Etomidát

Az etomidát egy karboxilezett imidazol-származék. Két izomerből áll, de csak a 11(+)-izomer a hatóanyag. A midazolámhoz hasonlóan, amely imidazolgyűrűt tartalmaz, a gyógyszerek fiziológiás pH-n intramolekuláris átrendeződésen mennek keresztül, aminek következtében a gyűrű bezárul, és a molekula lipidoldékonysá válik. Vízben való oldhatatlansága és semleges oldatban való instabilitása miatt a gyógyszert főként 2%-os oldatként állítják elő, amely térfogatának 35%-ában propilénglikolt tartalmaz. A nátrium-tiopentállal ellentétben az etomidát kémiailag kompatibilis az izomrelaxánsokkal, a lidokainnal és az érrendszeri hatásokat gátló gyógyszerekkel.

Etomidát: helye a terápiában

Az etomidátot 1972-ben vezették be a klinikai gyakorlatba, és kedvező farmakodinamikai és farmakokinetikai tulajdonságai miatt gyorsan népszerűvé vált az aneszteziológusok körében. Később a gyakori mellékhatások miatt korlátozták az alkalmazását. Az utóbbi években azonban újraértékelték az előny/mellékhatás arányt, és az etomidát ismét klinikai alkalmazásba került, mivel:

• Az etomidát gyors elalvást okoz, és minimális hatással van a hemodinamikára.
• a mellékhatások valószínűsége és súlyossága eltúlzottnak bizonyult;
• a más gyógyszerekkel való racionális kombináció semlegesíti a mellékhatásait;
• Egy új oldószer (zsíremulzió) megjelenése csökkentette a mellékhatások előfordulását.

Jelenleg főként akkor alkalmazzák, amikor gyors szekvenciális indukcióra és intubációra van szükség szív- és érrendszeri patológiában, reaktív légúti betegségekben és intrakraniális hipertóniában szenvedő betegeknél.

Korábban az etomidátot az anesztézia fenntartásának szakaszában is alkalmazták. Jelenleg a mellékhatások miatt erre a célra csak rövid távú beavatkozásokban és diagnosztikai eljárásokban alkalmazzák, ahol az ébredés sebessége különösen fontos. A pszichomotoros funkciók felépülésének sebessége közel áll a metohexitáléhoz. Az alvás időtartama egyetlen indukciós adagolás után lineárisan függ az adagtól - a beadott gyógyszer minden 0,1 mg/kg-ja körülbelül 100 másodperc alvást biztosít. Bár nincsenek meggyőző adatok az etomidát antiischaemiás tulajdonságainak megerősítésére, széles körben alkalmazzák idegsebészeti érsebészeti beavatkozásokban. Ebben az esetben figyelembe veszik a megemelkedett koponyaűri nyomás csökkentésére való képességét is. Alkohol- és/vagy drogfogyasztás hátterében traumát szenvedett betegeknél az etomidát nem okoz hemodinamikai depressziót, és nem bonyolítja a mentális állapot posztoperatív értékelését. Elektrokonvulzív terápia során alkalmazva a görcsök hosszabbak lehetnek, mint más altatók beadása után.

A folyamatos etomidát infúzióval történő szedáció jelenleg időbeli korlátok között mozog. A rövid távú szedációt részesítik előnyben a hemodinamikai instabilitású szívbetegeknél.

Az etomidát nem ajánlott az anesztézia fenntartásához vagy a hosszan tartó szedációhoz.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Hatás a központi idegrendszerre

Az etomidát altató hatása hatszor erősebb, mint a metohexitalé és huszonötször erősebb, mint a nátrium-tiopentálé. Nincs fájdalomcsillapító hatása. A gyógyszer indukciós dózisának intravénás beadása után az elalvás gyorsan bekövetkezik (egy alkar-agy ciklus alatt).

Az agyi véráramlásra gyakorolt hatás

Az etomidát érszűkítő hatást fejt ki az agyi erekre, és csökkenti a szemnyomást (kb. 30%-kal) és a szemnyomást (45%-kal). A kezdetben megemelkedett koponyaűri nyomás jelentősen csökken (nagy dózisok bevezetése után akár 50%-kal is), megközelíti a normális értéket, és intubáció után is így marad. A vérnyomás nem változik, ezért a koponyaűri nyomás sem változik vagy emelkedik. Az erek reakciója a szén-dioxid szintjére megmarad. Az etomidát indukciós dózisa a gyógyszer altató hatásának időtartama alatt 30-60%-kal csökkenti a szemnyomást.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Hatás a szív- és érrendszerre

