Benzodiazepinek

A "benzodiazepinek" kifejezés az 5-aril-l, 4-benzodiazepin-szerkezettel kapcsolatos kémiai kötődést tükrözi, amelyek a benzolgyűrű kombinációjának eredményeként jöttek létre a héttagú diazepin gyűrűben. Az orvostudományban számos benzodiazepin széles körben alkalmazható. Az aneszteziológia szükségességét minden országban jól vizsgálták és leggyakrabban három gyógyszer: midazolam, diazepam és lorazepam.

[1], [2], [3], [4], [5],

Benzodiazepinek: a terápia helyszíne

A klinikai aneszteziológia és intenzív terápia benzodiazepinek használják nyugtató hatás, az anesztézia, fenntartása céljából a nyugtatás végzésekor beavatkozások alatt a regionális és helyi érzéstelenítés során különféle diagnosztikai eljárások (például, endoszkópia, endovaszkuláris sebészet), nyugtató hatás az intenzív osztályon.

A benzodiazepin premedikációjának részeként a barbiturátok és az antipszichotikumok gyakorlatilag megszűntek a kevésbé kedvezőtlen hatások miatt. Ebből a célból a gyógyszert szájon át adják. A midazolam megkülönbözteti a célját vagy a célját, vagy rektálisan (gyermekek előnye); Ezenkívül nemcsak tabletta formájában, hanem az injekciós oldat is beadható belsőleg. Az anxiolitikus és nyugtató hatások a leghangsúlyosabbak és a midazolam alkalmazásával gyorsabban fordulnak elő. A lorazepamban a hatások kifejlődése lassabban történik. Meg kell jegyezni, hogy 10 mg diazepám 1-2 mg lorazepam vagy 3-5 mg midazolám egyenértékű.

A benzodiazepinek széles körű alkalmazását találták a szedációnak a tudat megőrzésével a regionális és a helyi érzéstelenítés során. Ugyanakkor kívánatos tulajdonságaik az anxiolízis, amnézia és a helyi érzéstelenítők görcsküszöbének emelkedése. A benzodiazepinek titrálásával kell beadni, amíg megfelelő szedáció vagy dysarthria nem alakul ki. Ezt úgy érjük el, hogy beadási dózist vezetünk be, amelyet ismételt bolus injekciók vagy folyamatos infúzió követ. Nem mindig van összefüggés a szedáció és az amnézia szintje között (az ébrenlét láthatósága és az emlékek hiánya), amit az összes benzodiazepin okoz. De az amnézia időtartama a lorazepam alkalmazásával különösen kiszámíthatatlan.

Általában az egyéb nyugtató-hipnotikus gyógyszerek között a benzodiazepinek a legjobb szedáció és amnézia fokát biztosítják.

Az ICU-ban a benzodiazepineket arra használják, hogy megtartsák a tudatosság és a mély szedáció révén a szedációt, hogy a légzőkészülék légzőkészülékével szinkronizálják a páciens légzését. Ezenkívül a benzodiazepinek alkalmazhatók a görcsös és nyugtalan állapotok megelőzésére és leállítására.

A hatás gyors fejlődése, a vénás szövődmények hiánya miatt a midazolam előnyösebb a többi benzodiazepinnel az általános érzéstelenítés kiváltásához. Az alvás kialakulásának sebessége miatt azonban a midazolám alacsonyabb a többi csoportból származó hipnotikumokkal szemben, mint például a tiopentális nátrium és a propofol. A benzodiazepinek hatásának sebességét befolyásolja az alkalmazott dózis, az adagolás sebessége, a premedikáció minősége, az életkor és az általános fizikai állapot, valamint a más gyógyszerekkel való kombináció. Jellemző, hogy az indukciós dózis 20% -kal vagy annál nagyobb mértékben csökken az 55 évnél idősebb betegeknél és a szövődmények magas kockázata (III. Osztályú ASA (American Anesthesiologists Association) és a fentiek szerint). Két vagy több érzéstelenítő (ko-indukció) racionális kombinációja csökkenti az alkalmazott gyógyszerek mennyiségét. Rövid távú beavatkozások esetén a benzodiazepinek indukciós dózisának beadása nem teljesen indokolt. Ez meghosszabbítja az ébredési időt.

A benzodiazepinek számos esetben képesek megvédeni az agyat a hipoxiától, és kritikus körülmények között használják. A legnagyobb hatékonyság ebben az esetben a midazolámot mutatja, bár alacsonyabb a barbiturátokéhoz képest.

Benzodiazeninovyh antagonista flumazenil receptorok alkalmazott érzéstelenítésben gyakorlatban terápiás célokra -, hogy megszüntesse a hatását benzodiazepin receptor agonisták sebészeti és diagnosztikai eljárások. Ugyanakkor aktív módon eltávolítja az alvást, a szedációt és a légzésdepressziót, nem pedig az amnézia. A gyógyszert iv. Titrálási módban kell beadni a kívánt hatás eléréséig. Fontos megjegyezni, hogy nagyobb adagok szükségesek az erősebb benzodiazepinekhez. Ezenkívül a hosszú hatású benzodiazepinek megismétlődésének valószínűsége miatt ismételt dózisok vagy infúzió beadása szükséges lehet a flumazenil alkalmazásával. A flumazenil alkalmazása a DB hatásainak semlegesítésére nem indokolja, hogy a betegek vezethessék a járművet.

A flumazenil egy másik alkalmazása diagnosztikai. Bevezették a lehetséges benzodiazepin mérgezés differenciál diagnózisára. Ebben az esetben, ha a szedáció mértékének csökkenése nem fordul elő, a CNS depresszió legvalószínűbb okai.

