Benzodiazepinek

A "benzodiazepinek" kifejezés az 5-aril-1,4-benzodiazepin szerkezetű gyógyszerekkel való kémiai hovatartozást tükrözi, amely egy benzolgyűrű héttagú diazepinné történő kombinálódásának eredményeként jelent meg. Különböző benzodiazepinek széles körben alkalmazhatók az orvostudományban. Három gyógyszert alaposan tanulmányoztak, és minden országban a legszélesebb körben használják az aneszteziológia igényeihez: a midazolámot, a diazepámot és a lorazepámot.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Benzodiazepinek: helye a terápiában

A klinikai aneszteziológiában és intenzív ellátásban a benzodiazepineket premedikációra, anesztézia indukciójára, fenntartására, szedáció céljából regionális és helyi érzéstelenítés alatti beavatkozások során, különféle diagnosztikai eljárások (például endoszkópia, endovaszkuláris műtét) során, valamint szedációra intenzív osztályokon használják.

A premedikáció összetevőjeként a benzodiazepinek gyakorlatilag felváltották a barbiturátokat és a neuroleptikumokat a kevesebb mellékhatás miatt. Erre a célra a gyógyszert szájon át vagy intramuszkulárisan írják fel. A midazolámot az jellemzi, hogy rektálisan is beadható (előny gyermekeknél); emellett nemcsak tabletta formájában, hanem injekciós oldatként is beadható orálisan. A szorongásoldó és nyugtató hatások a midazolám alkalmazásakor a legkifejezettebbek és gyorsabban jelentkeznek. Lorazepám esetén a hatások kialakulása lassabban történik. Figyelembe kell venni, hogy 10 mg diazepam 1-2 mg lorazepámmal vagy 3-5 mg midazolámmal egyenértékű.

A benzodiazepineket széles körben alkalmazzák éber szedáció biztosítására regionális és helyi érzéstelenítés során. Különösen kívánatos tulajdonságok közé tartozik az anxiolízis, az amnézia és a helyi érzéstelenítők görcsküszöbének emelkedése. A benzodiazepineket titrálni kell a megfelelő szedáció vagy dysarthria eléréséhez. Ezt egy telítő dózis beadásával, majd ismételt bolus injekciókkal vagy folyamatos infúzióval érik el. Nem mindig van összefüggés a szedáció szintje és az összes benzodiazepin által okozott amnézia (ébrenlét megjelenése és annak emlékezetének hiánya) között. Az amnézia időtartama azonban különösen kiszámíthatatlan a lorazepam esetében.

Összességében a többi nyugtató-altató gyógyszer közül a benzodiazepinek biztosítják a legjobb szedációt és amnéziát.

Az intenzív osztályon a benzodiazepineket éber szedáció és mély szedáció elérésére használják, hogy a beteg légzését szinkronizálják az intenzív osztályon lévő lélegeztetőgéppel. A benzodiazepineket a rohamok és a delírium megelőzésére és kezelésére is használják.

A gyors hatáskezdet és a vénás szövődmények hiánya miatt a midazolám előnyösebb más benzodiazepinekkel szemben az általános érzéstelenítés indukciójában. Az elalvási sebesség tekintetében azonban a midazolám rosszabb, mint más csoportokba tartozó altatók, például a nátrium-tiopentál és a propofol. A benzodiazepinek hatásának sebességét befolyásolja az alkalmazott dózis, az adagolás sebessége, a premedikáció minősége, az életkor és az általános fizikai állapot, valamint a más gyógyszerekkel való kombináció. Az indukciós dózis általában 20%-kal vagy annál nagyobb mértékben csökken 55 év feletti betegeknél és a szövődmények magas kockázatú betegeknél (ASA (American Association of Anesthesiologists) III. osztály és magasabb). Két vagy több érzéstelenítő ésszerű kombinációja (koindukció) csökkenti az egyes beadott gyógyszerek mennyiségét. Rövid távú beavatkozások esetén a benzodiazepinek indukciós dózisainak beadása nem teljesen indokolt, mivel ez meghosszabbítja az ébredési időt.

A benzodiazepinek bizonyos esetekben képesek megvédeni az agyat a hipoxiától, és kritikus állapotokban alkalmazzák őket. A midazolám ebben az esetben mutatja a legnagyobb hatékonyságot, bár gyengébb, mint a barbiturátok.

A benzodiazepin receptor antagonista flumazenilt terápiás célokra alkalmazzák az aneszteziológiában - a benzodiazepin receptor agonisták hatásainak kiküszöbölésére sebészeti beavatkozások és diagnosztikai eljárások után. Ebben az esetben aktívabban szünteti meg az alvást, a szedációt és a légzésdepressziót, mint az amnéziát. A gyógyszert intravénásan, titrálással kell beadni, amíg a kívánt hatást el nem érik. Fontos figyelembe venni, hogy az erősebb benzodiazepinek nagyobb adagokat igényelnek. Ezenkívül a re-szedáció valószínűsége miatt a hosszú hatású benzodiazepinek ismételt adagokat vagy flumazenil infúziót igényelhetnek. A flumazenil BD hatásainak semlegesítésére történő alkalmazása nem ad alapot a betegek járművezetésére.

A flumazenil egy másik diagnosztikai alkalmazási módja. A lehetséges benzodiazepin-mérgezés differenciáldiagnózisára adják. Ebben az esetben, ha a szedáció mértéke nem csökken, a központi idegrendszeri depresszió egyéb okai valószínűleg fennállnak.

