pentobarbital, szekobarbital) a 2-szénatomos helyzetben megtartják az oxigénatomot. Tiobarbiturátok (thiopental sodium, thiamylal) esetén ez az atom egy kénatomot tartalmaz.

A barbiturátok hatása és aktivitása nagymértékben függ a szerkezetétől. Például a láncnak a 2. és 5. Szénatomok helyzetében lévő láncának elágazási foka a barituriális gyűrűben meghatározza a hipnotikus hatás erősségét és időtartamát. Ezért a tiamilál és szekobarbital erősebb, mint a thiopentális nátrium, és hosszabb ideig tart. Helyettesítés 2. Szénatom egy kénatomon (kénezési) növeli a zsírban oldódó, és ezért teszi erős barbiturát hipnotikumok, a hatás gyors kifejlődése és rövidebb hatástartama (tiopentál-nátrium). A nitrogénatomon lévő metilcsoport meghatározza a hatóanyag rövid időtartamát (metohexital), de a gerjesztési reakciók nagyobb valószínűségét okozza. A fenilcsoport jelenléte az 5. Atom helyzetében fokozott antikonvulzív aktivitást (fenobarbitált) eredményez.

A legtöbb barbiturátnak sztereoizomerjei vannak az 5. Szénatom körül forogva. A központi idegrendszerbe és hasonló farmakokinetikába való bejutással ugyanolyan képességgel bír, mint a d-izomereknél, a thiopentál, a tiamilál, a pentobarbital és a szekobarbital 1-izomerjei csaknem kétszer erősebbek. A Methohexital 4 sztereoizomerrel rendelkezik. A béta-1 izomer 4-5-szor erősebb, mint az a-izomer. De a béta-izomer határozza meg a túlzott motortevékenységet. Ezért minden barbiturát racém keverék formájában áll rendelkezésre.

[1], [2], [3]

Barbiturátok: hely a terápiában

Jelenleg a barbiturátok főleg anesztézia indukálására szolgálnak. Általában a hexobarbitalot és a methohexitalot 1% -os oldat formájában adják be, és a thiopental sodium - 1-2.5% -os oldatot. A tudatvesztés klinikai és EEG-jelekkel nem tükrözi az érzéstelenítés mélységét, és a hyperreflexia kíséri. Ezért a traumás manipulációk, beleértve a légcső intubációját is, más gyógyszerek (opioidok) további felhasználásával kell végrehajtani. A methohexital előnye a tudat gyorsabb helyreállítása a bevezetése után, amely fontos a járóbeteg-körülmények szempontjából. De gyakrabban, mint a thiopental nátrium, myoclonusokat, csuklókat és más agyi érzést okoz.

Az anesztézia fenntartásához szükséges komponensként ritkán alkalmazzák a barbiturátokat. Ezt a mellékhatások és a nem megfelelő farmakokinetika jelenléte határozza meg. Kardioverzióban és elektrokonvulzív terápiában monoanészterként alkalmazhatók. A DB megjelenésével a barbiturátok mint premedikáció eszközei élesen korlátozottak voltak.

Az intenzív osztályon (ICU), egy barbiturát használt megelőzésére és görcsrohamok kezelésére, csökkentésére intracranialis nyomás idegsebészeti betegek kevesebb, mint nyugtatók. A barbiturátok alkalmazása a szedáció eléréséhez nem igazolható fájdalomhelyzetekben. Bizonyos esetekben a barbiturátokat a pszichomotoros agitáció leállítására használják.

A kísérletek állatokon találtuk, hogy nagy dózisú barbiturátok csökkenéséhez vezet az átlagos vérnyomás, az MC és PM02 Methohexital minimális hatása van az anyagcserét és érszűkületet okoznak, mint a nátrium-tiopentált, és szintén működik, több rövid ideig. Az agyi artéria elzáródásának kialakulásakor a barbiturátok csökkentik az infarktus területét, de nem részesülnek stroke-ban vagy szívmegállásban.

Emberben a tiopentál-nátrium 30-40 mg / ttkg dózisban védelmet nyújtott a szívműködésben a normotermikus mesterséges keringés (IC) körülmények között. A thiopental sodium védi az agy gyengén perfundált területeit olyan betegekben, akiknél az ICP növekedése a carotis endarterectomia és a thoracalis aorta aneurysma jelenlétében következett be. Azonban az ilyen nagy dózisú barbiturátok kiváltott szisztémás hipotóniát okoznak, több inotrop támogatást igényelnek, és hosszú élettartam kísérik.

A barbiturátok azon képessége, hogy javítják az agy fennmaradását az általános iszkémia és a koponya trauma vagy keringési letépések következtében fellépő hipoxia után, nem igazolható.

[4], [5], [6], [7], [8],

A hatásmechanizmus és a farmakológiai hatások

Az intravénás érzéstelenítésben szenvedő központi idegrendszeri szuppresszió mechanizmusa nem teljesen egyértelmű. A modern fogalmak szerint nincs általános mechanizmus az összes általános érzéstelenítésre. Az ioncsatornák és a neurotranszmitterek elmélete helyettesítette a lipid, fehérjeelméleteket. Mint tudják, a központi idegrendszer működése olyan rendszerek egyensúlyában történik, amelyek aktiválják és gátolják az idegimpulzusok vezetését. Az emlősök központi idegrendszerében a legfontosabb gátló neurotranszmitter a GABA. Tevékenységének fő helyszíne a GABA receptor, amely egy heterooligomer glikoprotein komplex, amely legalább 5 helyből áll, és az úgynevezett klorid csatornák köré egyesül. Aktiválása GABA receptorok vezet megnövekedett áramlási klór ionok a sejtmembránba hiperpolarizáció és redukciós reakciók a posztszinaptikus neuron serkentő neurotranszmitterek. A GABA-receptor komplex mellett benzodiazepin, barbiturát, szteroid, piko-toxin és más kötőhelyek is vannak. Az aneszteziában / az érzéstelenítésben a GABA receptor komplex különböző helyszíneivel eltérő módon lehet interakció.

