Propofol

A propofol az egyik legújabb intravénás érzéstelenítő, amelyet a klinikai gyakorlatban vezettek be. Egy alkilfenol-származék (2,6-diizopropil-fenol), amelyet 1%-os emulzió formájában állítanak elő, és amely 10% szójaolajat, 2,25% glicerint és 1,2% tojásfoszfatidot tartalmaz. Bár a propofol nem ideális érzéstelenítő, egyedi farmakokinetikai tulajdonságai miatt megérdemelten elismerést vívott ki az aneszteziológusok körében világszerte. Szélesebb körű alkalmazását csak a magas költsége korlátozza.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Propofol: helye a terápiában

Az ideális érzéstelenítő keresése vezetett a propofol létrehozásához. Jellemzője a hipnotikus hatás gyors és sima kialakulása, az optimális feltételek megteremtése a maszkos lélegeztetéshez, a laringoszkópiához és a gégevezeték beépítéséhez. A barbiturátokkal, BD-vel, ketaminnal és nátrium-oxibáttal ellentétben a propofolt csak intravénásan, bólusban (lehetőleg titrálással) vagy infúzióban (csepegtetés vagy infúzió pumpával) adják be. Más érzéstelenítőkhöz hasonlóan a dózis megválasztását és a propofol beadása utáni elalvási sebességet olyan tényezők befolyásolják, mint a premedikáció megléte, az adagolás sebessége, az idős és szenilis kor, a beteg állapotának súlyossága és más gyógyszerekkel való kombináció. Gyermekeknél a propofol indukciós dózisa magasabb, mint felnőtteknél a farmakokinetikai különbségek miatt.

Az anesztézia fenntartása érdekében a propofolt bázikus altatószerként alkalmazzák inhalációs vagy más intravénás anesztetikummal (IVAA) kombinálva. A klinikai igényektől függően kis, 10-40 mg-os bólusban, néhány percenként adagolva, vagy infúzióban adják be, ami mindenképpen előnyösebb a gyógyszer stabil vérkoncentrációjának létrehozása és a nagyobb kényelem miatt. Az 1980-as évek klasszikus adagolási rendje, a 10-8-6 mg/kg/h (1 mg/kg-os bólus után 10 perces infúzió 10 mg/kg/h sebességgel, a következő 10 percben - 8 mg/kg/h, majd - 6 mg/kg/h) jelenleg ritkábban alkalmazható, mivel nem teszi lehetővé a propofol vérkoncentrációjának gyors növekedését, a bólus mennyiségét nem mindig könnyű meghatározni, és ha szükséges, az infúzió leállításával csökkenteni az anesztézia mélységét; nehéz meghatározni a folytatásának megfelelő időpontját.

Más érzéstelenítő gyógyszerekhez képest a propofol farmakokinetikája jól modellezett. Ez előfeltétele volt a propofol infúziójának gyakorlati megvalósításának a vér célkoncentrációja (TBC) alapján, beépített mikroprocesszorokkal ellátott fecskendőperfúzorok létrehozásával. Egy ilyen rendszer mentesíti az aneszteziológust a kívánt gyógyszerkoncentráció eléréséhez szükséges komplex számtani számítások alól a vérben (azaz az infúziós sebesség megválasztásától), széleskörű beadási sebességet tesz lehetővé, egyértelműen bemutatja a titrálási hatást, és irányítja az ébredés időzítését az infúzió leállításakor, egyesíti a könnyű használatot és az érzéstelenítés mélységének szabályozhatóságát.

A propofol bizonyítottan hatékony a szív aneszteziológiában az intra- és posztoperatív hemodinamikai stabilitás, valamint az ischaemiás epizódok gyakoriságának csökkenése miatt. Az agy, a gerinc és a gerincvelő műtétei során a propofol használata lehetővé teszi szükség esetén az ébredés teszt elvégzését, ami alternatívát jelent az inhalációs anesztéziával szemben.

A propofol az elsődlegesen választott gyógyszer járóbeteg-ellátásban nyújtott érzéstelenítéshez, mivel gyorsan felébred, helyreállítja az orientációt és az aktiválódást, jellemzői összehasonlíthatók az inhalációs anesztetikumok legjobb képviselőivel, valamint alacsony a posztoperatív hányinger és hányás valószínűsége. A nyelési reflex gyors helyreállítása hozzájárul a korábbi biztonságos táplálékfelvételhez.

Az intravénás, nem barbiturát tartalmú altatók egy másik alkalmazási területe a szedáció regionális érzéstelenítésben végzett műtétek során, rövid távú terápiás és diagnosztikai eljárások során, valamint intenzív osztályokon.

A propofolt az egyik legjobb szedációs gyógyszernek tartják. Jellemzője, hogy a kívánt szedációs szintet gyorsan eléri titrálással, és az eszmélet gyorsan helyreáll még hosszú infúziós időszakok esetén is. Páciens által kontrollált szedációhoz is használják, és előnyei vannak a midazolámmal szemben.