Benzodiazepinekkel végzett hosszan tartó szedáció esetén a flumazenil felhasználható egy "diagnosztikai ablak" létrehozására.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Hatásmechanizmus és farmakológiai hatások

A benzodiazepinek számos olyan tulajdonsággal rendelkeznek, amelyek kívánatosak az aneszteziológusok számára. A központi idegrendszer szintjén különféle farmakológiai hatásokkal rendelkeznek, amelyek közül a legfontosabbak a szedatív, anxiolitikus (szorongáscsökkentő), altató, görcsoldó, izomlazító és amnesztikus (anterográd amnézia) hatás.

A benzodiazepinek farmakológiai hatásukat a GABA, a központi idegrendszer fő gátló neurotranszmitterének hatásának elősegítésével fejtik ki, ami ellensúlyozza az aktiváló neurotranszmitterek hatását. A benzodiazepin receptor felfedezése az 1970-es években nagyrészt megmagyarázta a benzodiazepinek központi idegrendszerre gyakorolt hatásmechanizmusát. A két GABA receptor egyike, a GABA receptor pentametrikus komplexe egy nagy makromolekula, és fehérje alegységeket (alfa, béta és gamma) tartalmaz, amelyek különböző ligandkötőhelyeket tartalmaznak a GABA, a benzodiazepinek, a barbiturátok és az alkohol számára. Több azonos típusú alegységet fedeztek fel (hat különböző α, négy béta és három gamma), amelyek eltérő képességekkel rendelkeznek kloridcsatorna kialakítására. A központi idegrendszer különböző részein található receptorok szerkezete eltérő lehet (pl. alfa1, béta és gamma2 vagy alfa3, béta1 és gamma2), ami meghatározza a különböző farmakológiai tulajdonságokat. A BD iránti affinitáshoz a receptornak γ2 alegységgel kell rendelkeznie. Bizonyos szerkezeti megfelelés van a GABAA receptor és a nikotinsavas acetilkolin receptor között.

Az effektor neuron szubszinaptikus membránján található GABAA receptor komplex specifikus helyeihez kötődve a benzodiazepinek erősítik a receptor és a GABA közötti kapcsolatot, ami növeli a csatornák megnyílását a kloridionok számára. A kloridionok fokozott penetrációja a sejtbe a posztszinaptikus membrán hiperpolarizációjához és a neuronok gerjesztéssel szembeni ellenállásához vezet. A barbiturátokkal ellentétben, amelyek növelik az ioncsatornák nyitásának időtartamát, a benzodiazepinek növelik azok nyitásának gyakoriságát.

A benzodiazepinek hatása nagymértékben függ a használt gyógyszer dózisától. A központi hatások megjelenési sorrendje a következő: görcsoldó hatás, szorongásoldó hatás, enyhe szedáció, csökkent koncentráció, intellektuális gátlás, amnézia, mély szedáció, relaxáció, alvás. Feltételezhető, hogy a benzodiazepin receptor 20%-os kötődése szorongásoldást biztosít, a receptor 30-50%-ának megkötése szedációval jár, és a receptor > 60%-ának stimulációja szükséges az eszmélet kikapcsolásához. Lehetséges, hogy a benzodiazepinek központi idegrendszerre gyakorolt hatásának különbsége összefügg a különböző receptor altípusokra és/vagy a betöltött receptorok eltérő számára gyakorolt hatásukkal.

Az is lehetséges, hogy a szorongásoldó, görcsoldó és izomlazító hatások a GABAA receptoron keresztül valósulnak meg, az altató hatás pedig a kalciumionok áramlásának megváltoztatásával valósul meg a potenciálfüggő csatornákon keresztül. Az alvás közel áll a fiziológiáshoz, jellegzetes EEG-fázisaival.

A benzodiazepin receptorok legnagyobb sűrűsége az agykéregben, a hipotalamuszban, a kisagyban, a hippocampusban, a szaglóbulbban, a substantia nigraban és az inferior colliculusban található; alacsonyabb sűrűség a striatumban, az agytörzs alsó részében és a gerincvelőben található. A GABA receptor modulációjának mértéke korlátozott (a benzodiazepinek úgynevezett "marginális hatása" a központi idegrendszeri depresszióval kapcsolatban), ami meghatározza a BD-használat meglehetősen magas biztonságosságát. A GABA receptorok domináns lokalizációja a központi idegrendszerben határozza meg a gyógyszerek azon kívüli minimális hatásait (minimális keringési hatások).

Háromféle ligand ható a benzodiazepin receptorra: agonisták, antagonisták és inverz agonisták. Az agonisták (pl. diazepam) hatását fentebb ismertettük. Az agonisták és antagonisták a receptor ugyanazon (vagy átfedő) helyeihez kötődnek, különféle reverzibilis kötéseket képezve vele. Az antagonisták (pl. flumazenil) elfoglalják a receptort, de nincs saját aktivitásuk, ezért blokkolják mind az agonisták, mind az inverz agonisták hatását. Az inverz agonisták (pl. béta-karbolinok) csökkentik a GABA gátló hatását, ami szorongáshoz és görcsrohamokhoz vezet. Léteznek benzodiazepin-szerű tulajdonságokkal rendelkező endogén agonisták is.

A benzodiazepinek hatékonysága farmakológiai hatásonként változó, az affinitástól, sztereospecificitástól és a receptorhoz való kötődés intenzitásától függően. A ligand hatékonyságát a benzodiazepin receptor iránti affinitása, a hatás időtartamát pedig a gyógyszer receptorról való eltávolításának sebessége határozza meg. A benzodiazepinek altató hatásának hatékonysági sorrendje a következő: lorazepam > midazolám > flunitrazepam > diazepam.

A legtöbb benzodiazepin, ellentétben az összes többi nyugtató-altató szerrel, specifikus receptor antagonistával rendelkezik - a flumazenillel. Az imidobenzodiazepinek csoportjába tartozik. Szerkezetileg hasonló a fő benzodiazepinekhez, a flumazenil fenilcsoportját karbonilcsoport helyettesíti.