A benzodiazepinek hosszan tartó szedációjával a flumazenil használható "diagnosztikai ablak" létrehozására.

[6], [7], [8], [9]

A hatásmechanizmus és a farmakológiai hatások

A benzodiazepinek sok olyan tulajdonsággal rendelkeznek, amelyek az aneszteziológusok számára kívánatosak. CNS szinten, ezek különböző farmakológiai hatásai, amelyek alapvetően fontos nyugtató, szorongásoldó (csökkenti a szorongás), hipnotikus, antikonvulzív, izomrelaxáns és amnéziás (anterográd amnézia).

Minden a farmakológiai hatásait benzodiazepinek mutatnak azáltal, hogy megkönnyíti a GABA - a fő gátló neurotranszmitter a központi idegrendszerben, kiegyensúlyozó hatását aktiváló neurotranszmitterek. A felfedezés az 1970-es, a benzodiazepin receptor nagyrészt a hatásmechanizmusa a benzodiazepinek a központi idegrendszerre. Az egyik a két GABA receptor - pentametrichesky GABAA receptor komplex egy nagy makromolekula és fehérjét tartalmaz, alegység (alfa, béta és gamma), amelyek tartalmazzák a különböző ligand kötőhelyei GABA, benzodiazepinek, barbiturátok, az alkohol. Több azonos típusú (hat különböző a, négy béta és három gamma) különböző alegységeket találtunk, amelyeknek különböző a kloridcsatorna kialakítása. Szerkezet receptorokat különböző területein a CNS különböző lehet (például, alfa 1, béta és gamma2 vagy alfa3, béta-1 és gamma2), amely meghatározza a különböző farmakológiai tulajdonságokkal. A DB-hez való affinitáshoz a receptornak y2 alegységgel kell rendelkeznie. A GABAA receptor és a nikotinos acetilkolin receptor között határozott szerkezeti összefüggés van.

A specifikus helyek a GABAA receptor-komplex található, a membrán az effektor neuron subsynaptic, benzodiazepinek fokozzák a kommunikáció a GABA receptorral, amely növeli a csatornákat nyit meg a klór ionok. A kloridionok sejtbe jutásának fokozódása a posztszinaptikus membrán hiperpolarizációját és a neuronok gerjesztéséhez való stabilitását eredményezi. A barbiturátoktól eltérően, amelyek növelik az ioncsatornák nyitásának időtartamát, a benzodiazepinek növelik a nyílásuk gyakoriságát.

A benzodiazepinek hatása nagymértékben függ a gyógyszer felhasznált dózisától. A előfordulásuk sorrendjében a központi hatásoktól következő: görcsoldó hatást, anxiolitikus, fény szedáció, csökkent figyelmet span, szellemi gátlása, amnézia, mély szedáció, relaxáció, alvás. Azt feltételezik, hogy a benzodiazepin receptor kötődést 20% biztosít szorongásoldásra, 30-50% befogóreceptor kíséretében szedáció és eszméletvesztést stimulálására igényel> 60% a receptor. Talán a különbség hatása a benzodiazepin-származékok a központi idegrendszerre való expozícióval kapcsolatos különböző receptor altípusok és / vagy különböző számú receptorok elfoglalt.

Nem kizárt, hogy a szorongásoldó, görcsoldó és izomlazító hatást a megvalósítások példáin keresztül GABAA receptor, és hipnotikus hatását változásai mediálják kalciumion fluxus révén feszültségfüggő csatornákon. Az alvás közel áll a fiziológiás jelleghez a jellemző EEG fázisokkal.

A legnagyobb sűrűsége benzodiazepin receptor képviselt az agykéregben, a hipotalamuszban, a kisagy, a hippocampus, szaglógumó, a substantia nigra-ban és az alsó tuberkulózis; az agytörzs alsó részében és a gerincvelőben kisebb sűrűség mutatkozott. A mértéke a GABAA receptor korlátozott (az úgynevezett „korlátozó hatás” benzodiazepinek elleni CNS depresszió), amely meghatározza a viszonylag magas biztonsági adatbázis alkalmazás. A preferenciális elhelyezkedése GABAA receptorokon a központi idegrendszerben meghatározza a minimális drogok hatásainak külföldön (minimum keringési hatás).

A benzodiazepinreceptorra háromféle ligandum van: agonisták, antagonisták és inverz agonisták. Az agonisták hatását (pl. Diazepam) a fentiekben ismertetjük. Az agonisták és antagonisták ugyanazokat a (vagy átfedő) régiókat kötik a receptorhoz, és különböző reverzibilis kapcsolatokat képeznek vele. Antagonisták (pl. Flumazenil) foglalják el a receptort, de nincsenek belső hatásuk, ezért blokkolják mind az agonisták, mind az inverz agonisták hatását. A fordított agonisták (pl. A béta-karbolinek) csökkentik a GABA gátló hatását, ami szorongáshoz és görcsrohamhoz vezet. Vannak endogén agonisták benzodiazepinszerű tulajdonságokkal is.

Benzodiazepinek változhat hatékonyságát minden egyes a farmakológiai hatás, attól függően, hogy az affinitás, és sztereospecifitását intenzitása a receptorhoz való kötődése. Az erőssége a ligandum által meghatározott az affinitása a benzodiazepin receptorhoz hatástartam és - egy eltávolításának sebessége a hatóanyag a receptorról folytán hipnotikus benzodiazepinek, az alábbi sorrendben, lorazepam> midazolam> flunitrazepam> diazepam.