A barbiturátok először csökkentik a GABA disszociációjának sebességét az aktivált receptorból, ezáltal meghosszabbítva az ioncsatornát. Másodszor, sok nagy koncentrációban a GABA-t még távollétében is utánozzák, közvetlenül aktiválják a klorid csatornákat. Az adatbázistól eltérően a barbiturátok nem annyira szelektívek a hatásukban, hogy elnyomják a stimuláló neurotranszmitterek aktivitását, a szinapszisokon kívül. Ez megmagyarázza, hogy képes az anesztézia műtéti állapotát okozni. A szimpatikus idegrendszer ganglionjaiban szelektíven gátolják a impulzusokat, amelyeket például a vérnyomás csökkenése kísér.

A barbiturátok hatása a központi idegrendszerre

A barbiturátok dózisfüggő nyugtató, hipnotikus és antikonvulzív hatásúak.

A dózis függvényében a barbiturátok nyugtatást, alvást és az anesztézia túladagolásos műtéti állapotát okozzák. Különböző barbiturátok esetében a nyugtató-hipnotikus és antikonvulzív hatások súlyossága nem azonos. Szerint a relatív teljesítménye a hatása a központi idegrendszerre, és a vagus ideg található a következő sorrendben: metohexitál> tiamilal> tiopentál nátrium> hexobarbitált. Ugyanilyen ekvivalens dózisokban a meteohexital körülbelül 2,5-szer erősebb, mint a nátrium-thiopentális, és hatása kétszer kisebb. A maradék barbiturátok hatása kevésbé súlyos.

Az al-érzéstelenítő adagokban barbiturátok fokozhatják fájdalomérzékenység - hiperalgézia, amely kíséri könnyezés, szapora légzés, tachycardia, magas vérnyomás, izgatottság. Ezen az alapon a barbiturátokat még analgetikumoknak is tekintették, amit a jövőben nem erősítettek meg.

Görcsoldó tulajdonságaival barbiturátok miatt elsősorban a aktiválását posztszinaptikus GABA, a változás a vezetőképesség a membrán-klorid ionok és antagonizmus glutaminerge és kolinerg gerjesztés. Ezenkívül a kalciumionok idegvégződésekbe való bejutásának preszinaptikus blokkolása és az adó kibocsátásának csökkenése lehetséges. A barbiturátok eltérő hatást gyakorolnak a görcsös aktivitásra. Így a tiopentál-nátrium és a fenobarbitál képes gyorsan leállítani a görcsrohamokat, ha más gyógyszerek hatástalanok. A Methohexital nagy adagokban és hosszan tartó infúzióban görcsrohamok kialakulásához vezethet.

EEG változások által indukált barbiturátok, függően adagolás és fázis különbözik az alacsony feszültségű gyors aktivitás beadása után alacsony dózisban, a vegyes, nagy amplitúdójú és alacsony frekvenciájú 5- és 9-hullámok a mélyedésben fáklyák hogy érzéstelenítés és elnyomása lapos EEG. A kép a tudatvesztés után olyan, mint egy fiziológiai álom. De még az EEG ilyen képével is, az intenzív fájdalomcsillapítás ébresztést okozhat.

A barbiturátok hatása az előidézett potenciálokra jellemző. A dózisfüggő változás az agy szomatoszenzoros kiváltott potenciáljában (SSVP) és a halló által kiváltott potenciálban (SVP) változik. De még akkor is, ha az izoelektromos EEG a tiopentál-nátrium bevezetésének hátterében áll, az SSEP komponensek regisztrálásra is rendelkezésre állnak. A tiopentál-nátrium nagyobb mértékben csökkenti a motor által kiváltott potenciálok (MAP) amplitúdóját, mint a metohexital. A bispeciális index (BIS) jó kritérium a barbiturátok hipnotikus hatására.

A barbiturátok gyógyszerek, amelyek védelmet nyújtanak az agy számára. Pontosabban, fenobarbitál, tiopentál és nátrium elnyomja elektrofiziológiai, biokémiai és morfológiai változások eredő iszkémia, behajtásának javítását a piramidális sejtek az agyban. Az ilyen védelem számos közvetlen neuroprotektív és közvetett hatás következménye lehet:

• az agyi anyagcsere csökkentése a magas agyi aktivitású területeken;
• elnyomása gerjesztés inaktiválásával a nitrogén-oxid (NO), a gyengülő glutamát roham aktivitás (iszkémia alatt révén kationos glutamát receptor csatornák neuronális K +, és az Na + és Ca2 +, ami egyenlőtlenség a neuronális membrán potenciál);
• az agy egészséges területeinek vazokonstrikciója és az érintett területeken a vér áthaladása;
• csökkent koponyaűri nyomás;
• a megnövekedett agyi perfúziós nyomás (CPD);
• liposzómális membránok stabilizálása;
• a szabad gyökök termelésének csökkenése.