Kompetitív antagonistaként a flumazenil nem szorítja ki az agonistát a receptorról, hanem az agonista leválásának pillanatában foglalja el a receptort. Mivel a ligand-receptor kötődési periódus akár több másodpercig is eltarthat, a receptor és az agonista vagy antagonista közötti kötődés dinamikus megújulása következik be. A receptort az a ligand foglalja el, amelynek nagyobb affinitása van a receptorhoz, és amelynek koncentrációja magasabb. A flumazenil affinitása a benzodiazepin receptorhoz rendkívül magas, és meghaladja az agonisták, különösen a diazepaméét. A gyógyszer koncentrációját a receptorzónában az alkalmazott dózis és az elimináció sebessége határozza meg.

Az agyi véráramlásra gyakorolt hatás

Az MC, a metabolikus PMOa és az intrakraniális nyomás csökkenésének mértéke a benzodiazepin dózisától függ, és alacsonyabb, mint a barbiturátoknál. A PaCO2 enyhe növekedése ellenére a benzodiazepinek indukciós dózisban az MC csökkenését okozzák, de az MC és a PMO2 aránya nem változik.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Elektroencefalográfiai kép

A benzodiazepin anesztézia során az elektroencefalográfiai mintázatot ritmikus béta-aktivitás megjelenése jellemzi. A benzodiazepinek EEG-re gyakorolt hatásaival szemben nem figyeltek meg toleranciát. A barbiturátokkal és a propofollal ellentétben a midazolám nem okoz izoelektromos EEG-t.

BD adagolásakor a kérgi SSEP-ek amplitúdója csökken, a korai potenciál latenciája lerövidül, a csúcs latencia pedig megnyúlik. A midazolám szintén csökkenti az agy közepes latenciajú SEP-jeinek csúcsainak amplitúdóját. A benzodiazepin anesztézia mélységének további kritériumai lehetnek a BIS regisztrációja és az AAI™ ARX index (a SEP-feldolgozás továbbfejlesztett változata).

A benzodiazepinek ritkán okoznak hányingert és hányást. Az egyes szerzők által nekik tulajdonított hányáscsillapító hatás csekély, és valószínűbb, hogy a szedatív hatásnak köszönhető.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Hatás a szív- és érrendszerre

Önmagukban alkalmazva a benzodiazepinek mérsékelt hatással vannak a szív- és érrendszerre. Mind egészséges egyéneknél, mind szívbetegségben szenvedő betegeknél a legfontosabb hemodinamikai változás a vérnyomás enyhe csökkenése, amely a teljes perifériás érrendszeri ellenállás csökkenése miatt következik be. A pulzusszám, a perctérfogat és a kamrai töltőnyomás kisebb mértékben változik.

Ezenkívül, miután a gyógyszer eléri az egyensúlyi állapotot a plazmában, a vérnyomás további csökkenése már nem következik be. Feltételezhető, hogy a hemodinamikára gyakorolt ilyen viszonylag enyhe hatás a védő reflexmechanizmusok megőrzésével jár, bár a baroreflex megváltozik. A vérnyomásra gyakorolt hatás a gyógyszer dózisától függ, és midazolám esetén a legkifejezettebb. Azonban még nagy dózisok esetén és szívsebészeti betegeknél sem túlzott a hipotenzió. A pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél az elő- és utóterhelés csökkentésével a benzodiazepinek akár növelhetik is a perctérfogatot.

A helyzet megváltozik, ha a benzodiazepineket opioidokkal kombinálják. Ebben az esetben a vérnyomáscsökkenés jelentősebb, mint az egyes gyógyszerek esetében, a kifejezett additív hatás miatt. Lehetséges, hogy ez a szinergizmus a szimpatikus idegrendszer tónusának csökkenésének köszönhető. Jelentősebb hemodinamikai depresszió figyelhető meg hipovolémiás betegeknél.

A benzodiazepinek enyhe fájdalomcsillapító tulajdonságokkal rendelkeznek, és nem akadályozzák meg a traumás beavatkozásokra, különösen a légcső intubációjára adott reakciókat. Az opioidok kiegészítő alkalmazása ilyen stádiumokban a legindokoltabb.

Hatás a légzőrendszerre

A benzodiazepinek központi hatással vannak a légzésre, és a legtöbb intravénás anesztetikumhoz hasonlóan növelik a légzőközpont stimulálásához szükséges szén-dioxid küszöbértékét. Ennek eredményeként csökken az árapálytérfogat (TV) és a perclégzési térfogat (MV). A légzésdepresszió kialakulásának sebessége és súlyossága magasabb midazolám esetén. Ezenkívül a gyógyszer gyorsabb beadása a légzésdepresszió gyorsabb kialakulásához vezet. A légzésdepresszió kifejezettebb és hosszabb ideig tart COPD-s betegeknél. A lorazepám kisebb mértékben gátolja a légzést, mint a midazolám és a diazepám, de opioidokkal kombinálva minden benzodiazepin szinergikus depresszív hatást gyakorol a légzőrendszerre. A benzodiazepinek elnyomják a nyelési reflexet és a felső légutak reflex aktivitását. Más altatókhoz hasonlóan a benzodiazepinek légzésleállást okozhatnak. Az apnoe valószínűsége a használt benzodiazepin dózisától és más gyógyszerekkel (opioidokkal) való kombinációjától függ. Ezenkívül a légzésdepresszió gyakorisága és súlyossága fokozódik legyengítő betegségekben és idős betegeknél. Bizonyítékok vannak a midazolám és a szubarachnoidálisan beadott helyi érzéstelenítők enyhe szinergikus hatására a légzésre.

Hatás a gyomor-bél traktusra

A benzodiazepinek nincsenek káros hatással a gyomor-bél traktusra, beleértve az orális és a rektális alkalmazást (midazolám). Nem indukálják a májenzimeket.

