Nem-barbiturát intravénás hipnotikumok

Az úgynevezett nem barbiturát tartalmú érzéstelenítők csoportjába olyan gyógyszerek tartoznak, amelyek kémiai szerkezetükben heterogének és számos tulajdonságban különböznek (propofol, etomidát, nátrium-oxibát, ketamin). Mindezen gyógyszerek közös jellemzője, hogy hipnotikus állapotot képesek kiváltani, és intravénásan is beadhatók.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Helye a terápiában

A nem barbiturát tartalmú intravénás altatókat főként az anesztézia indukciójára, fenntartására és szedációra használják, némelyiket premedikációként is.

A modern aneszteziológiában az anesztézia indukciójaként e gyógyszercsoport egyetlen versenytársa a barbiturátok. Zsírokban való magas oldhatóságuk és molekuláik kis mérete miatt az intravénás altatók gyorsan behatolnak a vér-agy gáton, és egy alkar-agy ciklus alatt alvást idéznek elő. Kivételt képez a nátrium-oxibát, amelynek hatása lassan alakul ki. Az indukció felgyorsítható benzodiazepin premedikáció felírásával, szubnarkotikus barbiturát dózisok és glutaminsav hozzáadásával. Gyermekgyógyászatban a nátrium-oxibát orálisan vagy rektálisan is felírható premedikációként. Császármetszés során is alkalmazható.

Minden intravénás altatószer sikeresen alkalmazható az anesztézia egyidejű indukciójára.

Az utóbbi években kísérleteket tettek az intravénás altatók mellékhatásainak valószínűségének további csökkentésére. Ennek egyik módja a gyógyszer oldószerének lecserélése. A propofol alkalmazása során a szennyeződés megelőzésének fontos lépése egy antiszeptikum - etilén-diamin-tetraacetát (EDTA) - hozzáadása volt 0,005%-os koncentrációban. A veszélyes fertőző szövődmények előfordulása jelentősen csökkent ezen tartósítószer alkalmazása során, ami alapul szolgált a propofol új (Oroszországban még nem regisztrált) gyógyszerformájának létrehozásához. A tartósítószer bakteriosztatikus hatása a kétértékű kalcium- és magnéziumionokkal képezett kelátok képződésével jár, amelyek a mikrobiális sejt stabilitásáért és replikációjáért felelősek. A propofol farmakokinetikai profilja nem változik. Ezenkívül azt találták, hogy az EDTA megköti a cink-, vas- és rézionokat, és növeli azok kiválasztását a vizelettel, ami korlátozza a szabadgyökös mechanizmusok és a szisztémás gyulladásos válasz kialakulásának lehetőségét.

A zsíremulziók oldószerként való alkalmazása diazepam, propofol és etomidát esetén lehetővé tette a fenti gyógyszerek vénák falára gyakorolt irritáló hatásának valószínűségének minimalizálását a farmakokinetika és a farmakodinamika megváltoztatása nélkül. Ez annak köszönhető, hogy az emulzióban nemcsak hosszú szénláncú triglicerideket, hanem közepes szénláncú triglicerideket is használnak, amelyek jobban oldják a hatóanyagot, és csökkentik annak "szabad frakcióját", amely a vénák irritációjáért felelős.

Amikor zsíremulziót használnak az etomidát feloldására, az gerjesztési reakciók és a propilénglikol hemolízisének valószínűsége is ritkább. Ezenkívül csökken a trigliceridek bevezetése miatti vérzsír-spektrum változásának valószínűsége. Azonban minden lipidtartalmú gyógyszer alkalmazásakor szigorúan be kell tartani az aszeptikus szabályokat. Továbbra is folynak a kísérletek a propofol zsírmentes oldószereinek (például ciklodextrinek) létrehozására.

A mellékhatások gyakoriságának csökkentésének egy másik módja az aktív izomer izolálása a racém keverékből. A barbiturátokhoz és az etomidáthoz hasonlóan a ketamin molekula aszimmetrikus királis centrummal rendelkezik, aminek következtében két optikai izomer vagy enantiomer létezése lehetséges - S-(+) és R-(-). Farmakológiai tulajdonságaikban jelentősen különböznek, ami megerősíti a specifikus receptorokkal való kölcsönhatásukat. Az 5-(+)-enantiomerről kimutatták, hogy nagyobb affinitással rendelkezik az NMDA és az opioid receptorok iránt.

A legszélesebb körben használt módszer a két izomer ekvivalens mennyiségű racém keveréke. Az utóbbi időben számos országban vált elérhetővé a ketamin tiszta S-enantiomerje, amely abban különbözik, hogy ekvivalens mennyiségben kifejezettebb fájdalomcsillapítást okoz, gyorsabb anyagcserével és eliminációval rendelkezik, és valamivel kisebb a felépülés során fellépő nemkívánatos mentális reakciók valószínűsége. A tiszta S-(+) ketamin clearance-e magasabb, mint a racémé.