Megjegyezzük azonban, hogy a nagy dózisú barbiturátok együtt a negatív hemodinamikai hatását immunszuppresszív növekedése, amely korlátozná a klinikai hatékonyságát. Thiopental nátrium hasznos lehet idegsebészeti betegek megnövekedett koponyán belüli nyomás (MK, és csökkenti a fogyasztást az oxigén az agy - PM02), elzáródásával intracranialis erek, azaz fókuszos ischaemiával.

A barbiturátok hatása a szív- és érrendszerre

Kardiovaszkuláris hatások PM meghatározása az adagolás módjától és a / az injekciós függ az alkalmazott dózis, valamint az alkalmazott kiindulási vértérfogat (CBV), és az állam a kardiovaszkuláris autonóm idegrendszer. Normovolémiában szenvedő betegeknél az indukciós dózis bevezetése után a vérnyomás átmeneti csökkenése 10-20%, a szívritmus 15-20 / perc kompenzációs növekedésével. A fő ok a perifériás venodilatatsiya, ami annak az eredménye, a depresszió, a vazomotoros központ a medulla oblongata és csökkenti szimpatikus stimulációt a központi idegrendszer. A kapacitív hajok dilatációja, csökkentve a vénás visszatérés a szív kimenet (CB) és a vérnyomás csökkenését okozza. A szívizom kontraktilitása kisebb mértékben csökken, mint az inhalációs anesztetikumok alkalmazása, de több, mint más intravénás anesztetikumok alkalmazása. Lehetséges mechanizmusok a kalcium túlmembrán áramának és a nitrogén-monoxid befogásának hatása. A Baroreflex jelentéktelenül változik, és a szívfrekvencia emelkedik a hipotenzió következtében, amikor methohexital-t használnak, mint a thiopental sodium. A pulzusszám növekedése a myocardium fokozott oxigénfogyasztásához vezet. Az OPSS általában nem változik. Hipoxémia és hypercarbia hiányában ritmuszavarokat nem figyeltek meg. A nagyobb dózisok közvetlen hatással vannak a szívizomra. A szívizom érzékenysége a katecholaminokra csökken. Ritkán előfordulhat szívdobogás.

A barbiturátok szűkítik az agy erejét, csökkentve az MC és ICP értékeket. A vérnyomás kisebb, mint a koponyaűri nyomás, ezért az agyi perfúzió nem változik jelentősen (a CPD általában emelkedik). Ez rendkívül fontos az emelkedett ICP-ben szenvedő betegeknél.

A PM02 mértéke az adagtól is függ, és tükrözi a neuronális, de nem metabolikus, oxigénigényt. A laktát, a piruvát, a foszfokreatin, az adenozin-trifoszfát (ATP), a glükóz koncentrációja nem változik jelentősen. Az agy anyagcsere igényeinek az oxigénben való tényleges csökkenése csak hipotermiák kialakulásával érhető el.

A barbiturátok bevezetése során az intraokuláris nyomás körülbelül 40% -kal csökken. Ez biztonságos használatát teszi lehetővé minden szemészeti beavatkozás során. A suxamethonium alkalmazása az intraokuláris nyomást az alapvonal szintjére emeli, vagy meghaladja azt.

A barbiturátok csökkentik a bazális anyagcserét, és a vasodilatatio miatt hőveszteséget okoznak. A testhőmérséklet csökkenése és a termoreguláció megsértése mellőzi a posztoperatív remegést.

A barbiturátok hatása a légzőrendszerre

A gyógyszerek hatása az adagtól, az adagolás sebességétől és a premedikáció minőségétől függ. Mint más érzéstelenítők, a barbiturátok a légzőközpont érzékenységének csökkenését idéznek elő aktivitásának - a CO2 és az O2 - természetes stimulánsainak. Ennek a központi depressziónak köszönhetően a légzés mélysége és gyakorisága (BH) az apnoéhoz képest csökken. A szellőzési paraméterek normalizálása gyorsabb, mint a hypercapnia és a hipoxémia légúti központ válaszának helyreállítása. A köhögés, a hiccough és a myoclonus bonyolítja a tüdőszellőzést.

A barbiturátok kifejezett vagotoni hatása számos esetben a nyálkahártya hiperszretrációját okozhatja. Laryngospasmus és bronchospasmus lehetséges. Általában ezek a szövődmények akkor fordulnak elő, ha a légutakat (intubációs csövet, gégemaszkot) a felületi érzéstelenítés hátteréhez hozzák létre. Meg kell jegyezni, hogy amikor barbiturátokat indukálnak, a gégepeflexek kevésbé elnyomódnak, mint az egyenértékű propofol adagok beadása után. A barbiturátok elnyomják a tracheobronchialis fa (TBD) nyálkahártya tisztításának védőmechanizmusát.

[9], [10]

A gyomor-bélrendszerre, a májra és a vesére gyakorolt hatások

Az érzéstelenítés barbiturátokkal történő indukciója nem befolyásolja szignifikánsan az egészséges betegek máj- és gyomor-bélrendszerének működését. A barbiturátok, amelyek növelik a vagus ideg aktivitását, fokozzák a nyál és nyálka kiválasztását az emésztőrendszerben. A heckobarbital elnyomja a bélműködést. Ha üres gyomorra használják, hányinger és hányás ritkán fordul elő.