A diazepam és midazolám szedése esetén a gyomornedv éjszakai szekréciójának csökkenése és a bélmozgás lassabbá válása figyelhető meg, de ezek a tünetek valószínűleg a gyógyszer hosszan tartó alkalmazása esetén jelentkeznek. Ritka esetekben hányinger, hányás, csuklás és szájszárazság előfordulhat benzodiazepin orális bevételekor.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Az endokrin válaszra gyakorolt hatás

Bizonyítékok vannak arra, hogy a benzodiazepinek csökkentik a katekolamin (kortizol) szintet. Ez a tulajdonság nem minden benzodiazepin esetében azonos. Úgy vélik, hogy az alprazolám fokozott adrenokortikotrop hormon (ACTH) és kortizol szekréció elnyomására való képessége hozzájárul a depressziós szindrómák kezelésében mutatott kiemelkedő hatékonyságához.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Hatás a neuromuszkuláris ingerületátvitelre

A benzodiazepinek nem befolyásolják közvetlenül a neuromuszkuláris ingerületátvitelt. Izomlazító hatásuk a gerincvelő interneuronjainak szintjén jelentkezik, nem a periférián. A benzodiazepinek által okozott izomrelaxáció súlyossága azonban nem elegendő sebészeti beavatkozások elvégzéséhez. A benzodiazepinek nem határozzák meg a relaxánsok alkalmazásának módját, bár bizonyos mértékig fokozhatják hatásukat. Állatkísérletekben a benzodiazepin nagy dózisai gátolták az impulzusok vezetését a neuromuszkuláris átmenet mentén.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Egyéb hatások

A benzodiazepinek növelik az elsődleges görcsküszöböt (ami fontos helyi érzéstelenítők alkalmazásakor), és bizonyos mértékig képesek megvédeni az agyat a hipoxiától.

Tolerancia

A benzodiazepinek hosszú távú alkalmazása hatékonyságuk csökkenését okozza. A tolerancia kialakulásának mechanizmusa nem teljesen ismert, de feltételezhető, hogy a benzodiazepineknek való hosszan tartó kitettség a GABAA receptorhoz való kötődés csökkenését okozza. Ez magyarázza a benzodiazepinek nagyobb dózisainak alkalmazásának szükségességét érzéstelenítéshez azoknál a betegeknél, akik hosszú ideje szedik őket.

A benzodiazepinekkel szembeni kifejezett tolerancia jellemző a drogfüggőkre. Ez várhatóan égési sérült betegeknél fordul elő, akiknél altatás alatt gyakran cserélnek kötést. Általánosságban elmondható, hogy a benzodiazepinekkel szembeni tolerancia kisebb valószínűséggel alakul ki, mint a barbiturátokkal szemben.

Farmakokinetika

A szervezetből való kiürülés időtartama szerint a benzodiazepinek 3 csoportra oszthatók. A hosszú T1/2-vel (> 24 óra) rendelkező gyógyszerek közé tartozik a klórdiazepoxid, diazepam, medazepam, nitrazepam, fenazepam, flurazepam és alprazolam. Az oxazepam, lorazepam és flunitrazepam átlagos eliminációs időtartammal (T1/2) rendelkezik (3, 5-24 óra). A midazolam, triazolam és temazepam rendelkezik a legrövidebb T1/2-vel (< 5 óra).

A benzodiazepinek orálisan, rektálisan, intramuszkulárisan vagy intravénásan adhatók be.

Minden benzodiazepin zsírban oldódó vegyület. Tabletta formájában szájon át szedve jól és teljesen felszívódnak, főként a nyombélben. Biohasznosulásuk 70-90%. Az injekciós oldat formájában lévő midazolám szájon át történő alkalmazás esetén jól felszívódik a gyomor-bél traktusból, ami fontos a gyermekgyógyászati gyakorlatban. A midazolám rektális alkalmazás esetén gyorsan felszívódik, és 30 percen belül eléri a maximális plazmakoncentrációját. Biohasznosulása ezzel az alkalmazási móddal megközelíti az 50%-ot.

A lorazepam és a midazolám kivételével a benzodiazepinek felszívódása az izomszövetből hiányos és egyenetlen, és az oldószer szükségessége miatt intramuszkuláris adagolás esetén helyi reakciók kialakulásával jár.

Az aneszteziológiai és intenzív terápiás gyakorlatban a benzodiazepinek intravénás beadási módja előnyösebb. A diazepam és a lorazepam vízben oldhatatlanok. Oldószerként propilénglikolt használnak, amely a gyógyszer beadásakor lokális reakciókért felelős. A midazolám imidazolgyűrűje biztosítja az oldatban való stabilitást, a gyors metabolizmust, a legnagyobb lipidoldhatóságot és az alacsony pH-n vízben való oldhatóságot. A midazolámot speciálisan savas, 3,5 pH-jú pufferben állítják elő, mivel az imidazolgyűrű felnyílása a pH-tól függ: 4-nél kisebb pH-értéken a gyűrű nyitott, és a gyógyszer vízoldható, 4-nél nagyobb pH-értéken (fiziológiai értékek) a gyűrű bezárul, és a gyógyszer lipidoldékonysá válik. A midazolám vízoldhatósága nem igényli szerves oldószer alkalmazását, amely intravénás adagolás esetén fájdalmat okoz, intramuszkuláris adagolás esetén pedig megakadályozza a felszívódást. A szisztémás keringésben a benzodiazepinek, a flumazenil kivételével, erősen kötődnek a plazmafehérjékhez (80-99%). A benzodiazepin molekulák viszonylag kicsik, és fiziológiás pH-n jól oldódnak lipidekben. Ez magyarázza viszonylag magas eloszlási térfogatukat és gyors hatásukat a központi idegrendszerre. A maximális gyógyszerkoncentráció (Cmax) a szisztémás keringésben 1-2 óra elteltével alakul ki. A zsírokban való nagyobb oldhatóságuk miatt a midazolám és a diazepám intravénás adagolás esetén gyorsabban fejti ki hatását, mint a lorazepámé. Az agy effektor zónájában a midazolám egyensúlyi koncentrációjának beállási sebessége azonban lényegesen alacsonyabb, mint a nátrium-tiopentál és a propofol esetében. A benzodiazepin egyetlen bólus dózisának hatásának kezdete és időtartama a zsírokban való oldhatóságuktól függ.