A feleanesztetikus hatáserősségnek (ekvivalens érzéstelenítő hatású) megfelelő adag ellenére az S-(+) izomer hasonló mellékhatásokat okoz a vérkeringésre. Magas költsége jelentős akadálya a széles körű elterjedésének.

A 2%-os oldat formájában kapható propofol jól alkalmazható szedációs célokra. Alkalmazása alacsonyabb metabolikus (a kisebb mennyiségű lipid miatt) és vízterheléssel jár, mint a hagyományos 1%-os oldat.

Hatásmechanizmus és farmakológiai hatások

Az intravénás altatók pontos hatásmechanizmusa nem teljesen tisztázott. A legtöbb adat azonban arra utal, hogy a központi idegrendszer különböző részeire hatnak. A fő hipotézisek vagy a gátló (GABAA receptorok) aktiválásához, vagy az aktiváló (kationszelektív n-metil-b-aszpartát (NMDA) glutamát receptor altípus) központi idegrendszeri faktorok blokkolásához kapcsolódnak.

Minden érzéstelenítőt (inhalációs és nem inhalációs) általában az agy hipoxiától való védelmének képessége alapján is értékelnek. Akut ischaemiás stroke hátterében a propofol cerebroprotektív hatást mutat, amely összehasonlítható a halotán vagy a nátrium-tiopentáléval. Talán az idegsejtek védelme az ATP és az elektrolitkoncentrációk stabilizációja miatt van. A propofol és az etomidát jó neuroprotektív tulajdonságait azonban nem minden kutató erősíti meg. Vannak adatok az agytörzs struktúráinak gyenge antiischaemiás védelméről. Az egyetlen vitathatatlan tény, hogy a propofol és az etomidát, a barbiturátokhoz hasonlóan, csökkenti az MC-t és a PMO2-t. De ezen receptorok antagonistájának, a ketaminnak a neuroprotektív tulajdonságait a klinikumban nem bizonyították. Ezenkívül (mint más NMDA receptor antagonisták) neurotoxikus hatást is mutathat.

Farmakokinetika

Az intravénás altatók farmakokinetikájának fő jellemzője a gyógyszer beadott dózisának nagysága, vérkoncentrációja és a terápiás hatás súlyossága közötti függőség hiánya. A gyakorlatban ez a gyógyszerigény egyéni jelentős (akár 2-5-szörös) változékonyságában és a hatás gyenge kiszámíthatóságában nyilvánul meg, ami nehézségeket okoz az adagok kiválasztásában.

Az intravénás altatók farmakokinetikáját számos tényező befolyásolja.