A propofol jó tulajdonságokkal rendelkezik indukciós szerként, kontrollált altatóként a fenntartó fázisban, és az anesztézia utáni felépülési jellemzőket mutatja. Alkalmazása azonban veszélyes basálsejtszám-hiányban és keringési depresszióban szenvedő betegeknél.

Hatásmechanizmus és farmakológiai hatások

Úgy gondolják, hogy a propofol a kloridion-csatornák aktiválásával stimulálja a GABA-receptor béta alegységét. Ezenkívül gátolja az NMDA-receptorokat is.

Az etomidát fő hatásmechanizmusa valószínűleg a GABA-rendszerhez kapcsolódik. Ebben az esetben a GABA-receptor alfa-, gamma-, béta1- és béta2-alegységei különösen érzékenyek. A szteroidok nyugtató és altató hatásának mechanizmusa szintén a GABA-receptorok modulációjával függ össze.

Hatás a központi idegrendszerre

A propofolnak nincs fájdalomcsillapító hatása, ezért elsősorban altatónak tekintik. Más gyógyszerek (opioidok, izomlazítók) hiányában, még viszonylag nagy dózisok esetén is, a végtagok akaratlan mozgásai figyelhetők meg, különösen bármilyen traumás inger esetén. A propofol koncentrációja, amelynél a betegek 50%-a nem reagál a bőrmetszésre, nagyon magas, és 16 μg/ml vért tesz ki. Összehasonlításképpen: 66%-os dinitrogén-oxid jelenlétében ez 2,5 μg/ml-re, morfinnal történő premedikációval pedig 1,7 μg/ml-re csökken.

Az alkalmazott dózistól függően a propofol szedációt, amnéziát és alvást okoz. Az elalvás fokozatos, ébredés nélkül. Ébredés után a betegek általában elégedettek az érzéstelenítővel, önelégültek, és néha hallucinációkról és szexuális álmokról számolnak be. Az amnézia kiváltó képességét tekintve a propofol közel áll a midazolámhoz, és jobb, mint a nátrium-tiopentál.

Az agyi véráramlásra gyakorolt hatás

Normális koponyaűri nyomású betegeknél a propofol bevezetése után a vérnyomás körülbelül 30%-kal csökken, a CPP pedig kismértékben (10%-kal) csökken. Megnövekedett koponyaűri nyomású betegeknél a csökkenés kifejezettebb (30-50%); a CPP csökkenése is jobban észrevehető. Ezen paraméterek tracheális intubáció során történő emelkedésének megakadályozása érdekében opioidokat vagy további propofol adagot kell beadni. A propofol nem változtatja meg az agyi erek autoregulációját a szisztémás vérnyomás és a szén-dioxid-szint változásaira adott válaszként. A fő agyi metabolikus állandók (glükóz, laktát) változatlanul hagyása mellett a PM02 átlagosan 35%-kal csökken.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Elektroencefalográfiai kép

Propofol alkalmazásakor az EEG-t az os-ritmus kezdeti növekedése jellemzi, amelyet a y- és 9-hullám aktivitás dominanciája követ. A gyógyszer vérkoncentrációjának jelentős növekedésével (több mint 8 μg/ml) a hullámok amplitúdója észrevehetően csökken, és időszakosan szupressziós rohamok jelennek meg. Általánosságban elmondható, hogy az EEG változásai hasonlóak a barbiturátok alkalmazásakor bekövetkező változásokhoz.

A propofol vérkoncentrációja, az ingerekre adott válaszképesség és az emlékek jelenléte jól korrelál a BIS-értékekkel. A propofol csökkenti a korai kérgi válaszok amplitúdóját, és kissé növeli az SSEP-ek és MEP-ek latenciáját. A propofol MEP-ekre gyakorolt hatása kifejezettebb, mint az etomidáté. A propofol dózisfüggően csökkenti az amplitúdót és növeli a közepes latenciaidejű SEP-ek latenciáját. Meg kell jegyezni, hogy ez egyike azoknak a gyógyszereknek, amelyek az agy elektromos aktivitásának jeleinek feldolgozására szolgáló fent említett lehetőségek közül a legmagasabb információtartalmat biztosítják anesztézia során.

A propofol görcsös és epileptiform EEG-aktivitásra gyakorolt hatásáról szóló információk nagyrészt ellentmondásosak. Különböző kutatók mind görcsgátló tulajdonságokat, mind pedig éppen ellenkezőleg, súlyos epilepsziás rohamok kiváltására való képességet tulajdonítottak neki. Általánosságban el kell ismerni, hogy a görcsös aktivitás valószínűsége a propofol alkalmazása során alacsony, beleértve az epilepsziás betegeket is.