Az etomidát minimális hatása a vérkeringésre a fő előnye más indukciós szerekkel szemben. A fő hemodinamikai paraméterek változatlanok maradnak a hagyományos indukciós dózisok (0,2-0,4 mg/kg) alkalmazásakor nem szívsebészeti beavatkozások során szívbetegeknél. Nagy dózisok alkalmazásakor és koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél a hemodinamikai változások minimálisak. A vérnyomás 15%-kal csökkenhet a teljes perifériás érrendszeri ellenállás csökkenése miatt. A kontraktilitásra és az ingerületvezetési funkcióra gyakorolt hatások jelentéktelenek. Mitrális vagy aortabillentyű-betegségben szenvedő betegeknél a vérnyomás körülbelül 20%-kal csökken, és tachycardia léphet fel. Idős betegeknél az etomidáttal történő indukció, valamint a fenntartó infúzió a szívizom véráramlásának és oxigénfogyasztásának 50%-os csökkenését okozza.

A hemodinamikai stabilitást részben az etomidát gyenge szimpatikus idegrendszeri és baroreceptor stimulációja határozza meg. A gyógyszer fájdalomcsillapító tulajdonságainak hiánya miatt az etomidát indukciója nem gátolja a laringoszkópiára és a tracheális intubációra adott szimpatikus választ.

Hatás a légzőrendszerre

Az etomidát légzésre gyakorolt hatása sokkal gyengébb, mint a barbiturátoknál. Rövid (3-5 perces) hiperventillációs időszak figyelhető meg a tachypnoe miatt. Néha rövid apnoe is megfigyelhető, különösen a gyógyszer gyors beadása esetén. Ebben az esetben a PaCO2 kismértékben emelkedik, de a PaO2 nem változik. Az apnoe valószínűsége jelentősen megnő a premedikáció és az együttes indukció után.

Hatások a gyomor-bél traktusra és a vesékre

Az etomidát ismételt adagolás után sem befolyásolja a máj- és vesefunkciót.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Az endokrin válaszra gyakorolt hatás

Az etomidát szteroidszintézist gátló képességéről az 1980-as években megjelent adatok szolgáltatták a fő okot a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatos szkepticizmusra. Későbbi összehasonlító vizsgálatok azonban arra a következtetésre vezettek, hogy:

• az etomidáttal történő indukció után a mellékvesekéreg-szupresszió viszonylag rövid életű jelenség;
• nincs meggyőző bizonyíték az etomidát indukciójával összefüggő kedvezőtlen klinikai kimenetelre;
• Az etomidát biztonságosan alkalmazható nagyobb traumatikus műtétek során a fertőző szövődmények, a miokardiális infarktus és a hemodinamikai rendellenességek előfordulása szempontjából.

[ 21 ], [ 22 ]

Hatás a neuromuszkuláris ingerületátvitelre

Bizonyítékok vannak az etomidát hatására a nem-depolarizáló izomrelaxánsok által okozott neuromuszkuláris blokádra.

Különösen a pankurónium hatása csökken, míg a rokuróniumé fokozódik.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Farmakokinetika

Az etomidátot kizárólag intravénásan adják be, ezt követően gyorsan eloszlik a szervezetben, 75%-ban plazmafehérjékhez kötődve. A gyógyszer lipidoldékonysága mérsékelt; fiziológiás vér pH-értéken a gyógyszer ionizációs foka alacsony. Az eloszlási térfogat egyensúlyi állapotban nagy, és 2,5-4,5 l/kg között mozog. Az etomidát kinetikáját legjobban egy háromszektoros modell írja le. A kezdeti eloszlási fázisban a T1/2 körülbelül 2,7 perc, az újraeloszlási fázisban - 29 perc, az eliminációs fázisban pedig - 2,9-3,5 óra. Az etomidát a májban metabolizálódik, főként észteráz hidrolízissel a megfelelő karbonsavvá (a fő inaktív metabolit), valamint N-dealkilezéssel. A hipotermia és a csökkent máj véráramlás jelentősen lelassíthatja az etomidát metabolizmusát.

Az intenzív anyagcsere miatt a máj-clearance meglehetősen magas (18-25 ml/perc/kg). Az etomidát teljes clearance-e körülbelül ötször magasabb, mint a nátrium-tiopentálé. A gyógyszer körülbelül 2-3%-a változatlan formában ürül a veséken keresztül, a többi metabolitként ürül a vizelettel (85%) és az epével (10-13%).

A hipoproteinémia az etomidát szabad frakciójának növekedését okozhatja a vérben, és ezáltal a farmakológiai hatás fokozódását. Májcirrózisban a Vdss megduplázódik, de a clearance nem változik, így a T1/2béta körülbelül kétszeresére nő. Az életkorral az etomidát eloszlási térfogata és clearance-e csökken. Az etomidát altató hatásának gyors megszűnésének fő mechanizmusa a más, kevésbé perfundált szövetekbe történő újraeloszlása. Ezért a májműködési zavar nem befolyásolja jelentősen a hatás időtartamát. A gyógyszer felhalmozódása elhanyagolható. Az intenzív metabolizmus az etomidát már felsorolt tulajdonságaival kombinálva lehetővé teszi a gyógyszer ismételt dózisokban vagy hosszan tartó infúzióban történő beadását.