A legtöbb benzodiazepin, szemben az összes többi nyugtató-hipnotikus gyógyszerrel, specifikus receptor antagonistával rendelkezik, flumazenil. Az imidobenzodiazepinek csoportjába tartozik. Az alapvető benzodiazepinekhez hasonló szerkezeti hasonlósággal a flumazenil fenilcsoportját egy karbonilcsoport helyettesíti.

Kompetitív antagonistaként a flumazenil nem távolítja el az agonistát a receptorból, hanem elfoglalja a receptort, amikor az agonista elválik. Mivel a receptorhoz kötődő ligandum néhány másodpercig tart, a receptor agonista vagy antagonistaként dinamikusan kötődik. A receptor elfoglalja azt a ligandumot, amely nagyobb affinitást mutat a receptorhoz, és amelynek koncentrációja magasabb. A flumazenil benzodiazepinreceptor iránti affinitása rendkívül magas, és meghaladja az agonisták, különösen a diazepamét. A hatóanyag koncentrációját a receptorzónában az alkalmazott dózis határozza meg, és azt a sebességet, amellyel az eliminálódik.

Az agyi véráramlásra gyakorolt hatások

Az MC, a metabolikus PMOa csökkenése és a koponyaűri nyomás csökkenése a benzodiazepin dózisától és a barbiturátokéhoz képest rosszabb. A PaCO2 enyhe növekedése ellenére a benzodiazepinek az indukciós dózisokban az MC csökkenését okozzák, de az MC és a PMO2 aránya nem változik.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]

Elektroencephalográfiai kép

A benzodiazepin anesztézia elektroencefalográfiai képét a ritmikus béta aktivitás megjelenése jellemzi. Nem ismeretes a benzodiazepineknek az EEG-re gyakorolt hatásaival szembeni tolerancia. A barbiturátoktól és a propofoltól eltérően a midazolam nem okoz izoelektromos EEG-t.

A DB bevezetésekor az agykérgi SSVP amplitúdója csökken, a korai potenciál késleltetése csökken, és a csúcs-késleltetés meghosszabbodik. A midazolám csökkenti az agy közepes látens SVP-k csúcs amplitúdóját is. A benzodiazepin altatás mélységének egyéb kritériumai közé tartozik a BIS és az AAI ™ ARX index regisztrálása (az SVP kezelés javított változata).

Ritka esetekben a benzodiazepinek hányingert és hányást okoznak. Egyes szerzõk nekik tulajdonították, az antiemetikus hatás kicsi, és nagyobb valószínûséggel a szedálást okozza.

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

A szív- és érrendszerre gyakorolt hatás

A benzodiazepinek izolált alkalmazása mérsékelt hatást gyakorol a szív- és érrendszerre. Egészséges alanyokban és szívbetegségben szenvedő betegekben a hemodinamika domináns változása az OPSS csökkenésének következtében enyhe csökkenés a BP-ben. A pulzusszám, a pulzusszám és a kamrai töltési nyomás kisebb mértékben változik.

Továbbá, miután elérte a gyógyszer egyensúlyi koncentrációját a plazmában, a vérnyomás további csökkenése nem fordul elő. Feltételezzük, hogy egy ilyen viszonylag enyhe hatás a hemodinamikára a védő reflex mechanizmusok megőrzésével jár, bár a baroreflex változik. A vérnyomás hatása a hatóanyag dózisától függ, és a midazolam esetében a legkifejezettebb. De még nagy dózisokban és cardiosurgicalis betegeknél a hipotenzió nem túl nagy. A pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek előtti és utóterhelése csökkentheti a benzodiazepinszintet.

A helyzet megváltozik a benzodiazepinek kombinációjával opioidokkal. Ebben az esetben a vérnyomáscsökkenés szignifikánsabb, mint az egyes gyógyszerek esetében, a kimagasló adalék hatás miatt. Nem kizárt, hogy az ilyen szinergiát a szimpatikus idegrendszer hangjának csökkenése okozza. A hemodinamika jelentősebb elnyomása a hypovolemia betegeknél megfigyelhető.

A benzodiazepinek kisebb fájdalomcsillapító tulajdonságokkal rendelkeznek, és nem akadályozzák meg a reakciókat a traumás manipulációk, különösen a légcső intubálásában. A legmegfelelőbb ebben a szakaszban az opioidok további felhasználása.

A légutakra gyakorolt hatás

A benzodiazepineknek központi hatása van a légzésre, és - mint a legtöbb intravénás anesztetikum - növelik a szén-dioxid küszöbszintjét a légzőszervek stimulálására. Az eredmény a légzési térfogat (DO) és a légzésmennyiség (MOD) csökkenése. A légzésdepresszió fejlődési üteme és expressziójának mértéke magasabb a midazolamban. Ezenkívül a gyógyszer gyorsabb beadása a légzési depresszió gyorsabb kifejlődéséhez vezet. A légzési depresszió sokkal hangsúlyosabb és tartósabb a COPD-ben szenvedő betegeknél. Lorazepám kisebb midazolam és diazepam, légzésdepresszió, de az opioidokkal minden benzodiazepinek fejtik szinergikus gátló hatást a légutakat. A benzodiazepinek elnyomják a felső légúti lenyelés reflex és reflex aktivitását. Mint más hipnotikumok, a benzodiazepinek légúti leállást is okozhatnak. Az apnoe valószínűsége az alkalmazott benzodiazepin dózisától és más gyógyszerekkel (opioidokkal) történő kombinációtól függ. Ezenkívül a légzési depresszió gyakorisága és súlyossága növekszik a gyengeséges betegségek és az időskorú betegek körében. A midazolam és a szubarachnoidálisan helyi érzéstelenítők légzésére gyakorolt enyhe szinergikus hatások bizonyítékot mutatnak.