A hatás kezdetéhez hasonlóan a hatás időtartama is összefügg a lipidoldékonysággal és a plazma gyógyszerkoncentrációjával. A benzodiazepinek plazmafehérjékhez való kötődése párhuzamosan lipidoldékonyságukkal, azaz a magas lipidoldékonyság növeli a fehérjekötődést. A magas fehérjekötődés korlátozza a hemodialízis hatékonyságát diazepam-túladagolás esetén.

A diazepam eliminációs fázisában a hosszú T1/2 értéket a nagy eloszlási térfogata és a májban történő lassú extrakciója magyarázza. A lorazepam diazepamhoz képest rövidebb T1/2 béta értékét alacsonyabb lipidoldékonysága és kisebb eloszlási térfogata magyarázza. Magas lipidoldékonysága és nagy eloszlási térfogata ellenére a midazolám rendelkezik a legrövidebb T1/2 béta értékkel, mivel a máj nagyobb sebességgel extrahálja, mint más benzodiazepinek.

A benzodiazepin felezési ideje gyermekeknél (kivéve a csecsemőket) valamivel rövidebb. Idős betegeknél és károsodott májfunkciójú betegeknél (beleértve a pangásos májműködést is) a felezési idő jelentősen megnőhet. A felezési idő növekedése különösen jelentős (akár 6-szorosára is, még midazolám esetében is) a benzodiazepin magas egyensúlyi koncentrációinál, amelyeket folyamatos infúzió során hoznak létre szedáció céljából. Az eloszlási térfogat megnő elhízott betegeknél.

Az IR kezdetén a benzodiazepin koncentrációja a plazmában csökken, befejezése után pedig emelkedik. Ezek a változások a folyadékösszetételnek a készülékből a szövetekbe történő újraelosztásával, a fehérjéhez nem kötődő gyógyszerfrakció arányának változásával járnak. Ennek eredményeként a benzodiazepin felezési ideje az IR eljárás után meghosszabbodik.

A benzodiazepinek eliminációja nagymértékben függ a májban végbemenő biotranszformáció sebességétől. A benzodiazepinek két fő úton metabolizálódnak: mikroszomális oxidációval (N-dealkilezés vagy alifás hidroxilezés) vagy konjugációval, amelynek során vízben jobban oldódó glükuronidok képződnek. Klinikailag az egyik biotranszformációs út dominanciája jelentős, mivel az oxidatív folyamatokat külső tényezők (pl. életkor, májbetegség, más gyógyszerek hatása) megváltoztathatják, míg a konjugáció kevésbé függ ezektől a tényezőktől.

Az imidazolgyűrű jelenléte miatt a midazolám gyorsabban oxidálódik, mint mások, és nagyobb máj-clearance-szel rendelkezik a diazepáméhoz képest. Az életkor csökken, és a dohányzás növeli a diazepam máj-clearance-ét. A midazolám esetében ezek a tényezők nem jelentősek, de clearance-e az alkoholfogyasztással növekszik. Az oxidatív enzimek (például cimetidin) működésének gátlása csökkenti a diazepam clearance-ét, de nem befolyásolja a lorazepam átalakulását. A midazolám máj-clearance-e 5-ször magasabb, mint a lorazepámé, és 10-szer magasabb, mint a diazepámé. A midazolám máj-clearance-ét a fentanil gátolja, mivel metabolizmusa szintén összefügg a citokróm P450 izoenzimek részvételével. Nem szabad elfelejteni, hogy számos tényező befolyásolja az enzimek aktivitását, beleértve a hipoxiát és a gyulladásos mediátorokat, így a midazolám eliminációja az intenzív osztályon kezelt betegeknél rosszul kiszámíthatóvá válik. Bizonyítékok vannak a benzodiazepin-metabolizmus genetikai faji jellemzőire is, különösen a diazepam máj-clearance-ének csökkenésére ázsiaiaknál.

A benzodiazepin metabolitjai eltérő farmakológiai aktivitással rendelkeznek, és hosszú távú alkalmazás esetén elhúzódó hatást válthatnak ki. A lorazepám öt metabolitot képez, amelyek közül csak a fő kötődik a glükuronidhoz, metabolikusan inaktív, és gyorsan kiválasztódik a vizelettel. A diazepámnak három aktív metabolitja van: a dezmetil-diazepám, az oxazepám és a temazepám. A dezmetil-diazepám metabolizmusa lényegesen hosszabb, mint az oxazepám és a temazepám, és csak kismértékben gyengébb a diazepám hatékonyságánál. Felbontási ideje (T1/2) 80-100 óra, aminek köszönhetően meghatározza a diazepám teljes hatástartamát. Szájon át történő alkalmazás esetén a diazepám akár 90%-a is a veséken keresztül ürül glükuronidok formájában, akár 10%-a a széklettel, és csak körülbelül 2%-a ürül változatlanul a vizelettel. A flunitrazepám három aktív metabolittá oxidálódik, amelyek közül a fő a demetil-flunitrazepám. A midazolám fő metabolitja, az alfa-hidroximetil-midazolám (alfa-hidroximidazolám), prekurzorának aktivitásának 20-30%-ával rendelkezik. Gyorsan konjugálódik, és 60-80%-a 24 órán belül kiválasztódik a vizelettel. A másik két metabolit kis mennyiségben található meg. Normális vese- és májfunkciójú betegeknél a midazolám metabolitjainak jelentősége alacsony.