Számos tanulmány megerősítette a propofol szubhipnotikus dózisainak hányingercsillapító tulajdonságait, beleértve a kemoterápia során alkalmazott adagokat is. Ez megkülönbözteti az összes többi alkalmazott érzéstelenítőtől. A propofol hányingercsillapító hatásának mechanizmusa nem teljesen világos. Bizonyítékok vannak arra, hogy nincs hatása a B2-dopamin receptorokra, és a zsíremulzió sem vesz részt ebben a hatásban. Más intravénás hipnotikumokkal (pl. nátrium-tiopentál) ellentétben a propofol gátolja a kéreg alatti központokat. Vannak olyan feltételezések, hogy a propofol megváltoztatja a kéreg alatti kapcsolatokat, vagy közvetlenül gátolja a hányásközpontot.

Természetesen többkomponensű érzéstelenítés esetén, különösen opioidok alkalmazása esetén, a propofol PONV-megelőző képessége csökken. Sok mindent meghatároznak a PONV előfordulásának egyéb kockázati tényezői is (maga a beteg jellemzői, a sebészeti beavatkozás típusa). Minden más tényező változatlansága mellett a PONV szindróma előfordulása jelentősen alacsonyabb, ha a propofolt alapvető altatóként alkalmazzák, de a propofol-opioid érzéstelenítés időtartamának növekedése kiegyenlíti a tiopentál-izoflurán érzéstelenítéssel szembeni előnyét.

Jelentések szerint a viszketés csökkenése tapasztalható epeúti elzáródások esetén, valamint opioidok alkalmazása esetén a propofol szubhipnotikus dózisainak bevezetése során. Ez a hatás valószínűleg összefügg a gyógyszer gerincvelői aktivitásának elnyomására való képességével.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Hatás a szív- és érrendszerre

Az anesztézia indukciója során a propofol értágulatot és szívizom-depressziót okoz. Függetlenül az egyidejűleg fennálló szív- és érrendszeri betegségek jelenlététől, a propofol adagolása jelentős vérnyomáscsökkenést (szisztolés, diasztolés és átlagos), a lökettérfogat (SV) (kb. 20%-kal), a szívindex (CI) (kb. 15%-kal), a teljes perifériás érrendszeri ellenállás (TPVR) (15-25%-kal) és a bal kamrai stroke-munkaindex (LVSI) (kb. 30%-kal) csökkenését okozza. Szívbillentyű-betegségben szenvedő betegeknél csökkenti mind az elő-, mind az utóterhelést. Az arteriolák és vénák simaizomrostjainak ellazulása a szimpatikus vazokonstrikció gátlása miatt következik be. A negatív inotrop hatás az intracelluláris kalciumszint csökkenésével járhat.

A hipotenzió kifejezettebb lehet hipovolémiás, bal kamrai elégtelenségben szenvedő betegeknél és időseknél, és közvetlenül függ a beadott dózistól és a gyógyszer plazmakoncentrációjától, az adagolás sebességétől, a premedikáció meglététől és más koindukciós gyógyszerek egyidejű alkalmazásától. A propofol csúcskoncentrációja a plazmában a bolus dózis után szignifikánsan magasabb, mint az infúziós beadási módszerrel, ezért a vérnyomáscsökkenés kifejezettebb a kiszámított dózis bolus beadásakor.

A közvetlen laringoszkópia és a légcső intubációja hatására vérnyomás-emelkedés tapasztalható, de ennek a presszorreakciónak a mértéke kisebb, mint a barbiturátok esetében. A propofol a legjobb intravénás altató, amely megakadályozza a gégemaszk felhelyezésére adott hemodinamikai választ. Az anesztézia megkezdése után azonnal a szemnyomás jelentősen (30-40%-kal) csökken, és a légcső intubációja után normalizálódik.

Jellemző, hogy propofol alkalmazásakor a védő baroreflex elnyomódik hipotenzió esetén. A propofol jelentősebben gátolja a szimpatikus idegrendszer aktivitását, mint a paraszimpatikusét. Nem befolyásolja a sinus és a pitvar-kamrai csomók vezetőképességét és működését.

Ritka esetekben súlyos bradycardiát és asystolét jelentettek propofol adagolását követően. Meg kell jegyezni, hogy ezek egészséges felnőtt betegek voltak, akik antikolinerg profilaxist kaptak. A bradycardiával összefüggő halálozási arány 1,4:100 000 propofol adagolási eset.

Az anesztézia fenntartása során a vérnyomás 20-30%-kal alacsonyabb marad a kezdeti szinthez képest. A propofol izolált alkalmazása esetén az OPSS a kezdeti szint 30%-ára csökken, az SOS és a CI pedig nem változik. Ezzel szemben a dinitrogén-oxid vagy opioidok együttes alkalmazása esetén az SOS és a CI csökken, az OPSS jelentéktelen változása mellett. Így a hipotenzióra adott szimpatikus reflexreakció elnyomása megmarad. A propofol csökkenti a koszorúér véráramlását és a szívizom oxigénfogyasztását, miközben az adagolás/fogyasztás arány változatlan marad.