A gyomor-bél traktusra gyakorolt hatás

A benzodiazepinek nem befolyásolják hátrányosan a gyomor-bél traktusokat, beleértve a ha orálisan és rektálisan (midazolam) alkalmazzák. Nem indukálják a májenzimek indukálását.

A gyomornedv éjszakai szekréciójának csökkenése és a diazepam és a midazolám hátterében fellépő bélmozgás csökkenése, de ezek a megnyilvánulások valószínűleg hosszan tartó gyógyszeres kezeléssel járnak. Ritkán a benzodiazepin belélegzésénél émelygés, hányás, szaggatott, szájszárazság figyelhető meg.

[28], [29], [30], [31], [32]

Az endokrin reakcióra gyakorolt hatás

Bizonyíték van arra, hogy a benzodiazepinek csökkentik a katecholaminok szintjét (kortizol). Ez a tulajdonság nem azonos az összes benzodiazepin esetében. Úgy gondoljuk, hogy a megnövekedett képessége alprazolam elnyomják szekréció adrenokortikotrop hormon (ACTH) és kortizol hozzájárul annak jelentős hatékonyságot a depresszív szindrómák.

[33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43]

A neuromuszkuláris átvitelre gyakorolt hatás

A benzodiazepineknek nincs közvetlen hatása a neuromuszkuláris átvitelre. A miorelaxáló hatásukat a gerincvelő interkalaurális neuronjai, és nem a periférián végzik. A benzodiazepin által indukált miorelaxáció súlyossága azonban nem elegendő a sebészeti beavatkozások elvégzéséhez. A benzodiazepinek nem határozzák meg a relaxánsok adagolásának módját, bár bizonyos mértékben fokozhatják hatásukat. Állatkísérletekben nagy dózisú benzodiazepin elnyomott impulzusok a neuromuszkuláris csomópontban.

[44], [45], [46], [47], [48], [49]

Egyéb hatások

A benzodiazepinek növelik az elsődleges fogínyos küszöböt (fontos helyi érzéstelenítők alkalmazása esetén), és képesek bizonyos mértékig megvédeni az agyat a hipoxiától.

Tolerancia

A benzodiazepinek hosszú távú adagolása csökkenti hatékonyságukat. A tolerancia kialakulásának mechanizmusa nem teljesen ismert, de feltételezzük, hogy a benzodiazepinek hosszú ideig tartó expozíciója okozza a GABAA receptorhoz való kötődés csökkenését. Ez megmagyarázza, hogy nagyobb dózisú benzodiazepinekre van szükség azoknak a betegeknek az anesztetizálásában, akik hosszú ideig tartották őket.

A benzodiazepinekre kifejtett tolerancia a drogfüggőkre jellemző. Előfordulhat, hogy olyan égő betegeknél jelentkezik, akik gyakran érzéstelenítésen mennek keresztül. Általában a benzodiazepinekre való tolerancia kevésbé valószínű, mint a barbiturátoké.

Farmakokinetikája

A szervezetből való eltávolítás időtartamának megfelelően a benzodiazepinek három csoportra oszthatók. A gyógyszerek hosszú T1 / 2 (> 24 óra) tartalmazzák klórdiazepoxid, diazepam, medazepam, nitrazepam, phenazepam, flurazepám, alprazolam. Átlagos hossza eliminációs (T1 / 2 (3 5 és 24 óra) a oxazepam, lorazepam, flunitrazepam. A legrövidebb T1 / 2 (<5 óra) van midazolam, triazolam és temazepám.

A benzodiazepinek beadhatók orálisan, rektálisan, IM vagy IV formájában.

Az összes benzodiazepin zsírban oldódó vegyület. Tabletták formájában jól és teljesen felszívódnak, elsősorban a duodenumban. Biológiai hozzáférhetőségük 70-90%. A midazolám injekció formájában jól felszívódik az emésztőrendszerből, amikor elfogyasztják, ami fontos a gyermekek gyakorlatában. A midazolám gyorsan felszívódik és rektálisan beadva 30 percen belül elérheti a maximális plazmakoncentrációt. Biológiai hozzáférhetősége ebben az adagolási módban megközelíti az 50% -ot.

Kivéve, lorazepam, és a midazolam benzodiazepin felszívódási képessége az izomszövet és az egyenetlen és hiányos szükségessége miatt, hogy olyan oldószert használunk, kifejlődésével együtt járó helyi reakciók a / m.

Az aneszteziológia és az intenzív ellátás gyakorlatában a benzodiazepin intravénás adagolása előnyös. A diazepam és a lorazepám vízben oldhatatlanok. Propilénglikolt használnak oldószerként, amely a helyi reakciókért felelős a gyógyszer beadásakor. Az imidazolgyűrű midazolam adja a stabilitást az oldat, gyors anyagcsere, a legtöbb zsírban oldódó, és a vízben való oldhatósága alacsony pH. A midazolámot speciálisan 3,5 pH-értékű savas pufferben állítják elő, Közzététele az imidazolgyűrű függ a pH: pH <4:00 és nyitott gyűrűs vízoldható pH> 4 (a fiziológiás érték), a gyűrű bezárul, és válik a zsírban oldódó gyógyszerek. A midazolam vízben való oldhatósága nem igényel szerves oldószert, amely fájdalmat okoz a IV injekció beadásakor és megakadályozza a felszívódást az IM injekcióban. A szisztémás keringésben a benzodiazepinek, a flumazenil kivételével, szorosan kapcsolódnak a plazmafehérjékhez (80-99%). A benzodiazepin molekulák viszonylag kicsiek és magas fiziológiás pH-értékű zsírban oldódnak. Ez magyarázza a meglehetősen nagy mennyiségű eloszlást és gyors hatásukat a központi idegrendszerre. A maximális hatóanyag-koncentráció (Cmax), a szisztémás keringésbe 1-2 óra elteltével. Mivel a nagyobb oldhatóság zsírokat / egy midazolam, és diazepam van gyorsabb hatáskezdet, mint lorazepam. De az arány létrehozása a egyensúlyi koncentrációja midazolam effektor terület az agyban lényegesen gyengébb, mint a nátrium-tiopentál és a propofol. A benzodiazepin egyszeri bolus adagjának kezdete és időtartama a zsírokban való oldhatóságuk függvénye.