A szisztémás artériás nyomás csökkentése eredményeként a barbiturátok csökkenthetik a vese véráramlását, a glomeruláris szűrést és a tubuláris szekréciót. A megfelelő infúziós terápia és a hypotensio korrekciója megakadályozza a barbiturátok klinikailag jelentős hatásait a vesékre.

[11], [12], [13], [14], [15]

Az endokrin reakcióra gyakorolt hatás

A tiopentium-nátrium csökkenti a plazmában a kortizol koncentrációját. Az etomidatától eltérően ez azonban nem akadályozza a mellékvesekéreg stimulálását a működési stressz következtében. A thiopentális nátriumra gyakorolt fokozott érzékenységet a myxedema betegek észlelik.

[16], [17], [18], [19], [20],

A neuromuszkuláris átvitelre gyakorolt hatás

A barbiturátok nem befolyásolják a neuromuszkuláris csomópontot, és nem okoznak izomlazítást. A nagy dózisban csökkentik érzékenységét POS-szinaptikus membránon a neuromuszkuláris szinapszis, hogy az acetilkolin hatását, és csökkenti a hang a vázizmok.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Tolerancia

A barbiturátok mikro-szomális májenzimeket indukálnak a saját anyagcseréjükben. Az ilyen önindukció egy lehetséges mechanizmus a velük szembeni tolerancia kialakulásához. De a barbiturátok akut toleranciája idővel meghaladja az enzimek indukciójának fejlődését. A maximális mértékben kifejeződő tolerancia hatszorosára növeli a gyógyszerek iránti igényt. A barbiturátok szedatív hatásának toleranciája gyorsabban és hangsúlyosabbá válik, mint az antikonvulzív szer számára.

A nyugtató-hipnotikus gyógyszerek közötti kereszttolerancia nem kizárt. Ezt tekintetbe kell venni ezeknek a kábítószereknek az ismert városi visszaéléseivel és a kábítószerrel való visszaélés prevalenciájával kapcsolatban.

Farmakokinetikája

Gyenge savakként a barbiturátok gyorsan felszívódnak a gyomorban és a vékonybélben. Ebben az esetben a nátriumsók gyorsabban abszorbeálódnak, mint a szabad savak, például barbitol és fenobarbitál.

Barbamil, hexobarbital, methohexital és thiopental nátrium beadható intramuszkulárisan. A Barbitalot rektálisan is adagoljuk beoltások formájában (lehetőleg gyermekeknél). Methohexital, tioopentális nátrium és hexobarbital is adható rektálisan 5% -os oldat formájában; az akció lassabb.

A barbiturátok fő beadási módja IV. A vér-agy gáton (GEB) keresztül történő gyógyszerbejutás sebességét és teljességét a fizikai-kémiai jellemzőik határozzák meg. A kisebb molekulatömegű, nagyobb zsírban oldódó LS és a plazmafehérjékkel való kisebb mértékű kapcsolódás nagyobb penetrációs hatékonysággal bír.

A barbiturátok zsírban való oldhatóságát szinte kizárólag a hatóanyag ionmentes (nem disszociált) részének zsíroldhatósága határozza meg. A disszociáció mértéke attól függ, hogy képesek-e ionokat létrehozni a vizes közegben és ezen közeg pH-ján. A barbiturátok gyenge savak, amelyek disszociációs állandó (pKa) kissé meghaladja 7. Ez azt jelenti, hogy a fiziológiás vér pH értékek mintegy fele a PM tárolása nem-ionizált állapotban. A savas acidózis hatására a gyenge savak disszociációs képessége csökken, ami azt jelenti, hogy a hatóanyag nem-ionizált formáját növeli, azaz az a forma, amelyben a hatóanyag képes áthatolni a BBB-n keresztül, és érzéstelenítő hatást fejt ki. Azonban nem minden nem ionizált gyógyszer lép be a központi idegrendszerbe. Bizonyos része kötődik a plazmafehérjékhez, ez a komplex, nagymértékű miatt, elveszíti azon képességét, hogy áthatoljon a szöveti gáton. Így a disszociáció csökkenése és a plazmafehérjékhez való kötődés egyidejű növekedése kontraproduktív folyamatok.

Kénatom jelenléte miatt a tiobarbiturátok erősebben kötődnek a fehérjékhez, mint az oxibarbiturátok. A gyógyszereknek a fehérjékhez való kötődésének csökkenéséhez vezető állapotok (májcirrózis, újszülötteknél az uremia) fokozhatják a barbiturátok iránti érzékenységet.

A barbiturátok eloszlását a zsírok oldhatósága és a szövetek véráramlása határozza meg. Tiobarbituraty és metohexitál könnyen oldódnak zsírokban, így azok hatása a központi idegrendszerre indul nagyon gyorsan - körülbelül egy körforgásban alkar-agy. Rövid időn belül az idő ellensúlyozza a hatóanyag koncentrációja a vérben és az agy, majd megy át további intenzív újraelosztó más szövetek (Vdss - megoszlási térfogat egyensúlyi állapotban), amely meghatározza a csökkentés a hatóanyagok koncentrációját a központi idegrendszerben és a gyors megszüntetése hatás után egyszeri bolus. Annak a ténynek köszönhetően, hogy a vérellátás az agy csökkent hipovolémiához nem olyan kemény, mint az izom és zsírszövet, a koncentráció a barbiturátok a központi kamra (plazmában, agyban) megnő, amely meghatározza egy nagy fokú agyi és cardiovascularis depressziót.

