Depresszió - Gyógyszeres kezelés (antidepresszánsok)

A depresszió farmakológiai kezelése

Az antidepresszánsok hatékonyságát súlyos depresszióban számos placebo-kontrollos vizsgálat bizonyította, amelyekben összesen több tízezer beteg vett részt. Az antidepresszánsok átlagosan a betegek 55-65%-ánál hatékonyak. Az elmúlt évtizedben jelentősen kibővült a depresszió kezelésére szolgáló gyógyszerek tára. Jelentős előrelépés történt az új, biztonságosabb és jobban tolerálható gyógyszerek fejlesztésében.

Olvasd el még: 8 dolog, amit tudnod kell az antidepresszánsokról

A 20. század elején a súlyos depresszió fő kezelési módja a „sokk” terápia volt, amely inzulin, azaz hipoglikémia okozó, vagyis lószérum adagolását jelentette. Az 1930-as években bevezették az ECT-t, ami jelentős előrelépést jelentett ezen a területen. Az ECT-t ma is nagyon hatékony és biztonságos kezelési módnak tekintik a súlyos depresszió kezelésében. Más módszerekkel együtt ezt a módszert alkalmazzák súlyos depresszió, pszichotikus tünetekkel járó depresszió, bipoláris zavar kevert epizódjai, valamint öngyilkossági szándék vagy evés-ivás megtagadása miatti közvetlen életveszély esetén.

Az 1940-es és 1950-es években pszichostimulánsokat (pl. D-amfetamin és metilfenidát) alkalmaztak antidepresszánsként, de alkalmazásukat mellékhatások korlátozták. A pszichostimulánsokat ma is alkalmazzák adjuvánsként (az antidepresszánsok hatásának fokozására), és néha monoterápiaként idős vagy szomatikusan legyengült betegeknél, bár hatékonyságukat kontrollált vizsgálatokban nem bizonyították. A súlyos depresszió farmakoterápiájában jelentős áttörést az 1950-es évek közepén értek el, amikor véletlenül felfedezték, hogy az iproniazid, egy tuberkulózis kezelésére használt monoamin-oxidáz-gátló (MAOI) hangulatjavító tulajdonságokkal rendelkezik. Hasonló tulajdonságokat találtak az imipraminban is, amelyet a klórpromazin nevű neuroleptikum alternatívájaként fejlesztettek ki. A gyógyszer azonban nem rendelkezik antipszichotikus tulajdonságokkal, de antidepresszánsként alkalmazható. Az imipramint 1988-ban vezették be az Egyesült Államokban a depresszió kezelésére. A következő néhány évben számos új triciklikus antidepresszáns (TCA) jelent meg, amelyek hasonló farmakológiai és klinikai hatásokkal rendelkeztek. A szekunder amin TCA-k (mint például a dezipramin, az imipramin metabolitja, vagy a nortriptilin, az amitriptilin metabolitja) biztonságosabbak voltak, mint a tercier aminok, de számos súlyos mellékhatást okozhattak. A trazodont 1982-ben vezették be a klinikai gyakorlatba, és széles körben alkalmazták az első szelektív szerotonin-visszavétel-gátló, a fluoxetin (Prozac) 1988-as megjelenéséig. A fluoxetin volt az első SSRI, amelyet az FDA jóváhagyott a depresszió kezelésére. Öt évvel korábban azonban Svájcban bevezették egy másik SSRI-t, a fluvoxamint (Luvox). Az SSRI-k forradalmasították a súlyos depresszió kezelését, mivel lényegesen kevesebb mellékhatást okoztak, és kényelmesebbek voltak a használatuk, mivel nem igényeltek olyan hosszú dózistitrálást, mint a TCA-k és a MAO-gátlók.

Az SSRI-k jelentősége túlnőtt az orvostudományon, az amerikai kultúra szerves részévé vált, és kérdéseket vetett fel használatukkal kapcsolatban. Ezek a gyógyszerek fokozták a köztudatot arról, hogy a súlyos mentális betegségeknek biológiai gyökereik vannak, és csökkentették a pszichiátriai diagnózisok stigmáját és a pszichiáteri kezelés szükségességét. Ugyanakkor felmerült a kérdés, hogy vajon túlzásba viszik-e az antidepresszánsok felírását, és hogy a gyógyszeres terápia kiszorítja-e a mentális zavarok más hatékony kezelési módjait.