Az értágulat miatt a propofol gátolja a termoreguláció képességét, ami hipotermiához vezet.

Hatás a légzőrendszerre

A propofol bevezetése után a VO2 (volatile retention) jelentősen csökken, és az RR (relatív légzésszám) rövid ideig megnő. A propofol légzésleállást okoz, amelynek valószínűsége és időtartama az adagtól, az adagolás sebességétől és a premedikáció meglététől függ. Az indukciós dózis bevezetése utáni apnoe az esetek 25-35%-ában fordul elő, és több mint 30 másodpercig is eltarthat. Az apnoe időtartama opioidok hozzáadásával a premedikációhoz vagy az indukcióhoz nő.

A propofol hosszabb ideig tartó hatást fejt ki a jobb kamrára (RV), mint a respirációs rátára (RR). Más anesztetikumokhoz hasonlóan csökkenti a légzőközpont szén-dioxid-szintre adott válaszát. Azonban az inhalációs anesztetikumokkal ellentétben a plazma propofol-koncentrációjának megduplázása nem vezet a PaCOa további növekedéséhez. A barbiturátokhoz hasonlóan a PaO2 nem változik szignifikánsan, de a hipoxiára adott lélegeztetési válasz elnyomódik. A propofol nem gátolja a hipoxiás érszűkületet egytüdős lélegeztetés során. Hosszan tartó infúzió esetén, beleértve a szedatív dózisokat is, a jobb kamra és az RR csökkent marad.

A propofolnak van némi hörgőtágító hatása, beleértve a COPD-s betegeket is. Ebben azonban jelentősen gyengébb, mint a halotán. Gégegörcs nem valószínű.

Hatások a gyomor-bél traktusra és a vesékre

A propofol nem változtatja meg jelentősen a gyomor-bél motilitását vagy a májfunkciót. A szisztémás vérnyomás csökkenése miatt csökken a máj véráramlása. Hosszan tartó infúzió esetén a vizelet színe (zöldes árnyalat a fenolok jelenléte miatt) és átlátszósága (húgysavkristályok miatt zavaros) megváltozhat, de ez nem változtatja meg a vesefunkciót.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Az endokrin válaszra gyakorolt hatás

A propofol nem befolyásolja jelentősen a kortizol, az aldoszteron, a renin termelését, illetve az ACTH-koncentráció változásaira adott választ.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Hatás a neuromuszkuláris ingerületátvitelre

A nátrium-tiopentálhoz hasonlóan a propofol sem befolyásolja az izomrelaxánsok által blokkolt neuromuszkuláris ingerületátvitelt. Nem okoz izomfeszültséget, és elnyomja a garatreflexeket, ami jó feltételeket biztosít a gégemaszk felhelyezéséhez és a tracheális intubációhoz a propofol önmagában történő alkalmazása után. Ugyanakkor növeli az aspiráció valószínűségét a hányás és regurgitáció kockázatának kitett betegeknél.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Egyéb hatások

A propofol antioxidáns tulajdonságokkal rendelkezik, amelyek hasonlóak az E-vitaminhoz. Ez a hatás részben a gyógyszer fenolos szerkezetével függhet össze. A propofol fenolos gyökei gátló hatással vannak a lipidperoxidációs folyamatokra. A propofol korlátozza a kalciumionok sejtekbe történő beáramlását, ezáltal védő hatást fejt ki a kalcium által kiváltott sejtapoptózissal szemben.

A nátrium-oxibát kifejezett szisztémás antihypoxiás, radioprotektív tulajdonságokkal rendelkezik, növeli az acidózissal és a hipotermiával szembeni ellenállást. A gyógyszer hatékony a lokális hipoxiában, különösen a retina hipoxiájában. Beadás után aktívan belép a sejtek anyagcseréjébe, ezért metabolikus altatónak nevezik.

A propofol nem okoz malignus hipertermiát. A propofol és az etomidát alkalmazása örökletes porfíriában szenvedő betegeknél biztonságos.

Tolerancia és függőség

Ismételt érzéstelenítés vagy többnapos szedációs infúzió esetén tolerancia alakulhat ki a propofollal szemben. Jelentettek propofolfüggőséget is.

Farmakokinetika

A propofolt intravénásan adják be, ami lehetővé teszi a magas vérkoncentráció gyors elérését. Rendkívül magas zsíroldhatósága miatt a gyógyszer gyorsan behatol az agyba és eléri az egyensúlyi koncentrációkat. A hatás kezdete az alkar-agy keringés egy körének felel meg. Az indukciós dózis után a csúcshatás körülbelül 90 másodpercen belül jelentkezik, az érzéstelenítés 5-10 percig tart.