Mivel a benzodiazepin koncentrációjának változása a vérben nem felel meg az elsőrendű kinetikának, infúzióban történő beadásukkor a kontextusfüggő T1/2 értéket kell útmutatóként használni. Az ábrából jól látható, hogy a diazepam akkumulációja olyan mértékű, hogy egy rövid infúzió után a T1/2 többszörösére nő. A hatás megszűnésének ideje csak midazolám infúzióval jósolható meg hozzávetőlegesen.

Nemrégiben két benzodiazepin receptor agonista - a RO 48-6791 és a RO 48-8684 - klinikai alkalmazásának lehetőségeit vizsgálták, amelyek nagyobb eloszlási térfogattal és clearance-szel rendelkeznek a midazolámhoz képest. Ezért az anesztézia utáni felépülés gyorsabb (körülbelül kétszerese). Az ilyen gyógyszerek megjelenése közelebb hozza a benzodiazepineket a propofolhoz a fejlődés sebességében és a hatás végén. A távolabbi jövőben - a vér észterázai által gyorsan metabolizálódó benzodiazepinek létrehozása.

A specifikus benzodiazepin receptor antagonista, a flumazenil zsírokban és vízben is oldódik, így vizes oldatként szabadul fel. Valószínűleg a plazmafehérjékhez való viszonylag alacsony kötődés járul hozzá a flumazenil gyors hatáskezdetéhez. A flumazenil rendelkezik a legrövidebb felezési idővel (T1/2) és a legmagasabb clearance-szel. Ez a farmakokinetikai tulajdonság magyarázza a reszedáció lehetőségét a beadott agonista viszonylag nagy dózisa esetén, hosszú felezési idővel - a T1/2 változóbb az 1 év feletti gyermekeknél (20-75 perc), de általában rövidebb, mint a felnőtteknél.

A flumazenil szinte teljes egészében a májban metabolizálódik. Az anyagcsere részletei még nem teljesen ismertek. Úgy vélik, hogy a flumazenil metabolitjai (N-dezmetilflumazenil, N-dezmetilflumazenilsav és flumazenilsav) a megfelelő glükuronidokat alkotják, amelyek a vizelettel ürülnek ki. Bizonyítékok vannak arra is, hogy a flumazenil végső metabolizmusa farmakológiailag semleges szénsavvá alakul. A flumazenil teljes clearance-e megközelíti a máj véráramlásának sebességét. Metabolizmusa és eliminációja lassabb károsodott májfunkciójú betegeknél. A benzodiazepin receptor agonisták és antagonisták nem befolyásolják egymás farmakokinetikáját.

Benzodiazepin-függőség és megvonási szindróma

A benzodiazepinek, még terápiás dózisokban is, függőséget okozhatnak, amint azt a fizikai és pszichológiai tünetek megjelenése is bizonyítja a dózis csökkentése vagy a gyógyszer elhagyása után. A függőségi tünetek 6 hónapos vagy hosszabb használat után alakulhatnak ki a gyakran felírt gyenge benzodiazepinek esetében. A függőség és az elvonási szindróma megnyilvánulásainak súlyossága jelentősen rosszabb, mint más pszichotróp gyógyszerek (például opioidok és barbiturátok) esetében.

Az elvonási tünetek általában ingerlékenységet, álmatlanságot, remegést, étvágytalanságot, izzadást és zavartságot okoznak. Az elvonási szindróma kialakulásának időzítése megfelel a gyógyszer felezési idejének (T1/2). Az elvonási tünetek általában 1-2 napon belül jelentkeznek rövid hatású gyógyszerek esetén, és 2-5 napon belül (néha akár több hétig is eltarthatnak) hosszú hatású gyógyszerek esetén. Epilepsziás betegeknél a benzodiazepin hirtelen elhagyása görcsrohamokhoz vezethet.

[ 56 ], [ 57 ], [ 58 ], [ 59 ]

A flumazenil farmakológiai hatásai

A flumazenil gyenge farmakológiai hatással van a központi idegrendszerre. Nem befolyásolja az EEG-t és az agyi anyagcserét. A benzodiazepin hatásainak megszűnési sorrendje fordított a megjelenésük sorrendjével. A benzodiazepin altató és szedatív hatása intravénás beadás után gyorsan (1-2 percen belül) megszűnik.

A flumazenil nem okoz légzésdepressziót, még nagy dózisban és koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél sem befolyásolja a vérkeringést. Rendkívül fontos, hogy nem okoz hiperdinamikát (mint a naloxon), és nem növeli a katekolaminok szintjét. A benzodiazepin receptorokra gyakorolt hatása szelektív, így nem szünteti meg az opioidok okozta fájdalomcsillapítást és légzésdepressziót, nem változtatja meg az illékony aneszttikumok MAK-értékét, nem befolyásolja a barbiturátok és az etanol hatását.

A benzodiazepinek alkalmazásának ellenjavallatai

A benzodiazepinek alkalmazásának ellenjavallatai az egyéni intolerancia vagy túlérzékenység a gyógyszerforma összetevőivel, különösen a propilénglikollal szemben. Az aneszteziológiában a legtöbb ellenjavallat relatív. Ezek a myasthenia, a súlyos máj- és veseelégtelenség, a terhesség első trimesztere, a szoptatás és a zárt zugú glaukóma.