A tiopentál-nátrium és más barbiturátok jól felhalmozódnak a zsírszövetben, de ez a folyamat lassan fejlődik a zsírszövetek rossz perfúziója miatt. Ismételt injekció vagy hosszan tartó infúzió esetén az izom és a zsírszövetek nagyrészt telítettek a gyógyszerekkel, és a vérbe való visszatérés késik. A gyógyszer felszabadulása függ a zsírszövet LS lassú felszívódásától és a clearance-től. Ez a felezési idő jelentős növekedéséhez vezet, azaz a gyógyszerek plazmakoncentrációjának felére csökkentéséhez szükséges idő. A nagy zsírlerakódások jelenléte hozzájárul a barbiturátok hatásának meghosszabbításához.

Annak a ténynek köszönhetően, hogy a barbiturátok a gyenge savak, acidózis növeli a nem ionizált frakció, amely több, mint a zsírban oldódó ionizált, ezért behatol a HÉA gyorsabb. Így az acidózis emelkedik, és az alkalózis csökkenti a barbiturátok hatásának súlyosságát. A légzőszervi változások a vér pH-értékében, ellentétben az anyagcserével, nem járnak olyan jelentős változásokkal az ionizáció mértékében és a gyógyszereknek a BBB-be való behatolásában.

Az oxibarbiturák metabolizmusa csak a hepatocyták endoplazmatikus retikulumában fordul elő, és a tiobarbiturátok bizonyos mértékben a májon kívül (valószínűleg a vesékben, a központi idegrendszerben) metabolizálódnak. A barbiturátok az oldalsáncok oxidációját az 5. Szénatom helyettesítik. Az alkoholtartalmú alkoholok, savak és ketonok általában inaktívak. Az oxidáció sokkal lassabban halad, mint a szövetekben való újraelosztás.

Az oldallánc C5-gyel való oxidálásával, a C2 kéntelenítő helyzetben és a barbituriális gyűrű hidrolízisével a tiopentium-nátrium hidroxi-tiopentális és instabil karbonsavszármazékokká metabolizálódik. Nagy adagok alkalmazása esetén a kéntelenítés a pentobarbitál képződéséig megy végbe. A tiopentál-nátrium metabolikus aránya egyetlen injekció után 12-16% / óra.

Methohexital metabolizálják oxidáció és demetiláció. Ez gyorsabban bomlik tiopentál nátrium mert az alacsonyabb lipid oldhatósága és a nagyobb hozzáférhetőség anyagcserét. A oxidációja oldallánc formák egy inaktív gidrometogeksital. Fehérjekötődését mindkét gyógyszer igen jelentős, de a végső tiopentál-nátrium kevesebb, mert kevesebb a májban. Annak a ténynek köszönhetően, hogy a T1 / 2p egyenesen arányos a térfogati eloszlást és fordítottan arányos a távolság, a különbség a T1 / 2 (3 közötti tiopentál-nátrium és metogeksitalom kapcsolatos eliminációjának sebessége. Annak ellenére, hogy a háromszoros különbség a clearance-, jelentős tényező lezárás hatása indukciós dózis az egyes PM a újraelosztó folyamat. 30 perc elteltével az adagolás után az agyban kevesebb, mint 10% a barbiturátok. Után körülbelül 15 perc ekvilibrációs fordul elő azok koncentrációját az izomban, 30 perc után a tartalmat a zsírszövetben a folytatódott növekszik, elérve a maximális 2,5 óra után. A teljes helyreállítási pszichomotoros funkciókat határozza meg a metabolizmus sebességét és gyorsabban megy végbe a beadás után a metohexitál, mint a nátrium-tiopentált. Ezen túlmenően, a hepatikus clearance-metohexitál, tiopentál képest nátrium, jobban függ a szisztémás és hepatikus véráram. Farmakokinetika hexobarbitált közel, hogy a nátrium-tiopentál.

A barbiturátok májkárosodását befolyásolhatják a májműködésnek a betegségek vagy életkor miatt bekövetkező megsértése, a mikrosomális enzimek aktivitásának megszüntetése, de nem a máj véráramlása. A mikroszomális enzimek külső tényezők, például dohányzók, nagyvárosok lakóinak hatása alatt történő indukálása a barbiturátok iránti igény növekedéséhez vezethet.

A barbiturátok (a fenobarbitál kivételével) kis mennyiségben változatlanok (legfeljebb 1%). A metabolitok vízben oldható glükuronidjai elsősorban a vesék glomeruláris szűrésével választódnak ki. Így a veseműködési zavar nem befolyásolja jelentősen a barbiturátok eltávolítását. Bár a megoszlási térfogat nem változik az életkorral, idősek és idős, tiopentál-nátrium átmenet sebességét a központi perifériás szektor lelassult (körülbelül 30%), mint a fiatal felnőttek. Az interszektorális clearance lassulása nagy plazmakoncentrációt és agyi koncentrációt eredményez, ami az időseknél erőteljesebb érzéstelenítő hatást eredményez.

A barbiturát koncentrációja a plazmában, amely szükséges a tudat kikapcsolásához, nem változik az életkorral. Gyermekeknél a fehérjekötés és a nioctopia térfogat-eloszlása nem különbözik a felnőttekétől, de a T1 / 2 rövidebb a gyorsabb máj clearance miatt. Ezért a csecsemők és gyermekek tudatának helyreállítása gyorsabb. Terhesség alatt a T1 / 2 fokozódik a fehérjékhez való jobb kötődés miatt. A T1 / 2 elhízott betegekben megnyúlt, a zsír felhalmozódásának nagyobb eloszlása miatt.

