Nem barbiturikus intravénás altatók

Az úgynevezett nem barbiturát anesztetikumok egy csoportja olyan heterogén kémiai struktúrákat és gyógyszereket kombinál, amelyek számos tulajdonságban különböznek (propofol, etomidát, nátrium-oxibát, ketamin). Ezeknek a gyógyszereknek közös a hipnózis és az intravénás beadás lehetősége.

[1], [2], [3], [4], [5]

Helyezze be a terápiát

A nem barbituruszos intravénás hipnotikákat elsősorban az indukcióra, az anesztézia fenntartására és a szedációra használják, némelyek pedig premedikációra is.

A modern aneszteziológiában csak a barbiturátok jelentik a versenyt, mint az anesztézia indukcióját ebben a drogcsoportban. A zsírokban való nagy oldékonyság és az IV molekulák kis méretének köszönhetően a hipnotikumok gyorsan behatolnak a BBB-be, és egy alkar-agy ciklusban idéznek elő alvást. A kivétel a nátrium-oxibát, amelynek hatása lassan fejlődik ki. Az indukció gyorsítása lehet a benzodiazepin premedikáció kinevezése, a barbiturátok subnarcot adagjának hozzáadása, valamint a glutaminsav. A gyermekgyógyászatban előfordulhat, hogy nátrium-oxi-báta vagy rektálisan előremutató kezelést írnak elő. Császármetszéshez is használható.

Minden intravénás hypnotics sikeresen alkalmazható anesztézia együttes indukciójára.

Az elmúlt években olyan kísérletek jelentik, amelyek tovább csökkentik a hipnotikában / negatív hatások valószínűségét. Az egyik megoldás az oldószer LS-vel való felváltása. A propofol fertőzés megelőzésének fontos lépése volt a fertőzésgátló, etilén-diamin-tetraacetát (EDTA) hozzáadása 0,005% -os koncentrációban. A veszélyes fertőző komplikációk előfordulási gyakoriságának jelentősége a tartósítószer használatával jelentősen csökkent, ami alapul szolgált a propofol új adagolási formájának (Oroszországban még nem regisztrált) létrehozásához. A tartósítószer bakteriosztatikus hatása a kétvegyértékű kalcium- és magnéziumionokkal rendelkező kelátok képződéséhez kapcsolódik, amelyek felelősek a mikrobiális sejt stabilitásához és replikációjáért. A propofol farmakokinetikai profilja nem változik. Ezenkívül megállapították, hogy az EDTA megköti a cink-, a vas- és a rézionokat, és fokozza a vizelettel való kiválasztódását, ami korlátozza a szabad gyökös mechanizmusok és a szisztémás gyulladásos reakciók lehetőségét.

A használata zsíremulziók oldószerként diazepam, a propofol és a etomidát hagyjuk, hogy minimalizálja a valószínűségét irritáló hatást ezek a hatóanyagok a érfalak megváltoztatása nélkül farmakokinetikáját és farmakodinamikáját. Ez magában foglalja a az emulzióban nem csak a hosszú láncú trigliceridek, hanem közepes láncú trigliceridek, amelyek a hatóanyagot feloldjuk jobb, csökkenti azt a „szabad frakció”, felelős a irritáció a vénák.

Ha az etomidát feloldására zsír emulziót alkalmaznak, a gerjesztési reakciók és a propilénglikol hemolízis valószínűségét is ritkábban említik. Ezenkívül csökken a triglicerid beadása által okozott vér lipid spektrumának megváltozásának valószínűsége. Azonban az összes lipidtartalmú szer alkalmazása esetén szigorúan be kell tartania az aszpézis szabályait. Még folyamatban vannak kísérletek arra, hogy sovány oldószereket hozzanak létre propofollal (pl. Ciklodextrinek).

A nemkívánatos reakciók gyakoriságának csökkentésére egy másik módszer az aktív izomer izolálása a racém elegyből. A barbiturátokhoz és az etomidátumhoz hasonlóan a ketaminmolekula aszimmetrikus királis centrummal rendelkezik, aminek következtében két optikai izomer vagy enantiomer - S (+) és R - (-) létezése lehetséges. Farmakológiai tulajdonságaikban szignifikáns különbség mutatkozik, ami megerősíti azok kölcsönhatását specifikus receptorokkal. Az 5 - (+) - enantiomer affinitása az NMDA és az opioid receptorok vonatkozásában.

A két izomer racém elegyét legelterjedtebben ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. A közelmúltban számos országban vált elérhetővé tiszta S-enantiomer ketamin, amelyet az jellemez, hogy ekvivalens mennyiségű kifejezettebb fájdalomcsillapítás gyorsabb anyagcserét és megszüntetése, és valamivel kisebb az esély a nem kívánt mentális redukciót. A tiszta S - (+) - ketamin clearance-e magasabb, mint a racém clearance.

