Barbiturátok

A barbiturátok a barbitursav származékai. 1903-as megalkotásuk és gyakorlati bevezetése óta világszerte széles körben használják őket altatóként és görcsoldóként. Az aneszteziológiai gyakorlatban régebb óta használják őket, mint más intravénás érzéstelenítőket.

Az utóbbi években átadták a helyüket az évtizedekig betöltött domináns altató szerepüknek. Jelenleg az anesztéziához használt barbiturátok listája a nátrium-tiopentálra, a metohexitálra és a hexobarbitálra korlátozódik. A nátrium-tiopentál volt az anesztézia indukciójának standard altatója 1934-től a propofol 1989-es bevezetéséig. A fenobarbitál (lásd III. szakasz), amelyet szájon át adnak be, premedikációként alkalmazható.

A barbiturátok hatástartam szerinti osztályozása nem teljesen helyes, mivel még az ultrarövid hatástartamú gyógyszerek alkalmazása után is reziduális plazmakoncentrációjuk és hatásuk több órán át tart. Ezenkívül a hatástartam jelentősen változik az infúziós adagolással. Ezért indokolt a barbiturátokat kizárólag a barbitursavban lévő szénatomok kémiai szubsztitúciójának jellege alapján osztályozni. Az oxibarbiturátok (hexobarbital, metohexital, fenobarbital, pentobarbital, szekobarbital) a 2. szénatom helyén egy oxigénatomot tartanak meg. A tiobarbiturátokban (nátrium-tiopentál, tiamilal) ezt az atomot kénatom helyettesíti.

A barbiturátok hatása és aktivitása nagymértékben függ a szerkezetüktől. Például a barbiturátgyűrű szénatomjainak 2-es és 5-ös pozíciójában lévő láncelágazás mértéke határozza meg az altató hatás erősségét és időtartamát. Ezért a tiamilál és a szekobarbitál erősebb, mint a nátrium-tiopentál, és hosszabb ideig hatnak. A 2. szénatom kénatommal való helyettesítése (kénezés) növeli a zsíroldhatóságot, és ezért a barbiturátok erős altatókká válnak, gyorsan kialakuló és rövidebb hatástartammal (nátrium-tiopentál). A nitrogénatomon lévő metilcsoport határozza meg a gyógyszer rövid hatástartamát (metohexital), de nagyobb valószínűséggel okoz serkentő reakciókat. Az atom 5-ös pozíciójában lévő fenilcsoport fokozott görcsoldó hatást biztosít (fenobarbitál).

A legtöbb barbiturát sztereoizomerekkel rendelkezik az 5. szénatom körüli rotáció miatt. A központi idegrendszerbe való behatolás képességével és hasonló farmakokinetikával a nátrium-tiopentál, tiamilál, pentobarbitál és szekobarbitál 1-izomerjei majdnem kétszer erősebbek, mint a d-izomerjei. A metohexitalnak 4 sztereoizomerje van. A béta-1 izomer 4-5-ször erősebb, mint az α-1 izomer. A béta-izomer azonban túlzott motoros aktivitást okoz. Ezért minden barbiturát racém keverék formájában keletkezik.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Barbiturátok: helye a terápiában

Jelenleg a barbiturátokat főként anesztézia kiváltására használják. A hexobarbitált és a metohexitalt általában 1%-os oldatként, a nátrium-tiopentál-t pedig 1-2,5%-os oldatként adják be. A klinikai és EEG-jeleken alapuló eszméletvesztés nem tükrözi az anesztézia mélységét, és hiperreflexiával járhat. Ezért a traumatikus manipulációkat, beleértve a tracheális intubációt is, más gyógyszerek (opioidok) kiegészítő alkalmazásával kell elvégezni. A metohexital előnye a gyorsabb eszmélet-visszanyerés beadása után, ami fontos ambuláns betegek számára. De gyakrabban okoz myoclonust, csuklást és egyéb izgalmi jeleket, mint a nátrium-tiopentál.

A barbiturátokat ma már ritkán használják az anesztézia fenntartásának komponenseként. Ezt a mellékhatások jelenléte és a nem megfelelő farmakokinetika határozza meg. Monoanesztetikumként alkalmazhatók kardioverzióban és elektrokonvulzív terápiában. A BD megjelenésével a barbiturátok premedikációs szerként való alkalmazása jelentősen korlátozódott.

Az intenzív osztályon (ICU) a barbiturátokat görcsrohamok megelőzésére és enyhítésére, idegsebészeti betegeknél az intrakraniális nyomás csökkentésére, ritkábban nyugtatóként alkalmazzák. A barbiturátok szedáció elérésére történő alkalmazása fájdalmas állapotokban nem indokolt. Bizonyos esetekben a barbiturátokat a pszichomotoros izgatottság enyhítésére használják.

Állatkísérletek kimutatták, hogy a barbiturátok nagy dózisai az átlagos artériás nyomás, az MC és a PM02 csökkenéséhez vezetnek. A metohexitalnak kisebb hatása van az anyagcserére és az érösszehúzódásra, mint a nátrium-tiopentál, és rövidebb ideig is hat. Az agyi artéria elzáródásakor a barbiturátok csökkentik az infarktuszónát, de stroke vagy szívmegállás esetén nincs előnyük.

Embereknél a nátrium-tiopentál 30-40 mg/testtömegkg dózisban védelmet nyújtott normoterm mesterséges keringés (AC) alatt végzett szívbillentyű-műtétek során. A nátrium-tiopentál védi az agy rosszul perfundált területeit carotis endarterectomia és mellkasi aorta aneurizma miatt megnövekedett ICP-vel rendelkező betegeknél. Az ilyen nagy barbiturát dózisok azonban súlyos szisztémás hipotenziót okoznak, nagyobb inotrop támogatást igényelnek, és elhúzódó ébredési periódussal járnak.