Ellenjavallatok

A barbiturátok ellenjavallt az egyéni intolerancia, a máj és a vesék szerves megbetegedéseihez, súlyos elégtelenséggel együtt, családi porfírussal (beleértve a latenseket is). Nem használhatók sokk, összeomlás, súlyos keringési elégtelenség miatt.

[28], [29]

A barbiturátok és az elvonási szindrómától való függés

A nyugtató-hipnotikus gyógyszerek hosszú távú használata fizikai függőséget okozhat. A szindróma súlyossága függ az alkalmazott dózistól és az adott gyógyszer felszabadulásának mértékétől.

A barbiturátoktól való fizikai függés szorosan összefügg a velük való toleranciával.

A barbiturátok kivonása hasonlít az alkoholra (szorongás, remegés, izomrángás, émelygés, hányás stb.). Ebben az esetben a görcsök meglehetősen késői tünetek. Az elvonási tünetek enyhítése lehet rövid hatású barbiturát, klonidin, propranolol kinevezése. Az elvonási szindróma súlyossága a megszüntetés mértékétől függ. Így a lassú eliminációjú barbiturátok késleltetett és enyhébb klinikai képekkel rendelkeznek az elvonási szindrómáról. Az epilepszia kezelésében még kis dózisú fenobarbitál-kezelés megszakítása is nagyobb rohamokat eredményezhet.

[30], [31], [32], [33], [34], [35]

Tolerancia és mellékhatások

A barbiturátok általában jól toleráltak. A barbiturátok mellékhatásainak és toxicitásának előfordulása elsősorban túladagolásuk és koncentrált oldatok bevezetésének köszönhető. A barbiturátok leggyakoribb mellékhatásai a vérkeringés és a légzés dózisfüggő depressziója, és a CNS kezdeti gerjesztése az indukció során paradox hatású. Kevesebb fájdalom figyelhető meg az injekció beadása és anafilaxiás reakciók esetén.

A paradox hatás barbiturátok alakul ki a elnyomása a gátló központi idegrendszeri hatások nyilvánul gerjesztő fény formájában izom hipertóniás, remegés vagy rángás, valamint a köhögés és a csuklás. Ezeknek a tüneteknek a súlyossága magasabb a metohexitalisokban, mint a thiopental sodium, különösen akkor, ha az első dózis meghaladja az 1,5 mg / kg-ot. A gerjesztést az érzéstelenítés elmélyítésével távolítjuk el. Ezenkívül a stimuláló hatás minimalizálható az atropin vagy opioidok előzetes adagolásával, és a szkopolamin vagy a fenotiazin előkezelésével javul.

A barbiturátokkal való túladagolás a tudatszint depressziójának egyre növekvő tünetei a kómába esik, és a vérkeringés és a légzés depressziója kíséri. A barbiturátoknak nincs specifikus farmakológiai antagonistája a túladagolás kezelésére. A naloxon és analógjai nem szünteti meg hatásukat. Antidotumokként alkalmazott barbiturátok analeptikus gyógyszereket (bemegrid, etizol) alkalmaztak, de később kiderült, hogy az általuk okozott nem kívánt hatások valószínűsége meghaladja azok hasznosságát. Különösen a légzőközpont "ébredés" hatása és ingerlése mellett a bemegrid serkenti a vazomotor központot és görcsös aktivitást mutat. Az etimizol kevésbé stimulálja a hemodinamikát, nincs görcsös aktivitása, de nincs "ébredés" aktivitása, sőt növeli az érzéstelenítők hatását.

Allergiás reakciók oxbarbiturátok alkalmazása esetén ritkaak, és viszketés és a mellkas, a nyak és az arc felső részénél gyorsan áthaladó urticaria kiütés formájában fejezhetők ki. Tiobarbiturátok indukálása után az allergiás reakciók gyakrabban fordulnak elő, és urticaria, az arc ödémája, bronchospasmus és sokk formájában jelentkeznek. Az anafilaxiás hatás mellett anafilaktoid reakciók is vannak, bár ritkábban. Az oxybarbiturátoktól eltérően a thiopenta-nátrium és különösen a tiamilál a hisztamin dózisfüggő felszabadulását okozza (20% -on belül), de ez ritkán klinikailag fontos. A legtöbb esetben a betegek allergiás történelemmel rendelkeznek.

A barbiturátokra gyakorolt súlyos allergiás reakciók ritkák (30 000 beteg közül egy), de magas halálozás következik be. Ezért a kezelésnek erőteljesnek kell lennie, és tartalmaznia kell az epinefrint (1 ml, 1: 10 000 hígításban), folyadékok infúzióját, valamint a hörgőgörcsök megkötésére szolgáló teofillint.

Érdekes módon a felnőtt páciensek körülbelül egyharmada (különösen a fiatal felnőttek) a nátrium-thiopentális adagolásakor beszámol a hagymás illat vagy a fokhagyma illatának és ízének. A barbiturátok nagy mennyiségű alkarra történő bevezetését általában nem kíséri fájdalom. De ha csuklóját vagy csuklóját kis vénákba helyezi, a methohexital injekció fájdalomérzékenységének gyakorisága körülbelül kétszerese a thiopentális nátrium injekciónak. A vénás trombózis valószínűsége magasabb koncentrált oldatok alkalmazásakor magasabb.