A legtöbb intravénás altató hatásának időtartama nagymértékben függ a beadott dózistól, és az agyból és a vérből más szövetekbe történő újraeloszlás sebessége határozza meg. A propofol farmakokinetikáját különböző dózisok alkalmazásával két- vagy háromszektoros (háromkamrás) modellel írják le, függetlenül a beadott bólus méretétől. Kétkamrás modell alkalmazása esetén a propofol kezdeti felezési ideje az eloszlási fázisban 2-8 perc, az eliminációs fázisban a felezési idő 1-3 óra. A háromszektoros kinetikai modellt egy háromexponenciális egyenlet ábrázolja, és magában foglalja az elsődleges gyors eloszlást, a lassú újraeloszlást és az interszektoros eloszlást, figyelembe véve a gyógyszerek elkerülhetetlen felhalmozódását. A propofol felezési ideje a kezdeti gyors eloszlási fázisban 1-8 perc, a lassú eloszlási fázisban 30-70 perc, az eliminációs fázisban pedig 4-23 óra között változik. Ez a hosszabb felezési idő az eliminációs fázisban pontosabban tükrözi a gyógyszer lassú visszatérését a rosszul perfundált szövetekből a központi szektorba a későbbi elimináció érdekében. De ez nem befolyásolja az ébredés sebességét. Hosszan tartó infúzió esetén fontos figyelembe venni a gyógyszer kontextusérzékeny T1/2-értékét.

A propofol eloszlási térfogata közvetlenül az injekció beadása után nem túl magas, körülbelül 20-40 l, de egyensúlyi állapotban növekszik és egészséges önkénteseknél 150 és 700 l között ingadozik, időseknél pedig elérheti az 1900 l-t. A gyógyszerekre jellemző a magas clearance a központi szektorból és a lassú visszatérés a rosszul perfúziójú szövetekből. A fő metabolizmus a májban történik, ahol a propofol vízben oldódó inaktív metabolitokat (glükuronid és szulfát) képez. A gyógyszer legfeljebb 2%-a változatlan formában ürül a széklettel, és kevesebb mint 1%-a a vizelettel. A propofolt magas teljes clearance jellemzi (1,5-2,2 l/perc), amely meghaladja a máj véráramlását, ami extrahepatikus metabolikus útvonalakra utal (valószínűleg a tüdőn keresztül).

Így a propofol altató hatásának korai megszűnése a farmakológiailag inaktív szövetekbe történő gyors eloszlásnak és az intenzív anyagcserének köszönhető, amely meghaladja a központi szektorba való lassú visszatérését.

A propofol farmakokinetikáját olyan tényezők befolyásolják, mint az életkor, a nem, az egyidejűleg szedett betegségek, a testsúly és az egyidejűleg szedett gyógyszerek. Idős betegeknél a propofol központi kamra térfogata és clearance-e alacsonyabb, mint felnőtteknél. Gyermekeknél ezzel szemben a központi kamra térfogata nagyobb (50%-kal), és a clearance is magasabb (25%-kal) a testsúlyra számítva. Ezért a propofol adagját idős betegeknél csökkenteni, gyermekeknél pedig növelni kell. Meg kell azonban jegyezni, hogy az időseknél a propofol indukciós dózisainak változására vonatkozó adatok nem annyira meggyőzőek, mint a benzodiazepinek esetében. Nőknél az eloszlási térfogat és a clearance értékei magasabbak, bár a T1/2 nem különbözik a férfiakétól. Májbetegségek esetén a propofol központi kamra térfogata és eloszlási térfogata megnő, míg a T1/2 kissé megnyúlik, és a clearance nem változik. A máj véráramlásának csökkentésével a propofol lelassíthatja saját clearance-ét. De ennél is fontosabb a saját szövetek közötti újraelosztására gyakorolt hatása az SV csökkentésével. Figyelembe kell venni, hogy az IR-készülék használatakor a központi kamra térfogata megnő, és ezért a gyógyszer szükséges kezdeti adagja is.

Az opioidok propofol kinetikájára gyakorolt hatása nagyrészt ellentmondásos és egyéni. Bizonyítékok vannak arra, hogy egyetlen fentanil-bólus nem változtatja meg a propofol farmakokinetikáját. Más adatok szerint a fentanil csökkentheti a propofol eloszlási térfogatát és teljes clearance-ét, valamint csökkentheti a propofol tüdő általi felvételét.

Egy 8 órás infúzió után a propofol koncentrációjának felére csökkenéséhez kevesebb mint 40 perc szükséges. Mivel a klinikailag alkalmazott infúziós sebességek jellemzően megkövetelik, hogy a propofol koncentrációját az anesztézia vagy szedáció fenntartásához szükséges koncentráció kevesebb mint 50%-ára csökkentsék, az eszmélet helyreállása gyors még hosszan tartó infúziók után is. Így az etomidáttal együtt a propofol jobban megfelel más altatókhoz képest az anesztézia vagy szedáció céljából történő hosszan tartó infúzióhoz.