Elektroencefalográfiai kép

Az etomidát-anesztézia során az EEG a barbiturátok hatásához hasonlít. Az alfa-hullám amplitúdójának kezdeti növekedését gamma-hullám aktivitás váltja fel. Az anesztézia további elmélyülését periodikus szupressziós hullámok kísérik. A nátrium-tiopentállal ellentétben a B-hullámokat nem rögzítik. Az etomidát dózisfüggő latencia-növekedést és a korai kérgi válaszok amplitúdójának csökkenését okozza az hallási impulzusokra. Az SSEP-ek amplitúdója és latenciája növekszik, növelve monitorozásuk megbízhatóságát. A késői agytörzsi válaszok nem változnak. Az MEP-ek amplitúdója kisebb mértékben csökken, mint a propofol esetében.

Az etomidát fokozza a rohamok aktivitását az epilepsziás gócban, és epilepsziás rohamokat válthat ki. Ezt a sebészeti eltávolításnak kitett területek topográfiai tisztázására használják. Az etomidát alkalmazása során a mioklónusos mozgások magas gyakorisága nem jár epileptiform jellegű aktivitással. Feltételezik, hogy az ok a talamokortikális interakció gátlási és gerjesztési folyamatainak egyensúlyhiánya, a mély szubkortikális struktúrák extrapiramidális motoros aktivitásra gyakorolt szupresszív hatásának kiküszöbölése lehet.

Az etomidát csökkenti a glutamát és a dopamin felszabadulását az ischaemiás zónában. Az NMDA receptorok aktiválódása szerepet játszik az ischaemiás agykárosodásban.

[ 28 ], [ 29 ]

Kölcsönhatás

Az etomidát fájdalomcsillapító hatásának hiánya miatt más gyógyszerekkel, elsősorban opioidokkal kell kombinálni. Az opioidok semlegesítik az etomidát nemkívánatos hatásainak egy részét (fájdalom a beadáskor, mioklónus), de a fentanil-származékok lassítják az etomidát eliminációját. A biszfenol A-vitaminok (BD) a mioklónus valószínűségének csökkentésében is segítenek, és az opioidokkal ellentétben nem növelik a posztoperatív hányinger és hányás (PONV) kockázatát. Az etomidáttal együtt alkalmazva fokozható a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek hatása.

Az etomidát és a ketamin együttes alkalmazása titrált dózisokkal csökkenti a vérnyomás, a pulzusszám és a koszorúér perfúziós nyomás ingadozását koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél. Más intravénás vagy inhalációs érzéstelenítőkkel, opioidokkal, neuroleptikumokkal, nyugtatókkal való együttes alkalmazás a felépülés időbeli jellemzőit növeli. Alkoholfogyasztás mellett az etomidát hatása fokozódik.

Speciális reakciók

Fájdalom behelyezéskor

A betegek 40-80%-a fájdalmat érez, amikor az etomidátot propilénglikolban oldva (a diazepamhoz hasonló hatású) adják be. 48-72 óra elteltével felületes thrombophlebitis alakulhat ki. Más nyugtató-altató gyógyszerekhez (diazepam, propofol) hasonlóan a fájdalom valószínűsége csökkenthető nagyobb vénák alkalmazásával és kis dózisú lidokain (20-40 mg) vagy opioidok előzetes beadásával. Az etomidát véletlen intraarteriális beadása nem jár lokális vagy érkárosodással.

Az izgatottság és a mioklónus jelei

Az etomidát alkalmazása az anesztézia indukciós szakaszában izommozgások megjelenésével jár, amelyek gyakorisága széles skálán mozog (0 és 70% között). A mioklónus előfordulását hatékonyan megelőzi a premedikáció, beleértve a BD-t vagy opioidokat (beleértve a tramadolt is). A premedikáció csökkenti a pszichomotoros agitáció és a posztoperatív delírium valószínűségét is, amelyek az etomidát alkalmazása során gyakrabban (akár 80%-ban) fordulnak elő, mint bármely más intravénás altató beadása után. Az etomidát infúziós adagolási technikájával csökken a mioklónus gyakorisága, az alkalmazás közbeni fájdalom és a tromboflebitis. A betegek körülbelül 0-10%-ánál köhögés és csuklás fordul elő.

Propofol alkalmazása esetén a mioklónus ritkábban fordul elő, mint etomidát vagy metohexital alkalmazása esetén, de gyakrabban, mint nátrium-tiopentál alkalmazása után. Rövid ideig megfigyelhető az anesztézia indukciójakor vagy az anesztézia fenntartása során, a megőrzött spontán légzés hátterében. Az ingerlés ritkán fordul elő.