A barbiturátok azon képességét, hogy javítsák az agy túlélését koponyasérülés vagy keringésleállás okozta általános ischaemia és hipoxia után, nem erősítették meg.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Hatásmechanizmus és farmakológiai hatások

Az intravénás érzéstelenítők által okozott központi idegrendszeri depresszió mechanizmusa nem teljesen tisztázott. A modern elképzelések szerint nincs univerzális mechanizmus minden általános érzéstelenítőre. A lipid- és fehérjeelméleteket felváltotta az ioncsatornák és neurotranszmitterek elmélete. Mint ismert, a központi idegrendszer működése az idegimpulzusok vezetését aktiváló és gátló rendszerek egyensúlyának feltételei között történik. A GABA-t az emlősök központi idegrendszerének fő gátló neurotranszmitterének tekintik. Fő hatáshelye a GABA-receptor, amely egy heterooligomer glikoprotein komplex, amely legalább 5 helyből áll, az úgynevezett kloridcsatornák körül egyesülve. A GABA-receptor aktiválása a kloridionok sejtbe történő beáramlásának növekedéséhez, a membrán hiperpolarizációjához és a posztszinaptikus neuron serkentő neurotranszmitterekre adott válaszának csökkenéséhez vezet. A GABA-receptor mellett a komplex benzodiazepint, barbiturátot, szteroidot, pikrotoxint és más kötőhelyeket is tartalmaz. Az intravénás érzéstelenítők eltérő módon kölcsönhatásba léphetnek a GABAA receptor komplex különböző kötőhelyeivel.

A barbiturátok egyrészt csökkentik a GABA disszociációjának sebességét az aktivált receptorról, ezáltal meghosszabbítva az ioncsatorna nyitását. Másodszor, valamivel magasabb koncentrációban, a GABA-t annak hiányában is utánozva, közvetlenül aktiválják a kloridcsatornákat. A BD-vel ellentétben a barbiturátok nem annyira szelektívek a hatásukban, képesek elnyomni a serkentő neurotranszmitterek aktivitását, beleértve a szinapszisokon kívülieket is. Ez magyarázhatja azt a képességüket, hogy az érzéstelenítés sebészeti szakaszát kiváltják. Szelektíven elnyomják az impulzusok vezetését a szimpatikus idegrendszer ganglionjaiban, ami például a vérnyomás csökkenésével jár.

A barbiturátok hatása a központi idegrendszerre

A barbiturátok dózisfüggő nyugtató, altató és görcsoldó hatással rendelkeznek.

Az adagolástól függően a barbiturátok szedációt, alvást, túladagolás esetén pedig az altatás sebészeti stádiumát és kómát okoznak. A szedatív-altató és görcsoldó hatások intenzitása a különböző barbiturátoknál változó. A központi idegrendszerre és a vagus idegrendszerre gyakorolt hatás relatív erőssége szerint a következő sorrendben helyezkednek el: metohexital > tiamilal > nátrium-tiopentál > hexobarbital. Ezenkívül ekvivalens dózisokban a metohexital körülbelül 2,5-szer erősebb, mint a nátrium-tiopentál, és hatása 2-szer rövidebb. Más barbiturátok hatása kevésbé erős.

Szubanesztetikus dózisokban a barbiturátok fokozott fájdalomérzékenységet - hiperalgéziát - okozhatnak, amelyet könnyezés, tachypnea, tachycardia, magas vérnyomás és izgatottság kísér. Ennek alapján a barbiturátokat antianalgetikumoknak is tekintették, amit később nem erősítettek meg.

A barbiturátok görcsgátló tulajdonságait főként a GABA posztszinaptikus aktiválása, a kloridionok membránvezető képességének változása, valamint a glutaminerg és kolinerg gerjesztések antagonizmusa magyarázza. Ezenkívül lehetséges a kalciumionok idegvégződésekbe jutásának preszinaptikus blokkolása és a transzmitterek felszabadulásának csökkenése. A barbiturátok eltérő hatással vannak a görcsökre. Így a nátrium-tiopentál és a fenobarbitál képes gyorsan megállítani a görcsöket, ha más gyógyszerek hatástalanok. A metohexital nagy dózisban és hosszan tartó infúzióban alkalmazva görcsöket okozhat.

A barbiturátok által okozott elektroencefalográfiai változások dózisfüggőek és fázisukban különböznek: a kis dózisok bevezetése utáni alacsony feszültségű gyors aktivitástól, a mélyülő altatás során jelentkező vegyes, nagy amplitúdójú és alacsony frekvenciájú 5-ös és 9-es hullámokon át a szupressziós robbanásokig és a lapos EEG-ig. Az eszméletvesztés utáni kép hasonló a fiziológiás alváshoz. De még ilyen EEG-kép esetén is az intenzív fájdalominger ébredést okozhat.

A barbiturátok kiváltott potenciálokra gyakorolt hatásának megvannak a maga sajátosságai. Dózisfüggő változások figyelhetők meg az agy szomatoszenzoros kiváltott potenciáljaiban (SSEP) és auditív kiváltott potenciáljaiban (AEP). De még akkor is, ha izoelektromos EEG-t érnek el nátrium-tiopentál adagolása mellett, az SSEP komponensei rendelkezésre állnak a rögzítéshez. A nátrium-tiopentál nagyobb mértékben csökkenti a motoros kiváltott potenciálok (MEP) amplitúdóját, mint a metohexital. A bispektrális index (BIS) jó kritérium a barbiturátok hipnotikus hatásának meghatározására.