A hatás kezdetéhez hasonlóan a hatás időtartama a zsírban oldódó és a plazmakoncentrációhoz is kötődik. A benzodiazepin plazmafehérjékhez való kötődése a zsírokban való oldhatóságukkal párhuzamosan; a magas zsíros oldhatóság növeli a fehérjékhez való kötődést. A fehérjékhez való nagyfokú kötődés korlátozza a hemodialízis hatékonyságát a diazepam túladagolásakor.

Hosszú távú T1 / 2 a diazepam eliminációjának fázisában nagy eloszlási térfogata és lassú extrakciója következik be a májban. Rövidebb a diazepam T1 / 2 béta lorazepámhoz képest, mivel alacsonyabb zsírban oldható és kisebb eloszlási térfogat. A nagy zsírban való oldhatóság és a nagy eloszlási térfogat ellenére a midazolam a legrövidebb T1 / 2 béta óta más benzodiazepinekkel több mint májban extrahálják.

A T1 / 2 benzodiazepin gyermekeknél (a csecsemők kivételével) némileg rövidebb. Időskorú és májkárosodásban szenvedő betegeknél (beleértve a torlódást is) a T1 / 2 jelentősen növekedhet. Különösen szignifikáns növekedés a T1 / 2-ben (legfeljebb 6-szor a midazolam esetében) a benzodiazepin nagy egyensúlyi koncentrációi mellett, folyamatos infúzióval a szedációhoz. Az eloszlási térfogat növekedése az elhízott betegekben.

Az infúzió kezdetén a benzodiazepin koncentrációja a plazmában csökken, majd a végi növekedés után. Az ilyen változások a folyadék összetételének újbóli eloszlása a berendezéstől a szövetig, a gyógyszer nem proteinhez kötött frakciójának frakciójában bekövetkező változás. Ennek eredményeként a T1 / 2 benzodiazepin az eljárást követően az IR-t meghosszabbítja.

A benzodiazepinek felszámolása nagymértékben függ a biotranszformáció sebességétől, amely a májban fordul elő. A benzodiazepinek által metabolizálódnak két fő útja van: a mikroszómális oxidációs (N-dezalkilezési, alifás hidroxilezés, vagy) vagy kötő (konjugáció) alkotnak vízoldható glükuronidok. Túlsúlya egyik biotranszformációs útvonalakat klinikailag fontos, mert az oxidatív folyamatok miatt változhat exogén faktorok (például az életkor, a májbetegségek, a hatását más gyógyszerek), és a konjugációs ezen faktorok kevésbé függ.

Imidazol gyűrű jelenlétének köszönhetően a midazolam gyorsabban oxidálódik, mint másoknál, és szignifikánsabb májkárosodást mutat a diazepamhoz képest. Az életkor csökken, és a dohányzás növeli a máj diazepam clearance-ét. A midazolám esetében ezek a tényezők nem szignifikánsak, de a clearance-e az alkoholfüggőséggel nő. Az oxidatív enzimek funkciójának elnyomása (pl. A cimetidin) csökkenti a diazepam clearance-ét, de nem befolyásolja a lorazepám átalakulását. A midazolám májkárosodása 5-ször magasabb, mint a lorazepámé, és 10-szer magasabb a diazepamnál. A midazolám májkárosodását a fentanil gátolja; metabolizmusa a citokróm P450 izoenzimek részvételével is társul. Nem szabad megfeledkeznünk arról, hogy sok tényező befolyásolja az enzimek aktivitását, beleértve. A hipoxia, a gyulladás mediátorai, így a midazolam eliminációja az ICU-ban szenvedő betegeknél gyengén kiszámíthatóvá válik. A benzodiazepin metabolizmusának genetikai faji jellemzői, különösen az ázsiai diazepam májkárosodásának csökkenése is van.

A benzodiazepinek metabolitjai eltérő farmakológiai hatást fejtenek ki, és hosszan tartó hatást fejthetnek ki hosszantartó használat mellett. A lorazepám öt metabolitot képez, amelyek közül csak a fő kötődik a glükuronidhoz, nem metabolikusan aktív, és gyorsan kiválasztódik a vizelettel. A diazepámnak három aktív metabolitja van: dezmetildiazepám, oxazepám és temazepám. A desmetildiazepám metabolizmusa szignifikánsan hosszabb, mint az oxazepam és a temazepám, és csak kismértékben rosszabb a diazepam erejéig. T1 / 2-je 80-100 óra, így határozza meg a diazepam teljes időtartamát. Beadva 90% a diazepam a vesén keresztül ürül glükuronid akár 10% - a székletben, és csak mintegy 2% -a választódik ki a vizeletben változatlan. A flunitrazepamot három aktív metabolitra oxidálják, a legfontosabb a demetilflunitrazepam. A midazolam alfa-hidroxi-metil-imidazolam (alfa-hidroxi-imidazolám) fő metabolitja az előanyag 20-30% -os aktivitása. Gyorsan konjugált és 60-80% választódik ki a vizelettel 24 órán belül. Két másik metabolit található kis mennyiségben. Normális vese- és májműködésű betegeknél a midazolam metabolitok jelentősége kicsi.