Ellenjavallatok

A propofol alkalmazásának abszolút ellenjavallata a gyógyszerrel vagy összetevőivel szembeni intolerancia. Relatív ellenjavallat a különböző eredetű hipovolémia, a súlyos koszorúér- és agyi ateroszklerózis, olyan állapotok, amelyekben a CPP csökkenése nem kívánatos. A propofol alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és szülészeti anesztéziában (kivéve a terhességmegszakítást).

A propofolt nem alkalmazzák 3 év alatti gyermekek érzéstelenítésére, valamint intenzív osztályon történő szedációra minden korosztályú gyermeknél, mivel a korcsoportban bekövetkezett számos halálos kimenetelben betöltött szerepét még vizsgálják. A propofol egy új, hosszú és közepes szénláncú trigliceridek keverékét tartalmazó adagolási formájának alkalmazása egy hónapos kortól engedélyezett. Az etomidát alkalmazása ellenjavallt mellékvese-elégtelenségben szenvedő betegeknél. A kortikoszteroid és mineralokortikoid termelés elnyomása miatt ellenjavallt hosszú távú szedációra intenzív osztályon. Az etomidát alkalmazása nem tekinthető megfelelőnek olyan betegeknél, akiknél magas a PONV kockázata.

[ 30 ], [ 31 ]

Tolerálhatóság és mellékhatások

A propofolt és az etomidátot a betegek általában jól tolerálják. Azonban sok esetben a betegek az etomidáttal történő altatás után egy ideig gyengének és fáradtnak érzik magukat. A propofol legtöbb mellékhatása a túladagoláshoz és a kezdeti hipovolémiához kapcsolódik.

Fájdalom behelyezéskor

A propofol és a pregnenolon mérsékelt fájdalmat okoz.

Propofol adagolásakor a fájdalom kisebb, mint az etomidát esetében, de nagyobb, mint a nátrium-tiopentál esetében. A fájdalom csökkenthető nagyobb átmérőjű vénák alkalmazásával, 1%-os lidokain, más helyi érzéstelenítők (prilokain, prokain) vagy gyorsan ható opioidok (alfentanil, remifentanil) előzetes beadásával (20-30 másodperc). A propofol lidokainnal (0,1 mg/kg) keverése lehetséges. Valamivel kisebb hatás érhető el, ha a propofol tervezett alkalmazási területére előzetesen (1 óra elteltével) 2,5% lidokaint és 2,5% prilokaint tartalmazó krémet visznek fel. A fájdalom csökken 10 mg labetalol vagy 20 mg ketamin előzetes beadásával. A tromboflebitis ritka (< 1%). A propofolhoz nem lipid oldószer létrehozására irányuló kísérletek eddig sikertelenek voltak az oldószer okozta tromboflebitis magas előfordulása miatt (akár 93%). A gyógyszer paravazális beadása eritémat okoz, amely kezelés nélkül elmúlik. A propofol véletlen intraarteriális beadása súlyos fájdalommal jár, de nem okozza az érfal endotéliumának károsodását.

Légzésdepresszió

Propofol alkalmazása esetén az apnoe ugyanolyan gyakorisággal fordul elő, mint barbiturátok beadása után, de gyakrabban tart több mint 30 másodpercig, különösen opioidokkal kombinálva.

Hemodinamikai eltolódások

A propofollal történő anesztézia indukciója során a legnagyobb klinikai jelentőségű a vérnyomáscsökkenés, amelynek mértéke magasabb hipovolémiás betegeknél, időseknél és opioidok együttes alkalmazása esetén. Ezenkívül a későbbi laringoszkópia és intubáció nem okoz olyan kifejezett hiperdinamikai választ, mint a barbiturátokkal történő indukció során. A hipotenziót az infúziós terhelés megelőzi és megszünteti. Az antikolinerg szerekkel végzett vagotonikus hatások megelőzésének hatástalansága esetén szimpatomimetikumok, például izoproterenol vagy adrenalin alkalmazása szükséges. Az intenzív osztályon kezelt gyermekeknél a propofollal végzett hosszan tartó szedáció során metabolikus acidózis, "lipidplazma" szindróma, refrakter bradycardia és progresszív szívelégtelenség kialakulását írták le, amely egyes esetekben halálhoz vezetett.

Allergiás reakciók

Bár a propofol beadása után nem észleltek változást az immunglobulin, a komplement vagy a hisztamin szintjében, a gyógyszer anafilaktoid reakciókat okozhat kipirulás, hipotenzió és hörgőgörcs formájában. Az ilyen reakciók előfordulási gyakoriságát kevesebbnek, mint 1:250 000-nek jelentették. Az anafilaxia valószínűsége nagyobb azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében allergiás reakciók szerepelnek, beleértve az izomrelaxánsokra adott reakciókat is. Az allergiás reakciókért a propofol fenolos magja és diizopropil oldallánca felelős, nem pedig a zsíremulzió. Az első használat során anafilaxia lehetséges azoknál a betegeknél, akik érzékenyek a diizopropil gyökre, amely egyes bőrgyógyászati gyógyszerekben (finalgon, zinerit) jelen van. A fenolos mag számos gyógyszer szerkezetének is része. A propofol nem ellenjavallt tojásfehérje-allergiás betegeknél, mivel az albumin frakción keresztül realizálódik.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Posztoperatív hányinger és hányás szindróma

A propofolt ritkán hozzák összefüggésbe a posztoperatív hányinger és hányás kiváltásával. Ehelyett sok kutató hányáscsillapító tulajdonságokkal rendelkező altatónak tekinti.