A barbiturátokat agyvédő gyógyszereknek tekintik. Különösen a fenobarbitál és a nátrium-tiopentál gátolja az iszkémia következtében fellépő elektrofiziológiai, biokémiai és morfológiai változásokat, javítva az agy piramissejtjeinek regenerálódását. Ez a védelem számos közvetlen neuroprotektív és közvetett hatásnak tudható be:

• csökkent agyi anyagcsere a magas agyi aktivitású területeken;
• a gerjesztés elnyomása a nitrogén-monoxid (NO) inaktiválásával, a glutamát görcsös aktivitás gyengülése (iszkémia során a K+ a glutamát kationreceptor-csatornákon keresztül távozik a neuronokból, a Na+ és a Ca2+ pedig bejut, ami a neuronális membránpotenciál egyensúlyának felborulását okozza);
• az agy egészséges területeinek érszűkülete és a vér elvezetése az érintett területekre;
• az intrakraniális nyomás csökkentése;
• megnövekedett agyi perfúziós nyomás (CPP);
• liposzómális membránok stabilizálása;
• a szabad gyökök termelődésének csökkentése.

Azonban nem szabad elfelejteni, hogy a barbiturátok nagy dózisai, negatív hemodinamikai hatásuk mellett, fokozzák az immunszuppressziót, ami korlátozhatja klinikai hatékonyságukat. A nátrium-tiopentál hasznos lehet megnövekedett intrakraniális nyomás (ICP) esetén (csökkenti az MBF-et és az agy oxigénfogyasztását - PM02), intrakraniális erek elzáródásával, azaz fokális ischaemiával járó idegsebészeti betegeknél.

A barbiturátok hatása a szív- és érrendszerre

A gyógyszerek kardiovaszkuláris hatásait az alkalmazás módja határozza meg, és intravénás injekció esetén az alkalmazott dózistól, valamint a kezdeti keringő vértérfogattól (CBV), a kardiovaszkuláris és az autonóm idegrendszer állapotától függenek. Normovolémiás betegeknél az indukciós dózis beadása után a vérnyomás átmenetileg 10-20%-kal csökken, a pulzusszám 15-20/perc kompenzáló növekedésével. A fő ok a perifériás venodilatáció, amely a medulla oblongata vazomotoros központjának depressziója és a központi idegrendszerből érkező szimpatikus stimuláció csökkenése miatt alakul ki. A kapacitáserek tágulása és a vénás visszaáramlás csökkenése a perctérfogat (CO) és a vérnyomás csökkenését okozza. A szívizom összehúzódási képessége kisebb mértékben csökken, mint inhalációs anesztetikumok alkalmazásakor, de jobban, mint más intravénás anesztetikumok alkalmazásakor. A lehetséges mechanizmusok közé tartozik a transzmembrán kalciumáramra és a nitrogén-monoxid felvételére gyakorolt hatás. A baroreflex kismértékben változik, és a pulzusszám a hipotenzió következtében jelentősen megnő metohexitál, mint nátrium-tiopentál esetén. A pulzusszám növekedése a szívizom oxigénfogyasztásának növekedéséhez vezet. Az OPSS általában változatlan. Hipoxémia és hiperkapnia hiányában ritmuszavarok nem figyelhetők meg. Nagyobb dózisok közvetlen hatással vannak a szívizomra. A szívizom katekolaminokkal szembeni érzékenysége csökken. Ritka esetekben szívmegállás léphet fel.

A barbiturátok összehúzzák az agyi ereket, csökkentve a véráramlást (CBF) és az intrakraniális nyomást (ICP). A vérnyomás kisebb mértékben csökken, mint az intrakraniális nyomás, így az agyi perfúzió nem változik jelentősen (a CPP általában még emelkedik is). Ez rendkívül fontos a megnövekedett intrakraniális nyomású betegek esetében.

A PM02 mértéke szintén dózisfüggő, és a neuronális, de nem a metabolikus oxigénigény csökkenését tükrözi. A laktát, a piruvát, a foszfokreatin, az adenozin-trifoszfát (ATP) és a glükóz koncentrációja nem változik szignifikánsan. Az agy metabolikus oxigénigényének valódi csökkenését csak hipotermia létrehozásával lehet elérni.

A barbiturátok bevezetése után az indukciós kezelés során a szemnyomás körülbelül 40%-kal csökken. Ez biztonságossá teszi alkalmazásukat minden szemészeti beavatkozás során. A szuxametónium alkalmazása visszaállítja a szemnyomást a kezdeti szintre, vagy akár meg is haladja azt.

A barbiturátok csökkentik az alap anyagcserét, ami értágulat miatt hőveszteséget okoz. A testhőmérséklet csökkenését és a termoreguláció zavarát posztoperatív hidegrázás kísérheti.

A barbiturátok hatása a légzőrendszerre

A gyógyszerek hatása az adagtól, az adagolás sebességétől és a premedikáció minőségétől függ. Más érzéstelenítőkhöz hasonlóan a barbiturátok is csökkentik a légzőközpont érzékenységét a tevékenységének természetes stimulánsaival - CO2-val és O2-val - szemben. Ennek a központi depressziónak az eredményeként a légzés mélysége és gyakorisága (RR) csökken, egészen az apnoéig. A ventilációs paraméterek normalizálódása gyorsabban történik, mint a légzőközpont hiperkapniára és hipoxémiára adott reakciójának helyreállítása. A köhögés, a csuklás és a myoclonus nehezíti a tüdőventilációt.