A barbiturátok akaratlan bejuttatása az artériába vagy a bőr alá rendkívül fontos. Ha az oxbarbiturátok 1% -os oldatát befecskendezik az artériába vagy a bőr alá, mérsékelt helyi kellemetlenség fordulhat elő nemkívánatos következmények nélkül. Ha azonban koncentráltabb oldatokat vagy tiobarbiturátokat extravazálisan injektálunk, akkor a szövetek fájdalma, duzzanata és vörösödése az injekció helyén és elterjedt nekrózis alakulhat ki. Ezen tünetek súlyossága a beadott hatóanyagok koncentrációjától és teljes mennyiségétől függ. A tiobarbiturátok koncentrált oldatainak téves intraarteriális beadása intenzív artériás görcsöt okoz. Ezt azonnal az intenzív égési fájdalom kísérte az injekció beadásának helyéről az ujjakra, ami órákig is fennmaradhat, valamint elhomályosodhat. Anesztézia esetén megfigyelhető a foltos cianózis és a végtag sötétedése. A jövőben lehetnek hiperesthesia, ödéma és mozgáskorlátozás. Ezek a megnyilvánulások jellemzik a kémiai endarteritist az endotélium izomrétegével szembeni károsodás mélységével.

A legsúlyosabb esetekben a trombózis, a végtagi gangrén, idegkárosodás alakul ki. A vaszkuláris görcs és a hígított barbiturát leállításához papaverint (40-80 mg 10-20 ml fiziológiás oldatban) vagy 5-10 ml 1% lidokain-oldatot injektálunk az artériába. Csökkentheti a görcsöt is szimpatikus blokád (csillagganglion vagy brachialis plexus). A perifériás impulzus jelenléte nem zárja ki a trombózis kialakulását. A trombózis profilaxisát elősegítheti a heparin, GCS intraarteriális beadásával, majd a későbbi szisztémás adagolással.

A barbiturátok tartós adagolása serkenti a máj mikroszómális enzimszintjének emelkedését. Ez nyilvánvalóan a fenntartó adagok kinevezésével nyilvánul meg, és a fenobarbitál használatakor a legkifejezettebb. A mitokondriális enzimek stimulálódnak. Az 5-aminolevulinát szintáz aktiválásának eredményeképpen a porfirin és a hem kialakulása felgyorsul, ami fokozhatja az intermittáló vagy familiáris porfíria lefolyását.

A barbiturátok, különösen nagy dózisokban, csökkentik a neutrofilok (kemotaxis, fagocitózis stb.) Működését. Ez a nem specifikus sejtes immunitás gyengülését és a védekező antibakteriális mechanizmust eredményezi.

A barbiturátok karcinogén, mutagén hatásaira vonatkozó adatok hiányoznak. A reprodukciós funkcióra nincs káros hatás.

Kölcsönhatás

A mértéke a központi idegrendszeri depresszió segítségével barbiturátok növekszik kombinációs alkalmazása más depresszánsok, például etanolban, antihisztamin szerek, a MAO inhibitorok, izoniazid és mások. Együttes alkalmazása a teofillin csökkenti a mélysége és időtartama a nátrium hatását tiopentál.

Ezzel szemben, hosszú használat alatt barbiturátok indukálja a máj mikroszomális enzimek, és befolyásolja a kinetikája metabolizálódó gyógyszerek bevonásával citokróm P450 rendszert. Tehát, gyorsítják az anyagcserét halotánt, orális antikoagulánsok, fenitoin, digoxin, tartalmazó gyógyszereket propilén-glikol, a kortikoszteroidok, a K-vitamin, epesavak, de lassú biotranszformációját triciklusos antidepresszánsok.

Kedvező kombinációk

Általában barbiturátokat használnak anesztézia indukálására. Bármely más intravénás és / vagy belélegzett altatóanyag használható anesztézia fenntartására. A DB-vel vagy opioidokkal végzett barbiturátok kölcsönösen csökkentik az egyes gyógyszerek követelményeit. Ezek jól működnek az izomrelaxánsokkal.

[36], [37], [38], [39]

Kombinációk, amelyek különleges figyelmet igényelnek

A barbiturátokkal kombinálva más anesztetikumok és opioidok alkalmazása indukcióhoz növeli a vérkeringés depresszióját és az apnoe valószínűségét. Ezt figyelembe kell venni gyengített, kimerült betegeknél, idős betegeknél, hypovolemia és egyidejűleg szív-és érrendszeri betegségek esetén. A barbiturátok hemodinamikai hatását nagymértékben javítja a propranolol hatása. A röntgensugárzás elleni szerek és a szulfonamidok, a barbiturátok kiszorítását a plazmafehérjékkel való kapcsolatból, növelik az LS szabad frakciójának frakcióját, növelve hatásukat.

[40], [41], [42], [43]

Nem kívánt kombinációk

A barbiturátok olyan hatóanyagokkal való megosztása, amelyek hasonló hatást fejtenek ki a hemodinamikára (például propofollal), nem megfelelő. A tiopentál-nátriumot nem szabad összekeverni más gyógyszerek savas oldatával, mivel ez kicsapódik (például a suxametónium, atropin, ketamin, jodidok).