Mivel a benzodiazepin koncentrációjának változása a vérben nem felel meg az első rend kinetikájának, az alkalmazásuk infúziós módját a kontextus-érzékeny T1 / 2-nek kell irányítania. Az ábrából nyilvánvaló, hogy a diazepám kumulációja olyan, hogy a T1 / 2 rövid infúziója után nő a szaporodás. A hatás abbahagyásának időtartama megközelítőleg csak a midazolám infúziójával várható.

Nemrégiben mi tanulmányozza annak lehetőségét, klinikai alkalmazásának két benzodiazepin-receptor agonisták - RO 48-6791 és 48-8684 RO, amelyek nagy megoszlási térfogat és a clearance képest midazolam. Ezért az érzéstelenítés után fellépő gyógyulás gyorsabb (kb. 2-szeres). Az ilyen gyógyszerek megjelenése a benzodiazepineket a propofolhoz közelebb hozza a fejlődés üteme és a hatás megszüntetése között. A távolabbi jövőben - a benzodiazepinek létrehozása, amelyeket a vér észterázai gyorsan metabolizálnak.

A flumazenil benzodiazepin receptorok specifikus antagonistája mind zsírokban, mind vízben feloldódhat, ami lehetővé teszi vizes oldatként való felszabadulását. Talán a plazmafehérjék viszonylag alacsony aránya elősegíti a flumazenil gyors megjelenését. A flumazenilnek a legrövidebb T1 / 2 és a legmagasabb clearance-e van. Ez a funkció magyarázza a lehetőségét farmakokinetikáját resedatsii viszonylag magas dózisú agonista beadott nagy T1 / 2- T1 / 2 további változó gyermekek több mint 1 év (20 és 75 perc), de általában rövidebb, mint a felnőttek.

A flumazenil majdnem teljesen metabolizálódik a májban. Az anyagcsere részleteit nem vizsgálták kellőképpen. Úgy tartják, hogy a metabolitok a flumazenil (N-desmetilflumazenil, N-desmetiflumazenilovaya flumazenilovaya és sav), így a megfelelő glükuronidok, amelyek a vizelettel ürül. Vannak még adatok a flumazenil végső metabolizmusáról a farmakológiailag semleges szénsavra vonatkozóan. A flumazenil teljes clearance-e közeledik a máj véráramlásának sebességéhez. Metabolizmusa és eliminációja lelassul a májkárosodásban szenvedő betegeknél. A benzodiazepin receptorok agonistái és antagonistái nem befolyásolják egymásnak a farmakokinetikáját.

Benzodiazepinektől és elvonási szindrómától függ

A benzodiazepinek akár terápiás dózisokban is függőséget okozhatnak, amit a fizikai és pszichés tünetek megjelenése bizonyít a dóziscsökkentés vagy a gyógyszer megvonása után. A függőség tünetei az általában előírt gyenge benzodiazepinek 6 hónapja vagy annál hosszabb időtartamát követően alakulhatnak ki. A függőség és az elvonási tünetek súlyossága lényegesen rosszabb, mint más pszichotróp gyógyszereké (pl. Opioidok és barbiturátok).

Az elvonási tünetek általában ingerlékenység, álmatlanság, remegés, étvágytalanság, izzadás, zavartság manifesztálódnak. Az elvonási szindróma időtartama megegyezik a gyógyszer T1 / 2 időtartamával. Általában az elvonási tünetek a rövid hatású és 2-5 napos (néha akár több hétig) hosszú-hatású gyógyszerek esetében 1-2 napon belül jelennek meg. Epilepszia esetén a benzodiazepin hirtelen visszavétele rohamokhoz vezethet.

[56], [57], [58], [59]

A flumazenil farmakológiai hatásai

A flumazenil gyenge farmakológiai hatással van a központi idegrendszerre. Nem befolyásolja az EEG-t és az anyagcserét az agyban. A benzodiazepin hatásainak kiküszöbölésére szolgáló eljárás visszafordítja a kialakulásuk sorrendjét. A benzodiazepin hipnotikus és nyugtató hatása az intravénás beadás után gyorsan megszűnik (1-2 percen belül).

A flumazenil nem okoz légúti depressziót, nem befolyásolja a vérkeringést még nagy adagokban és iszkémiás szívbetegségben szenvedő betegeknél. Rendkívül fontos, hogy ne okozzon hyperdynamics (mint a naloxon), és nem növeli a katecholaminok szintjét. Ennek hatása a benzodiazepin receptorok szelektív, így nem szünteti meg a fájdalomcsillapítás és a légzésdepresszió okozta opioidok, nem változtatja meg a MAC illékony altatószerek nem befolyásolja a barbiturátok hatását és az etanol.

Ellenjavallatok a benzodiazepinek alkalmazásához

A benzodiazepinek alkalmazása ellenjavallt az egyéni intolerancia vagy túlérzékenység az adagolási forma összetevőire, különösen a propilénglikolra. Aneszteziológiában a legtöbb ellenjavallat relatív. Ezek a myasthenia gravis, a súlyos máj-veseelégtelenség, a terhesség harmadik negyedévében, a szoptatás, a szög záró glaukóma.