Annak ellenére, hogy kétszer alacsonyabb dózist adunk be (equianesthetic force), az S - (+) izomernek hasonló mellékhatása van a keringésben. Széles alkalmazását nagymértékben akadályozza a magas költségek.

A nyugtatás érdekében a propofol, amely 2% -os oldatként kapható, jól alkalmazható. Alkalmazását kevésbé metabolikus (kisebb mennyiségű lipidek miatt) és vízterhelés kísérte, mint a hagyományos 1% -os oldat.

A hatásmechanizmus és a farmakológiai hatások

Az IV hipnotikák hatásának pontos mechanizmusa nem teljesen egyértelmű. A legtöbb adat azonban azt jelzi, hogy a központi idegrendszer különböző részeit érinti. Alapvető hipotézis aktiválásával összefüggő vagy gátló (GABAA receptorok) vagy gátlását aktiváló (kation-szelektív N-metil-b-aszpartát (NMDA) altípusú glutamát receptor) CNS tényezők.

Az összes anesztetikát (belégzést és nem belégzést) az agy megvédi a hipoxiától. Akut iszkémiás stroke hátterében a propofol a cerebrospektív hatásokat hasonlítja össze a halotán vagy tioopentális nátrium esetében. Talán az idegsejtek védelme az ATP és az elektrolit koncentrációjának stabilizálásából ered. Azonban a propofol és az etomidat jó neuroprotektív tulajdonságait nem igazolják minden vizsgáló. Bizonyosodott az agytörzsi struktúrák gyenge anti-ischaemiás védettségéről. Nyilvánvaló, hogy a propofol és az etomidát, mint a barbiturátok, csökkenti az MC-t és a PMO2-t. Azonban a ketamin receptorok antagonistájának neuroprotektív tulajdonságait nem igazolták. Továbbá, ő (valamint más NMDA receptor antagonisták) neurotoxikus hatásokat mutathatnak.

Farmakokinetikája

Az intravénás hipnotikumok farmakokinetikájának fő jellemzője az injektált gyógyszer mennyisége, a vér koncentrációja és a terápiás hatás súlyossága közötti kapcsolat hiánya. A gyakorlatban ez jelentős eltérést mutat (akár 2-5-szer) az egyéni gyógyszerigény és a hatás gyenge előrejelezhetősége miatt, ami nehézséget okoz a dózisok kiválasztásában.

Az intravénás hypnotics farmakokinetikáját számos tényező befolyásolja.