Ébredési reakciók

Propofol érzéstelenítés esetén az ébredés a leggyorsabb, tiszta orientációval, a tudat és a mentális funkciók tiszta helyreállításával következik be. Ritka esetekben izgatottság, neurológiai és mentális zavarok, asthenia is előfordulhat.

Az immunitásra gyakorolt hatás

A propofol nem változtatja meg a polimorfonukleáris leukociták kemotaxisát, de gátolja a fagocitózist, különösen a Staphylococcus aureus és az Escherichia coli esetében. Ezenkívül az oldószer által létrehozott zsíros környezet elősegíti a patogén mikroflóra gyors növekedését, ha nem tartják be az aszeptikus óvintézkedéseket. Ezek a körülmények a propofolt potenciálisan felelőssé teszik a szisztémás fertőzésekért hosszan tartó alkalmazás esetén.

Egyéb hatások

A propofolnak nincs klinikailag jelentős hatása a hemosztázisra és a fibrinolízisre, bár in vitro a vérlemezke-aggregációt a zsíremulzió csökkenti.

Kölcsönhatás

A propofolt leggyakrabban altatóként alkalmazzák más érzéstelenítő gyógyszerekkel kombinálva (egyéb intravénás érzéstelenítők, opioidok, inhalációs érzéstelenítők, izomlazítók, segédanyagok). Az érzéstelenítők közötti farmakokinetikai kölcsönhatások a hemodinamikai eltolódások, a fehérjekötés vagy az anyagcsere változásai miatti változások miatt léphetnek fel az eloszlásban és a clearance-ben, enzimek aktiválása vagy gátlása miatt. Az érzéstelenítők farmakodinámiás kölcsönhatásai azonban sokkal nagyobb klinikai jelentőséggel bírnak.

Az ajánlott számított adagok premedikációban részesülő betegeknél, koindukcióval együtt, csökkennek. A ketaminnal való kombináció lehetővé teszi a propofol inherens hemodinamikai depressziójának elkerülését, és semlegesíti negatív hemodinamikai hatásait. A midazolámmal való koindukció szintén csökkenti a beadott propofol mennyiségét, ami csökkenti a propofol hemodinamikára gyakorolt depresszív hatását, és nem lassítja az ébredési periódust. A propofol és a BD kombinációja megakadályozza a lehetséges spontán izomműködést. A propofol nátrium-tiopentállal vagy BD-vel történő alkalmazása esetén szinergizmus figyelhető meg a szedatív, altató és amnesztikus hatásokkal kapcsolatban. Úgy tűnik azonban, hogy nem kívánatos a propofolt olyan gyógyszerekkel együtt alkalmazni, amelyek hasonló hatással vannak a hemodinamikára (barbiturátok).

A dinitrogén-oxid és az izoflurán használata szintén csökkenti a propofol-fogyasztást. Például egy 60%-os dinitrogén-oxidot tartalmazó keverék belélegzése esetén a propofol EC50-értéke 14,3-ról 3,85 μg/ml-re csökken. Ez gazdasági szempontból fontos, de megfosztja a TIVA-t fő előnyeitől. Az ezmolol az indukciós szakaszban a propofol szükségességét is csökkenti.

A fentanil-csoport erős opioidjai (szufentanil, remifentanil) együttes alkalmazás esetén csökkentik mind a propofol eloszlását, mind a clearance-ét. Ez óvatos kombinációt igényel basálsejtes karcinóma (BCC) hiányban szenvedő betegeknél a súlyos hipotenzió és bradycardia kockázata miatt. Ugyanezen okokból a propofol és a vegetostabilizáló gyógyszerek (klonidin, droperidol) együttes alkalmazásának lehetőségei korlátozottak. Szuxametónium indukció során történő alkalmazásakor figyelembe kell venni a propofol vagotonikus hatását. Az opioidok és a propofol szinergizmusa lehetővé teszi a beadott propofol mennyiségének csökkentését, ami rövid távú beavatkozások esetén nem rontja az anesztézia utáni felébredés paramétereit. Folyamatos infúzió esetén a remifentanil alkalmazása esetén az ébredés gyorsabb, mint a propofol és az alfentanil, szufentanil vagy fentanil kombinációja esetén. Ez lehetővé teszi a viszonylag alacsonyabb propofol infúziós sebesség és a magasabb remifentanil sebesség alkalmazását.