Ellenjavallatok, hogy a cél benzadiazeninovyh receptor antagonista flumazenil a túlérzékenység. Bár nincs döntő bizonyíték elvonási reakciók beadva fiumazenii nem alkalmazható olyan esetekben, amikor a benzodiazepinek használnak potenciálisan életveszélyes állapot (pl epilepszia, koponyaűri nyomásfokozódás, traumás agysérülés). Óvatosan kell eljárni azokban az esetekben, vegyes kábítószer-túladagolás, amikor benzodiazepinek „fedél” a toxikus hatásai más szerek (például ciklikus antidepresszánsok).

A flumazenil használatát jelentősen korlátozó tényező a magas költség. A gyógyszer hozzáférhetősége növelheti a benzodiazepinek használatának gyakoriságát, bár ez nem befolyásolja a biztonságot.

[50], [51], [52], [53], [54], [55]

Tolerancia és mellékhatások

Általában a benzodiazepinek viszonylag biztonságos gyógyszerek, például a barbiturátokhoz képest. A midazolám a legjobb tolerálható.

A benzodiazepinek mellékhatásainak spektruma és súlyossága függ a felhasználás céljától, időtartamától és a beadás módjától. Állandó vétellel jellemezhető az álmosság és a fáradtság. Ha a benzodiazepinek a szedációra, az indukcióra vagy az anesztézia fenntartására használnak, légzőszervi depressziót, markáns és hosszantartó posztoperatív amnézia, szedáció. Ezeket a maradék hatásokat a flumazenil eliminálhatja. A légzésgátlás megszüntetése légzőkészülékkel és / vagy flumazenil adagolásával történik. A keringés depressziója ritkán különleges intézkedéseket igényel.

A diazepam és a lorazepam jelentős mellékhatásai a vénás irritáció és késleltetett thrombophlebitis, ami a gyógyszer rossz vízoldékonyságával és az oldószerek használatával függ össze. Ugyanezen okból a vízben oldhatatlan benzodiazepinek nem kerülhetnek be az artériába. A benzodiazepinek lokális irritáló hatásának súlyossága a következő sorrendben történik:

Diazepam> lorazepam> flunitrazepam> midazolam. Ennek a mellékhatásnak a súlyossága csökkenthető a gyógyszer megfelelő hígításával, a hatóanyag nagyvénákba történő bevezetésével vagy a gyógyszer adagolásának csökkenésével. A diazepám mint zsíremulzió bevezetése a készítményben szintén csökkenti az irritáló hatását. A véletlenszerű intraarteriális beadás (különösen a flunitrazepam) nekrózishoz vezethet.

A benzodiazepinek (különösen a midazolám) alkalmazásának egyik fontos előnye az allergiás reakciók alacsony valószínűsége.

Ritka esetekben a benzodiazepinek alkalmazása paradox reakciókkal lehetséges (gerjesztés, túlzott aktivitás, agresszivitás, görcsös éberség, hallucinációk, álmatlanság).

A benzodiazepinek nem fejtenek ki embriotoxikus, teratogén vagy mutagén hatásokat. Minden egyéb toxikus hatás túladagolással jár.

A flumazenil biztonságossága meghaladja a gyógyszer-agonisták biztonságosságát. A betegek minden korosztályában jól tolerálják, nincs lokálisan irritáló hatása. A klinikai alkalmazásra javasoltnál 10-szer nagyobb dózisokban nem okoz agonista hatást. A flumazenil nem okoz toxikus reakciókat állatokban, bár az emberi magzatra gyakorolt hatás nem bizonyított.

Kölcsönhatás

A benzodiazepinek kölcsönhatásba lépnek a kábítószer különböző csoportjaival, amelyeket mind a mögöttes, mind a kapcsolódó betegségek kezelésére és kezelésére használnak.

Kedvező kombinációk

A benzodiazepinek és más anesztéziás gyógyszerek együttes alkalmazása sok tekintetben előnyös, szinergiájuk lehetővé teszi, hogy csökkentse az egyes gyógyszerek mennyiségét, és ezzel csökkentse mellékhatásait. Ezenkívül a drága gyógyszerek jelentős megtakarítása lehetséges anesztézia minőségének romlása nélkül.

Gyakran előfordul, hogy a diazepam alkalmazása premedikációhoz nem biztosítja a kívánt hatást. Ezért tanácsos kombinálni más gyógyszerekkel. A premedikáció minősége sok szempontból meghatározza az injektált indukciós szerek számát, és így a mellékhatások kialakulásának valószínűségét.

A benzodiazepinek csökkentik az opioidok, barbiturátok, propofolok szükségességét. Semlegesítik a ketamin (pszichomimetikus), gamma-hidroxi-vajsav (GHB) és az etomidát (myoclonia) káros hatásait. Mindez szolgál alapul azoknak a gyógyszereknek a racionális kombinációjához, amelyek a vezetéshez használhatók. Az anesztézia fenntartásának szakaszában az ilyen kombinációk nagyobb anesztéziás stabilitást biztosítanak, és csökkentik az ébresztési időt is. A midazolám csökkenti a MAK illékony anesztetikumokat (különösen a halotánt 30% -kal).

[60], [61]

Kombinációk, amelyek különleges figyelmet igényelnek

Nyugtató-hipnotikus hatás benzodiazepinek fokozza kombinált használata gyógyszerek okoznak központi idegrendszeri depressziót (más hipnotikumok, nyugtatók, antikonvulzív gyógyszerek, antipszichotikumok, antidepresszánsok). A narkotikus fájdalomcsillapítók és az alkohol növeli a légzésdepressziót és a vérkeringést (az OPSS és a vérnyomás fokozottabb csökkenése).