• pH. A legtöbb intravénás altatószer vagy gyenge bázis, vagy gyenge sav. A vérplazmában és a testszövetekben ionizált és nem ionizált formában léteznek, arányuk a pKa-juktól és a környezet pH-jától függ. Nem ionizált formában a gyógyszerek könnyebben kötődnek a plazmafehérjékhez és behatolnak a szöveti gátakba, különösen az agyba, ami csökkenti a későbbi anyagcseréhez való hozzáférhetőségüket. A plazma pH-értékének változásai kétértelmű hatással vannak a gyógyszerkinetikára. Így az acidózis növeli a gyógyszerbázisok ionizációjának mértékét és csökkenti az agyszövetbe való behatolásukat. Ezzel szemben a savasabb gyógyszerek ionizációja savas körülmények között csökken, ami elősegíti a központi idegrendszerbe való nagyobb behatolásukat.
• Fehérjekötődés. A gyenge bázisok hatóanyagai albuminhoz, alfa-savas glikoproteinhez és lipoproteinekhez kötődnek, ami korlátozza a gyógyszerek receptorokhoz való hozzáférését. A magas plazmafehérje-kötődésre példák a propofol és a pregnanolon (akár 98%-ban). Ezen gyógyszereknek csak a fele vagy annál kevesebb kötődik a plazmaalbuminhoz, a többi főként az alfa-savas glikoproteinhez. Olyan állapotokban, mint a gyulladásos betegségek, miokardiális infarktus, veseelégtelenség, előrehaladott rák, friss műtét, reumatoid artritisz, az alfa-savas glikoprotein tartalmának növekedése és a gyógyszerkötődés fokozódása fordulhat elő. A gyógyszer kötött frakciójának növekedése az eloszlási térfogat csökkenéséhez és egyidejűleg a clearance csökkenéséhez vezet, így a T1/2P változatlan maradhat. A terhesség és az orális fogamzásgátlók ezzel szemben csökkenthetik az alfa-savas glikoprotein tartalmát. A plazmafehérjék hígítása növeli a gyógyszer szabad frakcióját.
• Dózis. Klinikailag elfogadható dózisokban az intravénás altatók általában elsőrendű kinetikával eliminálódnak (a gyógyszerkoncentrációtól függően). Az ismételt dózisok vagy a hosszan tartó infúzió azonban jelentősen megváltoztathatja a farmakokinetikát. A T1/2p a legkevésbé változik az etomidát és a propofol hosszan tartó infúziójának hátterében. Ha egyszeri adagolás után a gyógyszerkoncentráció a vérben és az agyban gyorsan csökken a szövetekben való újraeloszlás miatt, és a hatás időtartamát a hipnotikum újraeloszlásának sebessége határozza meg, akkor nagy vagy ismételt dózisok bevezetése esetén a plazma gyógyszerkoncentrációja klinikailag jelentős szinten marad az újraeloszlás után is. Ebben az esetben a hatás időtartamát a gyógyszer szervezetből való kiürülésének sebessége határozza meg, ami hosszabb időt igényel.
• Kor. Az életkorral a gyógyszer farmakokinetikája érzékennyé válik különféle tényezők hatására, mint például a megnövekedett zsírszövet, a csökkent fehérjekötődés, a csökkent máj véráramlás és májenzim aktivitás. Újszülötteknél a gyógyszer clearance-e csökken, és a T1/2béta megnyúlik a csökkent máj véráramlás és a fejletlen májenzimek miatt. A fokozott hatások oka lehet a vér-agy gátinak (BBB) gyenge fejlődése és a gyógyszer jobb agyba jutása. Az alfa2-savas glikoprotein alacsony szintje újszülötteknél és csecsemőknél az anesztetikumok fokozott hatásához, a megnövekedett eloszlási térfogathoz és a lassabb eliminációhoz is vezet.
• Máj véráramlása. A máj véráramlása normális esetben körülbelül 20 ml/kg/perc. Az alacsony clearance-ű (10 ml/kg/perc alatti) gyógyszerek, mint például a nátrium-tiopentál, a diazepam, a lorazepam, kevésbé érzékenyek a máj véráramlásának változásaira. Azok az altatók, amelyek clearance-e megközelíti a máj véráramlását, mint például a propofol és az etomidát, érzékenyek a máj véráramlásának csökkenésére. A nagyobb hasi műtétek csökkenthetik a máj véráramlását és a gyógyszerek clearance-ét, meghosszabbítva azok T1/2béta-ját. A legtöbb altató dózisfüggő hipotenziót okozhat, ami szintén hozzájárulhat a máj véráramlásának csökkenéséhez.
• A májbetegség számos mechanizmuson keresztül megváltoztathatja a farmakokinetikát. A májbetegség csökkentheti a plazmafehérje-szintet és növelheti a test teljes víztartalmát. A vírusos hepatitis és cirrózis a májlebenykék pericentrális zónáját érinti, és csökkenti a gyógyszermetabolizmus oxidatív folyamatait. A krónikus aktív hepatitis és a primer biliáris cirrózis a periportális zónát érinti, és viszonylag kis gátló hatással van a gyógyszermetabolizmusra. Egyes gyógyszerek, például a propofol kinetikáját, amelyek extrahepatikusan metabolizálódnak, a májbetegség kevésbé befolyásolja. A hiperbilirubinémia és a hipoalbuminémia növelheti az érzékenységet számos intravénás anesztetikummal szemben, különösen a nagymértékben fehérjéhez kötött altatókkal szemben. A bilirubin verseng az albumin kötőhelyeiért, és a gyógyszer szabad frakciójának növekedéséhez vezet. A krónikus alkoholistáknak nagyobb anesztetikum-dózisokra lehet szükségük, ami nyilvánvalóan összefügg az alkoholnak a citokróm P450 rendszer anyagcserében részt vevő mikroszomális oxidatív enzimjeire gyakorolt stimuláló hatásával.
• Vesebetegség. Mivel az intravénás anesztetikumok általában lipidoldékonyak, kiválasztásuk nem függ közvetlenül a vesefunkciótól. Aktív metabolitjaik azonban, amelyek általában vízoldékonyak, nagyon érzékenyek lehetnek a vesefunkció romlására. A veseelégtelenség a legtöbb intravénás anesztézia indukciójához használt gyógyszer esetében nem jelent jelentős problémát, mivel metabolitjaik általában inaktívak és nem toxikusak.
• Elhízás. Mivel az intravénás anesztetikumok általában erősen lipofilek, megnövekedett mennyiségben felhalmozódhatnak a zsírszövetben, ezért nagyobb az eloszlási térfogatuk, csökken a clearance-ük, és hosszabb a felezési idejük az eliminációs fázisban. Ezért helyesebb a gyógyszert a sovány (korrigált) testtömeg alapján adagolni.
• Méhlepényi gát. A gyógyszer méhlepényen keresztüli átjutásának intenzitását számos tényező határozza meg: a méhlepény membránjának teljes felülete és vastagsága, a méhlepényi véráramlás, a terhességi kor, a méh tónusa, a gyógyszermolekulák mérete, lipidekben való oldhatóságuk, fehérjekötésük, ionizációs fok, koncentrációgradiens stb. Minden más tényező azonossága mellett az intravénás érzéstelenítők könnyen áthatolnak a méhlepényi gáton, és farmakológiai hatást gyakorolhatnak a magzatra és az újszülöttre.