A benzodiazepin receptor antagonisták alkalmazásának ellenjavallata a flumazenillel szembeni túlérzékenység. Bár nincsenek meggyőző bizonyítékok az elvonási reakciókra az alkalmazása során, a flumazenil alkalmazása nem ajánlott olyan helyzetekben, amikor a benzodiazepineket potenciálisan életveszélyes állapotokban alkalmazzák (pl. epilepszia, intrakraniális hipertónia, traumás agysérülés). Óvatosan kell alkalmazni vegyes gyógyszer-túladagolás esetén, amikor a benzodiazepinek "elfedik" más gyógyszerek (pl. ciklikus antidepresszánsok) toxikus hatásait.

A flumazenil alkalmazását jelentősen korlátozó tényező a magas ára. A gyógyszer elérhetősége növelheti a benzodiazepin-használat gyakoriságát, bár ez nem befolyásolja biztonságosságukat.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ]

Tolerálhatóság és mellékhatások

Általánosságban elmondható, hogy a benzodiazepinek viszonylag biztonságos gyógyszerek, például a barbiturátokhoz képest. A midazolám a legjobban tolerálható.

A benzodiazepinek mellékhatásainak spektruma és súlyossága a céltól, az alkalmazás időtartamától és az alkalmazás módjától függ. Folyamatos alkalmazás esetén az álmosság és a fáradtság jellemző. Amikor a benzodiazepineket szedációra, az anesztézia indukciójára vagy fenntartására használják, légzésdepressziót, súlyos és elhúzódó posztoperatív amnéziát, szedációt okozhatnak. Ezeket a maradványhatásokat flumazenil kiküszöbölheti. A légzésdepressziót légzéstámogatással és/vagy flumazenil adagolásával lehet megszüntetni. A keringésdepresszió ritkán igényel speciális intézkedéseket.

A diazepam és a lorazepam jelentős mellékhatásai közé tartozik a vénás irritáció és a késleltetett tromboflebitisz, ami a gyógyszer rossz vízoldhatóságának és az oldószerek használatának köszönhető. Ugyanezen okból a vízben oldhatatlan benzodiazepineket nem szabad artériába injektálni. A helyi irritáló hatás súlyossága szerint a benzodiazepinek a következő sorrendben vannak elrendezve:

Diazepam > lorazepam > flunitrazepam > midazolam. Ez a mellékhatás csökkenthető a gyógyszer megfelelő hígításával, a gyógyszer nagy vénákba történő beadásával vagy a gyógyszer beadásának sebességének csökkentésével. A diazepamnak a gyógyszerformába a zsíremulzió oldószereként való beépítése szintén csökkenti annak irritáló hatását. A véletlen intraarteriális injekció (különösen a flunitrazepam esetében) nekrózishoz vezethet.

A benzodiazepinek (különösen a midazolám) alkalmazásának egyik fontos előnye az allergiás reakciók alacsony kockázata.

Ritka esetekben paradox reakciók (izgalom, túlzott aktivitás, agresszivitás, görcsös készség, hallucinációk, álmatlanság) lehetségesek benzodiazepinek használatakor.

A benzodiazepinek nem rendelkeznek embriotoxikus, teratogén vagy mutagén hatással. Minden más toxikus hatás túladagolással jár.

A flumazenil biztonságossága meghaladja az LS-agonistákét. Minden korosztály jól tolerálja, nincs helyi irritáló hatása. A klinikai alkalmazásra ajánlott adagok tízszeresénél nagyobb adagokban nem okoz agonista hatást. A flumazenil nem okoz toxikus reakciókat állatokban, bár az emberi magzatra gyakorolt hatását nem állapították meg.

Kölcsönhatás

A benzodiazepinek kölcsönhatásba lépnek a különböző gyógyszercsoportokkal, amelyeket mind a műtét, mind az alap- és egyidejű betegségek kezelésére használnak.

Kedvező kombinációk

A benzodiazepinek és más érzéstelenítő szerek együttes alkalmazása nagymértékben előnyös, mivel szinergizmusuk lehetővé teszi az egyes gyógyszerek külön-külön történő mennyiségének csökkentését, és ezáltal mellékhatásaik mérséklését. Ezenkívül jelentős megtakarítás érhető el a drága gyógyszereken az érzéstelenítés minőségének romlása nélkül.

A diazepam premedikációként történő alkalmazása gyakran nem hozza meg a kívánt hatást. Ezért célszerű más gyógyszerekkel kombinálni. A premedikáció minősége nagymértékben meghatározza az alkalmazott indukciós szerek számát, és így a mellékhatások valószínűségét.

A benzodiazepinek csökkentik az opioidok, barbiturátok és propofol iránti igényt. Semlegesítik a ketamin (pszichomimetikum), a gamma-hidroxivajsav (GHB) és az etomidát (mioklónus) káros hatásait. Mindez alapul szolgál e gyógyszerek racionális kombinációinak alkalmazásához az ingerületvezetés elősegítésére. Az anesztézia fenntartásának szakaszában az ilyen kombinációk nagyobb anesztézia-stabilitást biztosítanak, és csökkentik az ébredési időt is. A midazolám 30%-kal csökkenti az illékony anesztetikumok (különösen a halotán) MAK-értékét.

[ 60 ], [ 61 ]

Különös figyelmet igénylő kombinációk

A benzodiazepinek nyugtató-altató hatását fokozza a központi idegrendszeri depressziót okozó gyógyszerek (egyéb altatók, nyugtatók, görcsgátlók, neuroleptikumok, antidepresszánsok) együttes alkalmazása. A narkotikus fájdalomcsillapítók és az alkohol ezenkívül fokozzák a légzés és a vérkeringés depresszióját (a percnyomás és a vérnyomás kifejezettebb csökkenése).