Vigyázat

Mint minden más anesztetikum, a barbiturátok nem használhatók speciálisan képzett egyéneknél, és nem áll rendelkezésre a lélegeztetőgép támogatása és a kardiovaszkuláris változások enyhítése. Barbiturátokkal végzett munka során a következő tényezőket kell figyelembe venni:

• a betegek életkora. Az időskorúak és az idős korú betegek érzékenyebbek a barbiturátokra az interszektorális újraelosztás lelassulása miatt. Emellett az idősek gyakran paradoxikus gerjesztési reakciókat mutatnak a barbiturátok használatának hátterében. Gyermekeknél a tiopentál-nátrium nagy vagy ismételt dózisainak felszabadulása gyorsabb lehet, mint a felnőtteknél. Egy évnél fiatalabb csecsemőknél a methohexital használata után gyorsabban felépül, mint a thiopental sodium;
• a beavatkozás időtartama. Ismételt injekció vagy hosszan tartó infúzió esetén figyelembe kell venni az összes barbiturát együttes hatását, ideértve a metohexitalot is;
• együttes kardiovaszkuláris betegségek. Barbiturátok kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél a nemkívánatos növekedését szívfrekvencia vagy csökkenés preload (például, hypovolaemia, tömöríti pericarditis, szívtamponád, billentyű stenosis, pangásos szívelégtelenség, miokardiális ischaemia, blokád kezdeti sympathicotonia). Arteriális hypertoniában szenvedő betegeknél a hypotensio sokkal hangsúlyosabb, mint a normotoniánál, függetlenül az alapterápiától. Amikor baroreflex csökkentett kapó betegeknél a béta-blokkolók, vagy központilag ható magas vérnyomás elleni gyógyszerek hatása az lesz, még kifejezettebb. Az indukciós dózis adagolásának csökkentése nem optimalizálja a helyzetet. Hexobarbitált serkenti a vagus ideg, tehát, amikor a használt célszerű profilaktikus M-antikolinerg szerek;
• a légzőrendszer egyidejű betegségei. Úgy gondolják, hogy a thiopentális nátrium és methohexital biztonságos a hörgő asztmás betegeknél, bár a ketamintól eltérően nem okoznak hörgőtágulást. Mindazonáltal a barbiturátokat körültekintően kell alkalmazni a bronchiális asztma és a krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) esetében;
• egyidejű májbetegség. A barbiturátok főként a májban metabolizálódnak, ezért nem ajánlott súlyos diszfunkció kezelésére. A tiopentál-nátrium csökkentheti a máj véráramlását is. A májbetegségekkel szembeni hipoproteinémia a nem kötött frakció és a gyógyszerek fokozott hatásának növekedéséhez vezet. Ezért a májcirrhosisban szenvedő betegeknél a barbiturátokat lassabban, 25-50% -kal csökkent dózisban kell beadni. Májelégtelenségben szenvedő betegeknél a hatás időtartama hosszabb lehet;
• egyidejű vesebetegség. Az urémia elleni hypoalbuminémia az oka, hogy kevésbé kötődik a fehérjékhez és nagyobb a gyógyszerekkel szembeni érzékenysége. Egyidejű vesebetegségek befolyásolják a hexametómium eliminációját;
• érzéstelenítés a szülésben, befolyásolja a magzatot. A tiopentál-nátrium nem változtatja meg a terhes méh hangját. A barbiturátok behatolnak a placenta gáton, és a magzatra gyakorolt hatásuk az alkalmazott adagtól függ. Az indukciós dózis 6 mg / kg császármetszés tiopentál-nátrium nincs káros hatással a magzatra. De 8 mg / kg dózisban a magzat létfontosságú aktivitása csökken. A korlátozott kínálat barbiturátok a magzati agy miatt a gyors eloszlását az anya testében, a placenta keringés, máj clearance a magzat, valamint a termesztés gyógyszerek magzati vér. Alkalmazása tiopentál nátrium a magzatra biztonságosnak tekinthető, ha eltávolítják 10 percen belül az indukció után. T1 / 2 tiopentál-nátriummal újszülöttek beadás után anya alatt császármetszés változik 11-43 órán keresztül, majd a nátrium-tiopentál kisebb gátló hatást a központi idegrendszeri funkciók újszülöttek, mint a midazolam indukciós, de nagyobb, mint amikor a ketamin .; eloszlási térfogata nátrium thiopental változások már 7-13 hetes terhesség, és annak ellenére, hogy a növekedés a SV, hogy szükség van a barbiturátok terhes csökkent mintegy 20%. Barbiturátok alkalmazása ápoló anyáknál óvatosságra van szükség;
• intracranialis patológia. A barbiturátokat széles körben alkalmazzák az idegsebészeti és neuroanesthesiológiában, mivel kedvező hatást gyakorolnak MK, CPR, PMO, ICP és antikonvulzív aktivitásra. Methohexital nem alkalmazható epilepsziás betegeknél;
• anesztézia járóbeteg alapon. A methohexital egyetlen boluszdózisa után az ébredés gyorsabban következik be, mint a tiopentál-nátrium adagolása után. Ennek ellenére a pszichofiziológiai vizsgálatok és az EEG-képek methohexital rekonstrukciója lassabb, mint a thiopental sodium. Ez az alapja annak, hogy a betegeket az általános érzéstelenítéstől számított 24 órán belül tartózkodjanak a vezetéstől.

[44], [45], [46], [47], [48], [49]