Megszüntetése a legtöbb benzodiazepinek és aktív metabolitjaik meghosszabbítja egy májenzimek inhibitorai (eritromicin, cimetidin, omeprazol, verapamil, diltiazem, itrakonazol, ketokonazol, flukonazol). Így cimetidin nem változik midazolam metabolizmus és más készítmények a fenti csoportok (például ranitidin, nitrendipin) egy ciklosporin vagy nem gátolják a citokróm P450 izoenzimek. A valproát-nátrium eltávolítja a midazolamot a plazmafehérjékkel való kapcsolatból, és ezáltal fokozhatja a hatását. Az analitikumok, a pszichostimulánsok és a rifampicin csökkenthetik a diazepam aktivitását, felgyorsítva anyagcseréjét. A szkopolamin növeli a nyugtatót, és hallucinációt vált ki, ha lorazepámmal kombinálódik.

[62], [63], [64], [65]

Nem kívánt kombinációk

A diazepam nem keverhető fecskendővel más gyógyszerekkel (csapadék képződik). Ugyanezen okból a midazolam inkompatibilis a lúgos oldatokkal.

Vigyázat

A benzodiazepinek széles biztonsági szintje ellenére bizonyos óvintézkedéseket kell tenni a következő tényezők kapcsán:

• korban. Az idős betegek érzékenysége a benzodiazepinekhez, valamint a legtöbb egyéb gyógyszerhez képest magasabb, mint a fiatal betegeké. Ennek oka a CNS receptorok nagyobb érzékenysége, a benzodiazepinek farmakokinetikájában bekövetkező korral összefüggő változások (fehérjékhez való kötődés megváltozása, csökkent májelégtelenség, metabolizmus és kiválasztódás). A premodikációra és anesztéziára vonatkozó benzodiazepin adagokat ezért jelentősen csökkenteni kell. Az életkorváltozások kevésbé hatnak a glükuronizációra, mint a benzodiazepin metabolizmusának oxidatív úton. Ezért az időseknél a midazolámot és a lorazepamot előnyösen a májban expozíciónak kell alávetni glükuronizációnak, a diazepam helyett, oxidációval metabolizálva. A premedikáció kijelölésekor fontos megfontolni, hogy az időseknél a midazolám gyorsan okozhat légzési nehézséget;
• a beavatkozás időtartama. Változó a hatástartam benzodiazepinek magában differenciált megközelítést választott rövid beavatkozások (választhatja midazolam, különösen akkor, ha a diagnosztikai eljárások), és minden bizonnyal hosszú műveletek (bármilyen benzodiazepinek), többek között: a javasolt kiterjesztett mesterséges szellőzéssel (IVL);
• a légzőrendszer egyidejű betegségei. A COPD-ben szenvedő betegeknél a benzodiazepinek kezelésére alkalmazott légzésdepresszió fokozottabb és hosszabb időtartamú, különösen opioidokkal kombinálva. Figyelemre méltó a benzodiazepinek kinevezése az óvatos apnoe szindrómában szenvedő betegek premedikációjának részeként;
• egyidejű májbetegség. Annak a ténynek köszönhetően, hogy a benzodiazepinek gyakorlatilag teljesen biotranszformáció a májban, kifejezett diszfunkció mikroszomális enzimrendszer és a hepatikus véráram csökkenése (például, cirrhosis) késlelteti a gyógyszer-metabolizmus (oxidáció, de nem glükuronidáció). Ezenkívül a benzodiazepinek szabad frakciójának aránya a plazmában növeli a gyógyszereloszlás mennyiségét. A T1 / 2 diazepam 5-szer emelkedhet. A benzodiazepinek nyugtató hatása fokozódik és meghosszabbodik. Azt is meg kell jegyezni, hogy ha egy boluszbeadásként benzodiazepinek nem kíséri jelentős változások farmakokinetikáját, amikor ismételt adagolás vagy folyamatos infúzió farmakokinetikai ezek a változások mutatkoznak klinikailag. Az alkohollal és a kábítószerekkel való visszaélés esetén a benzodiazepinek toleranciája és a gerjesztés paradox reakciói kialakulása lehetséges. Éppen ellenkezőleg, a kábítószeres személyeknél a gyógyszer hatása valószínűleg növekszik;
• a hyperproteinuria által kísért vesebetegségek fokozzák a benzodiazepinek szabad frakcióját, és ezáltal növelhetik hatásukat. Ez az alapja annak, hogy a hatóanyag dózisát a kívánt hatáshoz titráljuk. Veseelégtelenségben a benzodiazepinek hosszan tartó alkalmazása általában a gyógyszer és az aktív metabolitok kumulációjához vezet. Ezért a szedáció időtartamának növekedésével a teljes beadott dózist csökkenteni kell és az adagolási rendet módosítani kell. A T1 / 2-ben a midazolam eloszlási és vesekárosodási térfogata nem befolyásolja a veseelégtelenséget;
• érzéstelenítés a szülésben, befolyásolja a magzatot. A midazolám és a flunitrazepam behatolnak a placentába, és kis mennyiségben megtalálhatók az anyatejben. Ezért a terhesség első trimeszterében való alkalmazásuk és a nagy adagokban a munka során és a szoptatás alatt nem javasolt;
• intracranialis patológia. Légzésdepresszió az intézkedés alapján a benzodiazepinek hiperkapniával fejlesztési vezet bővítése az agyi erek és a növekedés ICP, amely nem alkalmas, hogy a betegek a intracranialis tömege elváltozások betegek;
• anesztézia járóbeteg alapon.

Ha a benzodiazepineket ambuláns körülmények között érzéstelenítésre használják, gondosan mérlegelni kell a biztonságos kisülés kritériumát, és a betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy ne vezessenek járművet.

[66], [67], [68],