A barbiturátok kifejezett vagotonikus hatása bizonyos esetekben a nyák hiperszekréciójának oka lehet. Gégegörcs és hörgőgörcs is előfordulhat. Ezek a szövődmények általában légút (intubációs cső, gégemaszk) behelyezésekor jelentkeznek felületi érzéstelenítés hátterében. Meg kell jegyezni, hogy barbiturátokkal történő indukció esetén a gégereflexek kisebb mértékben gátolódnak, mint a propofol azonos dózisainak bevezetése után. A barbiturátok gátolják a tracheobronchiális fa (TBT) mukociliáris clearance-ének védőmechanizmusát.

[ 9 ], [ 10 ]

Hatások a gyomor-bél traktusra, a májra és a vesékre

Az anesztézia barbiturátokkal történő bevezetése nem befolyásolja jelentősen az egészséges betegek máját és gyomor-bél traktusát. A barbiturátok, fokozva a vagus ideg aktivitását, fokozzák a nyál és a nyák szekrécióját a gyomor-bél traktusban. A hexobarbitál gátolja a bélmozgást. Éhgyomorra alkalmazva a hányinger és a hányás ritkán fordul elő.

A szisztémás vérnyomás csökkentésével a barbiturátok csökkenthetik a vese véráramlását, a glomeruláris filtrációt és a tubuláris szekréciót. A megfelelő infúziós terápia és a hipotenzió korrigálása megakadályozza a barbiturátok klinikailag jelentős vesehatásait.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Az endokrin válaszra gyakorolt hatás

A nátrium-tiopentál csökkenti a plazma kortizolkoncentrációját. Az etomidáttal ellentétben azonban nem akadályozza meg a műtéti stressz következtében fellépő mellékvesekéreg-stimulációt. A myxödémás betegek fokozott érzékenységet mutatnak a nátrium-tiopentálra.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Hatás a neuromuszkuláris ingerületátvitelre

A barbiturátok nem befolyásolják a neuromuszkuláris átmenetet, és nem okoznak izomrelaxációt. Nagy dózisban csökkentik a neuromuszkuláris szinapszis posztszinaptikus membránjának érzékenységét az acetilkolin hatására, és csökkentik a vázizmok tónusát.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Tolerancia

A barbiturátok képesek indukálni a saját anyagcseréjükben részt vevő máj mikroszomális enzimeket. Ez az önindukció egy lehetséges mechanizmus a tolerancia kialakulásához velük szemben. A barbiturátokkal szembeni akut tolerancia azonban gyorsabb, mint az enzimindukció. A maximális mértékű tolerancia a gyógyszerigény hatszoros növekedéséhez vezet. A barbiturátok nyugtató hatásával szembeni tolerancia gyorsabban alakul ki és kifejezettebb, mint a görcsgátló hatásával szembeni tolerancia.

A nyugtató-altató gyógyszerekkel szembeni kereszttolerancia nem zárható ki. Ezt figyelembe kell venni ezen gyógyszerek ismert városi visszaélésszerű használata és a politrománfüggőség prevalenciája kapcsán.

Farmakokinetika

Gyenge savakként a barbiturátok nagyon gyorsan felszívódnak a gyomorban és a vékonybélben. A nátriumsók gyorsabban szívódnak fel, mint a szabad savak, például a barbitál és a fenobarbitál.

A barbamil, hexobarbitál, metohexitál és nátrium-tiopentál intramuszkulárisan is beadható. A barbitál rektálisan is beadható beöntésként (gyermekeknél előnyösebb). A metohexitál, nátrium-tiopentál és hexobarbitál rektálisan is beadható 5%-os oldatként; a hatáskezdet lassabb.

A barbiturátok fő beadási módja az intravénás adagolás. A gyógyszerek vér-agy gáton (BBB) keresztüli penetrációjának sebességét és teljességét fizikai-kémiai tulajdonságaik határozzák meg. A kisebb molekulaméretű, nagyobb lipidoldékonyságú és a plazmafehérjékhez kisebb mértékben kötődő gyógyszerek nagyobb penetrációs képességgel rendelkeznek.

A barbiturátok lipidoldhatóságát szinte teljes egészében a gyógyszer nem ionizált (nem disszociált) részének lipidoldhatósága határozza meg. A disszociáció mértéke attól függ, hogy képesek-e ionokat képezni vizes közegben, valamint a közeg pH-jától. A barbiturátok gyenge savak, disszociációs állandójuk (pKa) valamivel magasabb, mint 7. Ez azt jelenti, hogy fiziológiás vér pH-értékek mellett a gyógyszer körülbelül fele nem ionizált állapotban van. Acidózis esetén a gyenge savak disszociációs képessége csökken, ami azt jelenti, hogy a gyógyszer nem ionizált formája, azaz az a forma, amelyben a gyógyszer képes behatolni a vér-agy gáton és érzéstelenítő hatást kiváltani, megnő. A nem ionizált gyógyszer nem teljes egészében jut be a központi idegrendszerbe. Bizonyos része kötődik a plazmafehérjékhez; ez a komplex nagy mérete miatt elveszíti a szöveti gátakon való átjutás képességét. Így a disszociáció csökkenése és a plazmafehérjékhez való kötődés egyidejű növekedése ellentétes irányú folyamatok.

A kénatom jelenléte miatt a tiobarbiturátok erősebben kötődnek a fehérjékhez, mint az oxibarbiturátok. Azok az állapotok, amelyek a gyógyszerek fehérjékhez való csökkent kötődéséhez vezetnek (májcirrózis, urémia, újszülötteknél), fokozott érzékenységet okozhatnak a barbiturátokkal szemben.