Légzésdepresszió

Az etomidát ritkán okoz apnoét, és enyhén gátolja a szellőzést és a gázcserét.

Nátrium-oxibáttal apnoe lép fel a sebészeti alvás stádiumának elérésekor (LS dózis 250-300 mg/kg). A rövid távú beavatkozások utáni lassú ébredés miatt szükség van a légutak átjárhatóságának fenntartására és kiegészítő mechanikus lélegeztetésre.

Hemodinamikai eltolódások

Az etomidátnak csekély hatása van a hemodinamikai paraméterekre.

Allergiás reakciók

Etomidát alkalmazása esetén az allergiás reakciók ritkák és bőrkiütésekre korlátozódnak. A gyógyszer nem okoz hisztamin felszabadulást egészséges emberekben vagy reaktív légúti betegségben szenvedő betegekben. A köhögés és a csuklás előfordulása összehasonlítható a metohexital indukciója esetén tapasztaltakkal.

[ 30 ], [ 31 ]

Posztoperatív hányinger és hányás szindróma

Hagyományosan az etomidátot olyan gyógyszernek tekintették, amely gyakran okoz PONV szindrómát. Korábbi tanulmányok szerint a szindróma előfordulása 30-40% volt, ami kétszer olyan gyakori, mint barbiturátok alkalmazása után. Az opioidokkal kombinált alkalmazás csak növelte a PONV valószínűségét. A legújabb tanulmányok azonban kétségbe vonják az etomidát magas emetogenitását.

Ébredési reakciók

Az etomidát érzéstelenítéssel az ébredés a leggyorsabb, tiszta orientációval, a tudat és a mentális funkciók tiszta helyreállításával következik be. Ritka esetekben izgatottság, neurológiai és mentális zavarok, asthenia is előfordulhat.

Egyéb hatások

Az etomidát nagy dózisainak hosszú távú infúziója hiperozmoláris állapotot okozhat a propilénglikol oldószer miatt (a gyógyszer ozmolaritása 4640-4800 mOsm/l). Ez a nemkívánatos hatás sokkal kevésbé kifejezett az etomidát új (Oroszországban még nem regisztrált) gyógyszerformájában, amely közepes szénláncú triglicerideken alapul, aminek következtében a gyógyszer ozmolaritása 390 mOsm/l-re csökkent.

Figyelmeztetések

A következő tényezőket kell figyelembe venni:

• életkor. Az etomidát hatástartama az életkorral kismértékben növekedhet. Gyermekek és idős betegek esetében az etomidát indukciós dózisa nem haladhatja meg a 0,2 mg/kg-ot;
• a beavatkozás időtartama. Az etomidát hosszan tartó alkalmazása esetén a mellékvesékben a szteroidogenezis gátlása, hipotenzió, elektrolit-egyensúlyhiány és oliguria léphet fel;
• egyidejűleg fennálló szív- és érrendszeri betegségek. Hipovolémiás betegeknél és az etomidát nagy indukciós dózisainak (0,45 mg/kg) bevezetésekor a vérnyomáscsökkenés jelentős lehet, és a perctérfogat csökkenésével járhat. Kardioverzió esetén az etomidát a hemodinamikai stabilitás szempontjából előnyösebb, de mioklónus esetén bonyolíthatja az elektrokardiogram (EKG) értékelését;
• az egyidejű légzőszervi betegségek nem befolyásolják jelentősen az etomidát adagolási rendjét;
• egyidejű májbetegségek. Cirrózisban az etomidát eloszlási térfogata megnő, és a clearance nem változik, így a T1/2 értéke jelentősen megnőhet;
• A hipoalbuminémiával járó betegségek az etomidát fokozott hatását okozzák. A GHB közvetve fokozhatja a diurézist;
• Nincsenek adatok az etomidát magzatra gyakorolt biztonságosságáról. Egyes esetekben terhesség és szoptatás alatti alkalmazása ellenjavallt. A vajúdás alatti fájdalomcsillapításra való alkalmazása nem megfelelő a fájdalomcsillapító hatás hiánya miatt.
• Intrakraniális patológia. Az etomidátot óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében görcsrohamok szerepelnek;
• anesztézia járóbeteg-ellátásban. A kiváló farmakokinetikai tulajdonságok ellenére az etomidát járóbeteg-ellátásban való széles körű alkalmazását korlátozza az excitációs reakciók magas gyakorisága. Az opioidok és a BD együttes alkalmazása meghosszabbítja a felépülési időszakot. Ez megfosztja az etomidátot az előnyeitől, amikor nappali kórházakban alkalmazzák;

[ 32 ], [ 33 ]