A legtöbb benzodiazepin és aktív metabolitjaik eliminációját egyes májenzim-gátlók (eritromicin, cimetidin, omeprazol, verapamil, diltiazem, itrakonazol, ketokonazol, flukonazol) elnyújtják. A cimetidin nem változtatja meg a midazolám metabolizmusát, és a jelzett csoportokba tartozó egyéb gyógyszerek (pl. ranitidin, nitrendipin) vagy a ciklosporin nem gátolják a citokróm P450 izoenzimek aktivitását. A nátrium-valproát kiszorítja a midazolámot a plazmafehérjékhez való kötődéséből, és ezáltal fokozhatja annak hatását. Az analeptikumok, pszichostimulánsok és a rifampicin csökkenthetik a diazepam aktivitását az anyagcseréjének felgyorsításával. A szkopolamin fokozza a szedációt és hallucinációkat vált ki, ha lorazepámmal kombinálják.

[ 62 ], [ 63 ], [ 64 ], [ 65 ]

Nemkívánatos kombinációk

A diazepámot nem szabad fecskendőben más gyógyszerekkel keverni (csapadékot képez). Ugyanezen okból a midazolám nem kompatibilis az alkáli oldatokkal.

Figyelmeztetések

A benzodiazepinek széles biztonsági sávja ellenére bizonyos óvintézkedéseket kell tenni a következő tényezőkkel kapcsolatban:

• Kor. Az idős betegek érzékenysége a benzodiazepinekkel szemben, mint a legtöbb más gyógyszerrel szemben, magasabb, mint a fiatal betegeké. Ez a központi idegrendszeri receptorok nagyobb érzékenységével, a benzodiazepinek farmakokinetikájának életkorral összefüggő változásaival (a fehérjekötés változásai, a máj véráramlásának csökkenése, az anyagcsere és a kiválasztás csökkenése) magyarázható. Ezért a premedikációhoz és az anesztéziához használt benzodiazepinek adagjait jelentősen csökkenteni kell. Az életkorral összefüggő változások kevésbé befolyásolják a glükuronidációt, mint a benzodiazepin metabolizmusának oxidatív útját. Ezért időseknél előnyösebb a midazolám és a lorazepám alkalmazása, amelyek a májban glükuronidáción mennek keresztül, a diazepam helyett, amely oxidációval metabolizálódik. Premedikáció felírásakor fontos figyelembe venni, hogy az időseknél a midazolám gyorsan légzésdepressziót okozhat;
• a beavatkozás időtartama. A benzodiazepinek eltérő hatástartama differenciált megközelítést sugall a rövid távú beavatkozások (a midazolám javára választás, különösen diagnosztikai eljárások esetén) és a nyilvánvalóan hosszú távú műtétek (bármely benzodiazepin) esetében, beleértve a várhatóan elhúzódó mesterséges tüdőlélegeztetést (ALV) is;
• egyidejűleg fennálló légzőszervi betegségek. A COPD-ben szenvedő betegeknek felírt benzodiazepinek légzésdepressziója kifejezettebb mértékben és időtartamban, különösen opioidokkal kombinálva. Óvatosság szükséges a benzodiazepinek alvási apnoe szindrómában szenvedő betegek premedikációjának részeként történő felírásakor;
• egyidejű májbetegségek. Mivel a benzodiazepinek szinte teljes mértékben biotranszformálódnak a májban, a mikroszomális enzimrendszerek súlyos károsodása és a máj véráramlásának csökkenése (pl. cirrózisban) lelassítja a gyógyszer metabolizmusát (oxidáció, de nem glükuronidáció). Ezenkívül a benzodiazepinek szabad frakciójának aránya a plazmában és a gyógyszer eloszlási térfogata is megnő. A diazepam T1/2 értéke 5-szörösére nőhet. A benzodiazepinek nyugtató hatása főként fokozódik és meghosszabbodik. Azt is figyelembe kell venni, hogy ha a benzodiazepinek egyszeri bólusban történő beadása nem jár jelentős farmakokinetikai változásokkal, akkor ismételt adagolás vagy hosszan tartó infúzió esetén ezek a farmakokinetikai változások klinikailag is megnyilvánulhatnak. Alkohol- és drogfüggő betegeknél tolerancia alakulhat ki a benzodiazepinekkel szemben és paradox gerjesztési reakciók. Ezzel szemben az ittas embereknél a gyógyszer hatása valószínűleg fokozódik;
• A hiperproteinuriával járó vesebetegségek növelik a benzodiazepinek szabad frakcióját, és így fokozhatják hatásukat. Ez az alapja a gyógyszeradag titrálásának a kívánt hatás eléréséhez. Veseelégtelenség esetén a benzodiazepinek hosszú távú alkalmazása általában a gyógyszer és aktív metabolitjaik felhalmozódásához vezet. Ezért a szedáció időtartamának növekedésével a beadott teljes adagot csökkenteni kell, és az adagolási rendet módosítani kell. A veseelégtelenség nem befolyásolja a midazolám felezési idejét (T1/2), eloszlási térfogatát és vese clearance-ét;
• fájdalomcsillapítás szülés közben, hatások a magzatra. A midazolám és a flunitrazepám átjut a méhlepényen, és kis mennyiségben megtalálható az anyatejben is. Ezért alkalmazásuk a terhesség első trimeszterében, valamint nagy dózisban szülés és szoptatás alatt nem javasolt;
• Intrakraniális patológia. A benzodiazepinek hatása alatt fellépő légzésdepresszió hiperkapnia kialakulásával az agyi erek tágulásához és az ICP növekedéséhez vezet, ami nem ajánlott intrakraniális térfoglaló elváltozásokkal rendelkező betegeknél;
• ambuláns érzéstelenítés.

Ambuláns ellátásban benzodiazepinek anesztéziához történő alkalmazása esetén gondosan mérlegelni kell a biztonságos elbocsátási kritériumokat, és a betegeket tájékoztatni kell a gépjárművezetésről.

[ 66 ], [ 67 ], [ 68 ]