A barbiturátok eloszlását a zsírban való oldhatóságuk és a szövetekben való véráramlásuk határozza meg. A tiobarbiturátok és a metohexital könnyen oldódnak zsírokban, így a központi idegrendszerre gyakorolt hatásuk nagyon gyorsan - körülbelül egy alkar-agy keringési ciklus alatt - kezdődik. Rövid idő alatt a gyógyszerek koncentrációja a vérben és az agyban kiegyensúlyozódik, majd további intenzív újraeloszlásuk következik be más szövetekbe (Vdss - eloszlási térfogat egyensúlyi állapotban), ami a gyógyszerek koncentrációjának csökkenését okozza a központi idegrendszerben, és a hatás gyors megszűnését egyetlen bólus után. Mivel hipovolémia esetén az agy vérellátása nem annyira csökken, mint az izmok és a zsírszövet vérellátása, a barbiturátok koncentrációja a központi kamrában (vérplazma, agy) megnő, ami nagyobb mértékű agyi és szív- és érrendszeri depressziót okoz.

A nátrium-tiopentál és más barbiturátok jól felhalmozódnak a zsírszövetben, de ez a folyamat lassan alakul ki a zsírszövet rossz perfúziója miatt. Ismételt adagolás vagy hosszan tartó infúzió esetén az izom- és zsírszövetek nagymértékben telítődnek a gyógyszerrel, és a véráramba való visszatérésük késik. A gyógyszer hatásának vége a zsírszövetben történő lassú felszívódástól és a clearance-től függ. Ez a felezési idő, azaz a gyógyszer plazmakoncentrációjának felére csökkentéséhez szükséges idő jelentős növekedéséhez vezet. A nagy zsírlerakódások jelenléte segít meghosszabbítani a barbiturátok hatását.

Mivel a barbiturátok gyenge savak, az acidózis növeli a nem ionizált frakciójukat, amely jobban oldódik lipidben, mint az ionizált frakció, és ezért gyorsabban áthatol a vér-agy gáton. Így az acidózis fokozza, az alkalózis pedig csökkenti a barbiturátok hatását. A vér pH-jának légzési változásai azonban, ellentétben az anyagcsere-változásokkal, nem járnak ilyen jelentős változásokkal az ionizáció mértékében és a gyógyszerek vér-agy gáton való áthatolási képességében.

Az oxibarbiturátok csak a hepatociták endoplazmatikus retikulumában metabolizálódnak, míg a tiobarbiturátok bizonyos mértékig a májon kívül is metabolizálódnak (valószínűleg a vesékben és a központi idegrendszerben). A barbiturátok oldalláncai oxidálódnak az 5. szénatomnál. A keletkező alkoholok, savak és ketonok általában inaktívak. Az oxidáció sokkal lassabban megy végbe, mint a szöveti újraeloszlás.

Az oldallánc C5-nél történő oxidációjával, a C2-es pozíció desulfurizációjával és a barbiturátgyűrű hidrolitikus felnyílásával a nátrium-tiopentál hidroxi-tiopentállá és instabil karbonsav-származékokká metabolizálódik. Nagy dózisok esetén desulfurizáció történhet pentobarbitál képződése közben. A nátrium-tiopentál metabolizmusának sebessége egyszeri adagolás után óránként 12-16%.

A metohexital demetilációval és oxidációval metabolizálódik. Gyorsabban bomlik le, mint a nátrium-tiopentál, mivel alacsonyabb a lipidoldékonysága és nagyobb mértékben metabolizálódik. Az oldallánc oxidációja inaktív hidrometohexital keletkezik. Mindkét gyógyszer fehérjekötődése jelentős, de a nátrium-tiopentál clearance-e alacsonyabb a májon keresztüli alacsonyabb extrakció miatt. Mivel a T1/2p egyenesen arányos az eloszlási térfogattal és fordítottan arányos a clearance-szel, a nátrium-tiopentál és a metohexital közötti T1/2(3) különbség az eliminációjuk sebességével függ össze. A clearance háromszoros különbsége ellenére az egyes gyógyszerek indukciós dózisának hatásának megszűnésében a fő tényező az újraeloszlási folyamat. Ezen barbiturátok kevesebb mint 10%-a marad az agyban 30 perccel a beadás után. Körülbelül 15 perccel később az izmokban lévő koncentrációjuk kiegyenlítődik, és 30 perc elteltével a zsírszövetben lévő tartalmuk tovább növekszik, 2,5 óra után elérve a maximumot. A pszichomotoros funkciók teljes felépülését az anyagcsere sebessége határozza meg, és a metohexital beadása után gyorsabban következik be, mint a nátrium-tiopentálé. Ezenkívül a metohexital máj-clearance-e a nátrium-tiopentálhoz képest jobban függ a szisztémás és a máj véráramlásától. A hexobarbital farmakokinetikája közel áll a nátrium-tiopentáléhoz.

A barbiturátok májból történő clearance-ét befolyásolhatja a betegség vagy az életkor okozta májműködési zavar, a mikroszomális enzimaktivitás gátlása, de a máj véráramlása nem. A mikroszomális enzimek külső tényezők, például dohányosok és városlakók általi indukciója a barbiturátok iránti megnövekedett igényt eredményezhet.

A barbiturátok (a fenobarbitál kivételével) kis mennyiségben (legfeljebb 1%-ban) változatlan formában ürülnek ki. A metabolitok vízoldható glükuronidjai főként a veséken keresztül ürülnek glomeruláris filtráció útján. Így a veseműködési zavar nem befolyásolja jelentősen a barbiturátok eliminációját. Annak ellenére, hogy az eloszlási térfogat nem változik az életkorral, időseknél és időseknél a nátrium-tiopentál központi és perifériás szektorból való átmenetének sebessége lassabb (körülbelül 30%-kal) a fiatalabb felnőttekhez képest. Az interszektorális clearance lassulása a gyógyszer magasabb koncentrációját eredményezi a plazmában és az agyban, ami kifejezettebb érzéstelenítő hatást biztosít időseknél.