A propofol, az adagtól függően, gátolja a citokróm P450 aktivitását, ami csökkentheti a biotranszformáció sebességét és fokozhatja az ezen enzimrendszer részvételével metabolizált gyógyszerek hatását.

Figyelmeztetések

A nem barbiturát nyugtató-hipnotikus gyógyszerek nyilvánvaló egyéni előnyei és relatív biztonságossága ellenére a következő tényezőket kell figyelembe venni:

• kor. Idős betegeknél a megfelelő érzéstelenítés biztosításához alacsonyabb propofol-koncentráció szükséges a vérben (25-50%-kal). Gyermekeknél a propofol testtömegre számított indukciós és fenntartó adagjainak magasabbnak kell lenniük, mint felnőtteknél;
• a beavatkozás időtartama. A propofol egyedi farmakokinetikai tulajdonságai lehetővé teszik, hogy altatóként alkalmazzák a hosszan tartó anesztézia fenntartására, alacsony a hosszan tartó tudatdepresszió kockázata. A gyógyszer bizonyos mértékig azonban felhalmozódik. Ez magyarázza az infúzió sebességének csökkentésének szükségességét a beavatkozás időtartamának növekedésével. A propofol intenzív osztályon kezelt betegeknél történő hosszan tartó szedációhoz történő alkalmazása a vérzsírszintek rendszeres ellenőrzését igényli;
• egyidejűleg fennálló szív- és érrendszeri betegségek. A propofol alkalmazása szív- és érrendszeri, valamint legyengítő betegségben szenvedő betegeknél óvatosan szükséges a hemodinamikára gyakorolt depresszáns hatása miatt. A propofol bizonyos vagotonikus aktivitása miatt a pulzusszám kompenzáló növekedése nem feltétlenül jelentkezik. A propofol adagolása során a hemodinamikai depresszió mértéke csökkenthető előzetes hidratációval, lassú adagolással titrálással. A propofolt nem szabad sokkos állapotban lévő betegeknél és feltételezett nagymértékű vérveszteség esetén alkalmazni. A propofolt óvatosan kell alkalmazni gyermekeknél kancsalságkorrekciós műtét során, mivel fennáll a fokozott oculocardialis reflex valószínűsége.
• az egyidejű légzőszervi betegségeknek nincs jelentős hatásuk a propofol adagolási rendjére. A hörgőasztma nem ellenjavallata a propofol alkalmazásának, de indikációként szolgál a ketamin alkalmazására;
• egyidejű májbetegségek. Bár májcirrózisban nem figyeltek meg változást a propofol farmakokinetikájában, az ilyen betegeknél a gyógyulás lassabb. A krónikus alkoholfüggőség nem mindig igényli a propofol dózisának növelését. A krónikus alkoholizmus csak kisebb változásokat okoz a propofol farmakokinetikájában, de a gyógyulás is némileg lassabb lehet;
• az egyidejű vesebetegségek nem változtatják meg jelentősen a propofol farmakokinetikáját és adagolási rendjét;
• Fájdalomcsillapítás a szülés alatt, hatás a magzatra, a GHB ártalmatlan a magzatra, nem gátolja a méh összehúzódási képességét, elősegíti a méhnyak megnyílását, ezért alkalmazható fájdalomcsillapításra a szülés alatt. A propofol csökkenti a méh bazális tónusát és összehúzódási képességét, áthatol a méhlepényi gáton, és magzati depressziót okozhat. Ezért terhesség és szülés alatti altatás alatt nem alkalmazható. Alkalmazható terhességmegszakításra az első trimeszterben. A gyógyszer biztonságossága újszülöttek számára szoptatás alatt nem ismert.
• Intrakraniális patológia. Általánosságban elmondható, hogy a propofol a neuroaneszteziológusok szimpátiáját elnyerte a kontrollálhatósága, cerebroprotektív tulajdonságai és a műtétek során történő neurofiziológiai monitorozás lehetősége miatt. Parkinson-kór kezelésében alkalmazása nem ajánlott, mivel torzíthatja a sztereotaxiás műtétek hatékonyságát;
• Szennyeződésveszély. A propofol alkalmazása, különösen hosszú műtétek vagy szedáció (8-12 órán át) során, fertőzésveszélyt jelent, mivel az Intralipid (propofol lipid oldószer) kedvező környezet a mikroorganizmus-kultúrák szaporodásához. A leggyakoribb kórokozók a Staphylococcus epidermidis és a Staphylococcus aureus, a Candida albicans gombák, ritkábban a Pseudomonas aeruginosa, a Klebsiella és a vegyes flóra szaporodása. Ezért az aszeptikus szabályok szigorú betartása szükséges. Elfogadhatatlan a gyógyszerek nyitott ampullákban vagy fecskendőkben történő tárolása, valamint a fecskendők többszöri használata. 12 óránként cserélni kell az infúziós rendszereket és a háromutas csapokat. Ezen követelmények szigorú betartása mellett a propofol használatából eredő szennyeződés gyakorisága alacsony.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]