• pH. A legtöbb intravénás hypnotics vagy gyenge bázis vagy gyenge sav. A vérplazmában és a testszövetekben ionizált és nem ionizált formában léteznek olyan arányban, amely pKa és a tápközeg pH-jától függ. Nem ionizált formában a gyógyszerek könnyebben kötődnek a plazmafehérjékhez, és áthatolnak a szöveti gáton, különösen az agyban, ami csökkenti a későbbi anyagcserét. A plazma pH-értékének változása kétértelmű hatást gyakorol a gyógyszer kinetikájára. Így az acidózis növeli az LS-bázisok ionizációjának mértékét, és csökkenti azok behatolását az agyszövetbe. Éppen ellenkezőleg, a savasabb gyógyszerek ionizálódása a környezet savasodásakor csökken, ami hozzájárul a központi idegrendszerbe való nagyobb behatoláshoz.
• Fehérjékhez való kötődés. Gyógyszerek, amelyek gyenge bázisokat albuminhoz kötődik, az alfa-sav glikoprotein és a lipoprotein, amely korlátozza a hozzáférést a kábítószer-receptor helyekhez. A plazmafehérjékhez való magas kötődés példái a propofolt és a pregnolont (legfeljebb 98%) mutatják. Csak a fele, vagy kisebb, ezen szerek kötődnek a plazma albumin és a maradék főleg alfa-savas glikoproteinhez. Ha a feltételek, mint például a gyulladásos betegségek, miokardiális infarktus, veseelégtelenség, közös rák, közelmúltbeli műtét, reumás ízületi gyulladás, fokozott tartalma alfa-sav glikoprotein kötődési gyógyszerek és növekedése léphet fel. Növelése kötött frakció a hatóanyag csökkenéséhez vezet mennyiségének megoszlása, és ezzel egyidejűleg csökken távolság, így a T1 / 2p változatlan maradhat. A terhesség és az orális fogamzásgátlók alkalmazása ellenben csökkentheti az a1-savas glikoprotein tartalmát. A plazmafehérjék dilatációja növeli a gyógyszer szabad frakcióját.
• Az adag. A klinikailag elfogadható dózisokban intravénás hipnotikát általában az elsőrendű kinetikával eliminálják (a hatóanyag koncentrációjától függően). Az ismételt adagok vagy az elhúzódó infúzió azonban jelentősen megváltoztathatja a farmakokinetikát. A T1 / 2p a legkevésbé befolyásolja az etomidát és a propofol folyamatos infúziója. Ha egyszeri beadása a gyógyszer koncentrációja a vérben és az agy gyorsan csökken miatt újraelosztása szövetek és hatás időtartama határozza meg az újraelosztási ráta hipnotikus, hogy amikor beadásra nagy vagy ismételt dózisban, a plazmában a hatóanyag van a klinikailag jelentős szinten után is újraelosztó. Ebben az esetben a hatás időtartamát a szervezetnek a szervezetből való eltávolításának sebessége határozza meg, amely hosszabb időt igényel.
• Age. Korban a gyógyszer farmakokinetikája számos tényezőre érzékeny, például a zsírszövet nagyobb mennyisége, a fehérjékhez való kötődés csökkentése, a máj véráramlása és a máj enzimaktivitása. Újszülötteknél a hatóanyag clearance-e csökken, és a T1 / 2beta megnyúlt a májelégtelenség csökkenése és a májenzimek elmaradása miatt. A megerõsödõ hatások lehetnek a BBB rossz fejlõdése és a hatóanyag jobb átjutása az agyba. Az a2-savas glikoprotein alacsony szintje újszülöttekben és csecsemőkben az anesztetikumok hatásának növekedéséhez, az eloszlási térfogat növekedéséhez és lassabb eliminációhoz vezet.
• Májelégtelenség. A máj véráram általában 20 ml / kg / perc. Az alacsony clearance (10 ml / kg / perc alatt), mint például a tiopentál-nátrium, a diazepam, a lorazepám, kevésbé függ a máj véráramlásától. A májenzsi véráramlást megközelítő clearance-ek, például a propofol és az etomidát, érzékenyek a máj véráramlásának csökkenésére. A nagy hasi beavatkozások a májban előforduló véráramlás csökkenéséhez vezethetnek, és csökkenthetik a hatóanyag clearance-ét, ami meghosszabbítja T1 / 2beta értékét. A legtöbb hypnotics dózisfüggő hipotenziót okozhat, ami szintén segíthet a májban előforduló véráramlás csökkentésében.
• A májbetegségek számos mechanizmussal megváltoztathatják a farmakokinetikát. Májbetegségek esetén a plazmafehérje-szintek csökkenthetők és a teljes testvíz megnő. A vírusos hepatitisz és a cirrhosis befolyásolja a májburok perikentrális zónáit, és csökkenti a gyógyszer metabolizmusának oxidatív folyamatait. Krónikus aktív hepatitis, és primer biliaris cirrhosis befolyásolja a periportális zóna és van egy viszonylag kis gátló hatást a gyógyszerek metabolizmusát. Néhány gyógyszer, például propofol kinetikája, amelynél extrahepatikus anyagcsere jellemző, kevésbé függ a májbetegségektől. Hyperbilirubinemia és hypoalbuminemia növelheti érzékenység a sok I / érzéstelenítők, altatók különösen magas fehérje kötődését. A bilirubin az albumin kötőhelyein verseng, és a gyógyszer szabad frakciójának növekedéséhez vezet. Krónikus alkoholisták magasabb dózisra lehet szükségük az érzéstelenítők, hogy látszólag, kapcsolódó stimuláló hatásának az alkohol mikroszómális oxidációs rendszerben a citokróm P450 enzimek részt az anyagcserében.
• Vesebetegségek. Mivel az I / O anesztetikumok általában zsírban oldódnak, kiválasztásuk nem függ közvetlenül a vesék működésétől. Azonban aktív metabolitjai, amelyek általában vízoldhatók, nagyon érzékenyek lehetnek a vesefunkció károsodására. A veseelégtelenség nem jelent jelentős problémát az anesztézia IV indukciójában használt legtöbb gyógyszer esetében, mivel metabolitjai általában inaktívak és nem toxikusak.
• Elhízás. Mivel én / anesztetikumok tipikusan erősen lipofil, akkor felhalmozódnak nagy mennyiségben a zsírszövetben, és ezért nagyobb a megoszlási térfogat, csökken a clearance és hosszabb T1 / 2 a eliminációs fázis. Ezért a gyógyszer adagolása helyesebb a kiszámított (korrigált) testtömeg kiszámításakor.
• A placentán. Az átmenet intenzitása gyógyszerek a méhlepényen keresztül határozza meg számos tényező: a teljes felület a placenta membránnal és a vastagsága, uteroplacentáris áramlását, vemhességi, a hang a méh, a méretek drogok molekulák, Lipidoldékonyság, kötődése, az ionizáció mértéke, koncentrációgradiens, stb. Ceteris paribus könnyen behatolnak a / anesztetikumok áthatolnak a placentán és lehet, hogy farmakológiai hatása van a magzat és az újszülött.