Az eszméletlenség kiváltásához szükséges barbiturát plazmakoncentráció nem változik az életkorral. Gyermekeknél a nátrium-tiopentál fehérjekötődése és eloszlási térfogata nem különbözik a felnőttekétől, de a T1/2 rövidebb a gyorsabb máj-clearance miatt. Ezért csecsemőknél és gyermekeknél az eszmélet helyreállása gyorsabb. Terhesség alatt a T1/2 a jobb fehérjekötődés miatt megnő. A T1/2 megnyúlik elhízott betegeknél a felesleges zsírlerakódásokba való nagyobb mértékű eloszlás miatt.

Ellenjavallatok

A barbiturátok ellenjavalltak egyéni intolerancia, súlyos máj- és veseelégtelenséggel járó organikus máj- és vesebetegségek, valamint familiáris porfíria (beleértve a látens porfíriát is) esetén. Nem alkalmazhatók sokk, összeomlás vagy súlyos keringési elégtelenség esetén.

[ 28 ], [ 29 ]

Barbiturátfüggőség és megvonási szindróma

Bármely nyugtató-altató gyógyszer hosszú távú használata fizikai függőséget okozhat. A szindróma súlyossága az alkalmazott dózistól és az adott gyógyszer eliminációjának sebességétől függ.

A barbiturátoktól való fizikai függőség szorosan összefügg a velük szembeni toleranciával.

A barbiturát megvonási szindróma az alkoholmegvonáshoz hasonlít (szorongás, remegés, izomrángás, hányinger, hányás stb.). Ebben az esetben a görcsök meglehetősen késői megnyilvánulás. A megvonási tünetek enyhíthetők rövid hatású barbiturát, klonidin, propranolol felírásával. A megvonási szindróma súlyossága az elimináció sebességétől függ. Így a lassú eliminációjú barbiturátok esetében a megvonási szindróma késleltetett és enyhébb klinikai képe lesz. Az epilepszia kezelésében azonban még a kis dózisú fenobarbitál hirtelen abbahagyása is súlyos rohamokhoz vezethet.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Tolerálhatóság és mellékhatások

A barbiturátok általában jól tolerálhatók. A barbiturátok mellékhatásainak és toxicitásának előfordulása főként a túladagolásukkal és tömény oldatok adagolásával függ össze. A barbiturátok leggyakoribb mellékhatásai a vérkeringés és a légzés dózisfüggő depressziója, valamint a központi idegrendszer kezdeti izgalma az indukció során - paradox hatás. Ritkábban fordul elő fájdalom az alkalmazás során és anafilaxiás reakciók.

A barbiturátok paradox hatása a központi idegrendszer gátló hatásainak elnyomásakor alakul ki, és enyhe izgalmi állapotban, izomhipertóniában, remegésben vagy rángatásban, valamint köhögésben és csuklásban nyilvánul meg. Ezeknek a tüneteknek a súlyossága a metohexitál esetében nagyobb, mint a nátrium-tiopentál esetében, különösen akkor, ha az előbbi dózisa meghaladja az 1,5 mg/kg-ot. Az izgalmat az anesztézia elmélyítésével szüntetik meg. Ezenkívül az izgalmi hatásokat minimalizálja az atropin vagy opioidok előzetes beadása, és fokozza a szkopolaminnal vagy fenotiazinokkal történő premedikáció után.

A barbiturátok túladagolása a tudatzavar tüneteinek fokozódásában, akár kómáig is jelentkezhet, és a vérkeringés és a légzés depressziójával jár. A barbiturátoknak nincsenek specifikus farmakológiai antagonistáik a túladagolás kezelésére. A naloxon és analógjai nem szüntetik meg hatásukat. Az analeptikus szereket (bemegrid, etimizol) a barbiturátok ellenszereként alkalmazták, de később megállapították, hogy az általuk okozott nemkívánatos hatások valószínűsége meghaladja hasznosságukat. Különösen az "ébresztő" hatás és a légzőközpont stimulálása mellett a bemegrid stimulálja a vazomotoros központot, és görcskeltő aktivitással rendelkezik. Az etimizol kisebb mértékben stimulálja a hemodinamikát, nincs görcskeltő aktivitása, de mentes az "ébresztő" aktivitástól, sőt fokozza az érzéstelenítők hatását.

Az oxibarbiturátokkal szembeni allergiás reakciók ritkák, és viszketéssel, valamint átmeneti csalánkiütéssel járhatnak a mellkas felső részén, a nyakon és az arcon. A tiobarbiturátokkal történő indukció után az allergiás reakciók gyakoribbak, beleértve az urticariát, az arcödémát, a hörgőgörcsöt és a sokkot. Az anafilaxiás reakciók mellett anafilaktoid reakciók is előfordulnak, bár ritkábban. Az oxibarbiturátokkal ellentétben a nátrium-tiopentál és különösen a tiamilál dózisfüggő hisztaminfelszabadulást okoz (akár 20%-ig), de ennek ritkán van klinikai jelentősége. A legtöbb esetben a betegeknek allergiás kórtörténetük van.

A barbiturátokkal szembeni súlyos allergiás reakciók ritkák (30 000 betegből 1), de magas halálozási aránnyal járnak. Ezért a kezelésnek erőteljesnek kell lennie, és tartalmaznia kell adrenalint (1 ml 1:10 000 hígításban), folyadékinfúziót és teofillint a hörgőgörcs enyhítésére.

Érdekes módon mindkét nembeli felnőtt betegek körülbelül egyharmada (különösen a fiatalabbak) hagyma- vagy fokhagymaszerű szagról és ízről számol be a nátrium-tiopentál injekció beadásakor. A barbiturátok általában fájdalommentesek, ha az alkar nagy vénáiba injektálják. Ha azonban a kéz hátsó részén vagy a csuklóján lévő kis vénákba injektálják, a metohexitallal jelentkező fájdalom előfordulása körülbelül kétszerese a nátrium-tiopentálhoz képest. A vénás trombózis kockázata nagyobb a tömény oldatok esetén.

Rendkívül fontos a barbiturátok véletlen intraarteriális vagy szubkután injekciózásának kérdése. Ha 1%-os oxibarbiturát oldatot injektálnak intraarteriálisan vagy szubkután, mérsékelt helyi kellemetlenség figyelhető meg nemkívánatos következmények nélkül. Ha azonban töményebb oldatokat vagy tiobarbiturátokat injektálnak extravazálisan, fájdalom, duzzanat és a szövetek bőrpírja jelentkezhet az injekció beadásának helyén, valamint kiterjedt nekrózis léphet fel. Ezen tünetek súlyossága a beadott gyógyszer koncentrációjától és teljes mennyiségétől függ. A tömény tiobarbiturát oldatok hibás intraarteriális injekciója intenzív artériás görcsöt okoz. Ezt azonnal intenzív égő fájdalom kíséri az injekció beadásának helyétől az ujjakig, amely órákig is eltarthat, valamint elfehéredés is előfordulhat. Altatás alatt foltos cianózis és a végtag elsötétülése figyelhető meg. Később hiperesztézia, duzzanat és korlátozott mozgásképesség figyelhető meg. A fenti tünetek a kémiai endarteritist jellemzik, amelynek mélysége az endotéliumtól az izomrétegig terjed.

A legsúlyosabb esetekben trombózis, végtagüszkösödés és idegkárosodás alakul ki. Az érrendszeri görcs megállítására és a barbiturát hígítására papaverint (40-80 mg 10-20 ml fiziológiás oldatban) vagy 5-10 ml 1%-os lidokainoldatot injektálnak az artériába. A szimpatikus idegrendszeri blokád (a csillagganglion vagy a plexus brachialis) szintén csökkentheti a görcsöt. A perifériás pulzus megléte nem zárja ki a trombózis kialakulását. A heparin és a GCS intraarteriális, majd szisztémás adása segíthet megelőzni a trombózist.

Hosszan tartó alkalmazás esetén a barbiturátok serkentik a máj mikroszomális enzimjeinek szintjének emelkedését. Ez egyértelműen megfigyelhető a fenntartó dózisok felírásakor, és a fenobarbitál alkalmazásakor a legkifejezettebb. A mitokondriális enzimek is stimulálódnak. Az 5-aminolevulinát-szintetáz aktiválódásának eredményeként felgyorsul a porfirin és a hem képződése, ami súlyosbíthatja az intermittáló vagy familiáris porfíria lefolyását.

A barbiturátok, különösen nagy dózisban, gátolják a neutrofilek működését (kemotaxis, fagocitózis stb.). Ez a nem specifikus sejtes immunitás és a védő antibakteriális mechanizmus gyengüléséhez vezet.

A barbiturátok rákkeltő vagy mutagén hatásairól nincsenek adatok. A reproduktív funkciókra gyakorolt káros hatásokat nem igazolták.

Kölcsönhatás

A barbiturátok alkalmazása esetén a központi idegrendszeri depresszió mértéke más depresszánsok, például etanol, antihisztaminok, MAO-gátlók, izoniazid stb. együttes alkalmazásával nő. A teofillinnel való együttes alkalmazás csökkenti a nátrium-tiopentál hatásának mélységét és időtartamát.

Éppen ellenkezőleg, hosszan tartó használat esetén a barbiturátok a máj mikroszomális enzimjeinek indukcióját okozzák, és befolyásolják a citokróm P450 rendszer részvételével metabolizált gyógyszerek kinetikáját. Így felgyorsítják a halotán, az orális antikoagulánsok, a fenitoin, a digoxin, a propilénglikolt tartalmazó gyógyszerek, a kortikoszteroidok, a K-vitamin, az epesavak metabolizmusát, de lassítják a triciklikus antidepresszánsok biotranszformációját.

Kedvező kombinációk

A barbiturátokat általában az anesztézia kiváltására használják. Bármely más intravénás és/vagy inhalációs anesztetikum használható az anesztézia fenntartására. A barbiturátok BD-vel vagy opioidokkal együtt alkalmazva kölcsönösen csökkentik az egyes gyógyszerek külön-külön iránti igényét. Jól kombinálhatók izomrelaxánsokkal is.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]

Különös figyelmet igénylő kombinációk

Más érzéstelenítők és opioidok barbiturátokkal történő együttes alkalmazása indukciós céllal növeli a keringési depresszió mértékét és az apnoe valószínűségét. Ezt figyelembe kell venni legyengült, kimerült betegeknél, idős betegeknél, hipovolémiában és egyidejűleg szív- és érrendszeri betegségekben szenvedőknél. A barbiturátok hemodinamikai hatásait jelentősen fokozza a propranolol hatása. A kontrasztanyagok és a szulfonamidok, amelyek kiszorítják a barbiturátokat a plazmafehérjékhez való kötődésükből, növelik a gyógyszerek szabad frakciójának arányát, fokozva azok hatását.

[ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Nemkívánatos kombinációk

A barbiturátok és a hemodinamikára hasonló hatást gyakorló gyógyszerek (pl. propofol) együttes alkalmazása nem megfelelő. A nátrium-tiopentál nem keverhető más gyógyszerek savas oldataival, mivel ez kicsapódást okozhat (pl. szuxametóniummal, atropinnal, ketaminnal, jodidokkal).

Figyelmeztetések

Mint minden más érzéstelenítőt, a barbiturátokat sem használhatják olyan személyek, akik nem rendelkeznek megfelelő lélegeztetési képességgel, és nem tudják kezelni a szív- és érrendszeri változásokat. Barbiturátokkal való munka során a következő tényezőket kell figyelembe venni:

• a betegek életkora. Az idős és szenilis betegek érzékenyebbek a barbiturátokra a lassabb interszektorális újraeloszlás miatt. Ezenkívül az időseknél gyakrabban fordulnak elő paradox serkentő reakciók a barbiturát-használat hátterében. Gyermekeknél a nátrium-tiopentál nagy vagy ismételt dózisai után a felépülés gyorsabb lehet, mint felnőtteknél. Egy év alatti csecsemőknél a metohexital használatából való felépülés gyorsabb, mint a nátrium-tiopentál után;
• a beavatkozás időtartama. Ismételt adagolás vagy hosszan tartó infúzió esetén figyelembe kell venni az összes barbiturát, beleértve a metohexitalt is, kumulatív hatását;
• egyidejű szív- és érrendszeri betegségek. A barbiturátokat óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél a pulzusszám növekedése vagy az előterhelés csökkenése nem kívánatos (például hipovolémia, konstriktív perikarditisz, szívtamponád, billentyűszűkület, pangásos szívelégtelenség, miokardiális ischaemia, blokádok, kezdeti szimpatikotonia esetén). Artériás hipertóniában szenvedő betegeknél a hipotenzió kifejezettebb, mint a normotenzív betegeknél, függetlenül az alapterápiától. A béta-blokkolók vagy centrálisan ható vérnyomáscsökkentő gyógyszerek szedése mellett csökkent baroreflex esetén a hatás kifejezettebb lesz. Az indukciós dózis beadásának sebességének csökkentése nem optimalizálja a helyzetet. A hexobarbitál stimulálja a vagus ideget, ezért alkalmazása esetén az M-antikolinerg szerek profilaktikus alkalmazása javasolt;
• egyidejű légzőszervi betegségek. A nátrium-tiopentál és a metohexital biztonságosnak tekinthető hörgőasztmában szenvedő betegek számára, bár a ketaminnal ellentétben nem okoznak hörgőtágulatot. A barbiturátokat azonban óvatosan kell alkalmazni hörgőasztmában és krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedő betegeknél;
• egyidejű májbetegségek. A barbiturátok főként a májban metabolizálódnak, ezért súlyos májműködési zavar esetén nem ajánlott alkalmazásuk. A nátrium-tiopentál csökkentheti a máj véráramlását is. A májbetegségek hátterében fellépő hipoproteinémia a szabad frakció arányának növekedéséhez és a gyógyszer fokozott hatásához vezet. Ezért májcirrózisban szenvedő betegeknél a barbiturátokat lassabban, 25-50%-kal csökkentett dózisban kell beadni. Májelégtelenségben szenvedő betegeknél a hatás időtartama hosszabb lehet;
• egyidejűleg fennálló vesebetegségek. Az urémia hátterében fellépő hipoalbuminémia az alacsonyabb fehérjekötődést és a gyógyszerekkel szembeni fokozott érzékenységet okozza. Az egyidejűleg fennálló vesebetegségek befolyásolják a hexametónium eliminációját;
• Fájdalomcsillapítás a vajúdás során, hatás a magzatra. A nátrium-tiopentál nem változtatja meg a terhes méh tónusát. A barbiturátok áthatolnak a méhlepényen, és a magzatra gyakorolt hatásuk az alkalmazott dózistól függ. 6 mg/kg-os indukciós dózisban császármetszés során a nátrium-tiopentálnak nincs káros hatása a magzatra. 8 mg/kg-os dózisban azonban a magzati aktivitás gátolt. A barbiturátok korlátozott bejutását a magzati agyba az anya szervezetében való gyors eloszlásuk, a méhlepényi keringés, a magzat májclearance-e, valamint a gyógyszerek magzati vérben való hígítása magyarázza. A nátrium-tiopentál alkalmazása biztonságosnak tekinthető a magzat számára, ha az indukciót követő 10 percen belül eltávolítják. A nátrium-tiopentál felezési ideje újszülötteknél a császármetszés során az anyának történő beadás után 11-43 óra között változik. A nátrium-tiopentál alkalmazása az újszülöttek központi idegrendszeri funkciójának kisebb mértékű depressziójával jár, mint a midazolám indukciója, de nagyobb mértékben, mint a ketamin alkalmazása; A nátrium-tiopentál eloszlási térfogata már a terhesség 7-13. hetében megváltozik, és az eloszlási térfogat növekedése ellenére a terhes nőknél a barbiturát iránti igény körülbelül 20%-kal csökken. A barbiturátok szoptató anyáknál történő alkalmazása óvatosságot igényel;
• Intrakraniális patológia. A barbiturátokat széles körben alkalmazzák az idegsebészetben és a neuroaneszteziológiában, mivel jótékony hatással vannak az intenzitásra (MC), a krónikus stresszre (CPP), a postmenopausalis obstruktív tüdőbetegségre (PMOa), az intrakraniális nyomásra (ICP), valamint görcsgátló hatásuk van. A metohexital nem alkalmazható epilepsziás betegeknél.
• járóbeteg-ellátásban alkalmazott érzéstelenítés. Egyetlen metohexital bólus dózis után az ébredés gyorsabb, mint a nátrium-tiopentál beadása után. Ennek ellenére a pszichofiziológiai tesztek és az EEG-mintázat helyreállása metohexital esetén lassabb, mint nátrium-tiopentál esetén. Ez az alapja annak, hogy a betegeknek az általános érzéstelenítés után 24 órán át tartózkodniuk kell a járművezetéstől.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]