1993-ban, négy évvel a fluoxetin után, az FDA jóváhagyta a szertralint (Zoloft), majd a paroxetint (Paxil) a súlyos depresszió kezelésére. Az FDA később jóváhagyta e két gyógyszer alkalmazását pánikbetegség és rögeszmés-kényszeres zavar (OCD) kezelésére. A fluvoxamint az Egyesült Államokban csak OCD kezelésére engedélyezték, de sok országban depresszió kezelésére is használják. Kicsit később egy másik SSRI, a citalopram (cipramil) is széles körben elterjedt.

Az utóbbi időben az úgynevezett atípusos antidepresszánsok, amelyek hatásmechanizmusukban eltérnek az SSRI-ktől, bevezetésre kerültek a klinikai gyakorlatba. A bupropion (Wellbutrin), egy monociklusos aminoketon, először 1989-ben jelent meg a gyógyszerpiacon. Hatásmechanizmusa azonban a mai napig tisztázatlan. A venlafaxin (Effexor), egy kettős (szerotonin és noradrenalin) újrafelvétel-gátló, hatásmechanizmusában hasonló a triciklusos antidepresszánsokhoz, de azokkal ellentétben számos súlyos mellékhatástól mentes, beleértve a szívre gyakorolt toxikus hatás hiányát is. A nefazodon (Serzone), egy farmakológiailag a trazodonnal rokon gyógyszer, egy gyenge szerotonin- és noradrenalin újrafelvétel-gátló és egy erős 5-HT2 receptor antagonista. A legutóbb jóváhagyott antidepresszáns a mirtazapin (Re-meron), egy 5-HT2 és 5-HT3 receptor antagonista és egy alfa2 adrenerg receptor agonista. Sok országban (de az Egyesült Államokban nem) használnak reverzibilis monoamin-oxidáz-gátlókat, például moklobemidet, amelyek a hagyományos, irreverzibilis MAO-gátlókkal ellentétben nem igényelnek étrendi korlátozásokat.

Antidepresszáns kiválasztása

Az esetek valamivel több mint felében a súlyos depresszió első epizódja után a betegség kiújul, de a depresszió kezdetén lehetetlen megjósolni a további lefolyását.

Egy hosszú éveken át felírható gyógyszer kiválasztásakor figyelembe kell venni annak hatékonyságát, mellékhatásait, más gyógyszerekkel való esetleges kölcsönhatásait, a gyógyszer költségét és hatásmechanizmusát. A kezelés célja a teljes eutímia állapotának helyreállítása, és nem csak a tünetek enyhítése, amely csak részleges terápiás hatásnak tekinthető. Az elsőként kiválasztott gyógyszerrel végzett monoterápia hatása hosszú távon elégtelen lehet a cél eléréséhez, de mielőtt a kombinációs terápiára térnénk át, meg kell próbálni olyan gyógyszert találni, amely monoterápiaként is a kívánt hatást fejtené ki.

Az antidepresszánsok lehetséges mellékhatásai állandó aggodalomra adnak okot mind a beteg, mind az orvos számára. Sok közülük előre jelezhető a gyógyszer és a különböző típusú receptorok közötti kölcsönhatások ismeretében.

Azonban néha a mellékhatások pozitív hatással is járnak. Például egy súlyos depresszióban és társbetegségben szenvedő betegnél, irritábilis bél szindrómában szenvedő betegnél az antidepresszáns M-kolinerg receptorok blokkolására való képessége kedvező hatású, de egy idős, demenciában szenvedő betegnél a gyógyszer antikolinerg hatása súlyosbítja a kognitív károsodást. Az ortosztatikus hipotenzió veszélyesebb az idős, csontritkulásos nőknél (mivel elesés esetén csípőt törhetnek), mint a fiatalabb betegeknél. A triciklikus antidepresszánsok hosszú távú alkalmazásával kapcsolatos egyik fő probléma a súlygyarapodás lehetősége, amely jelentős lehet. Az elalvási nehézségekkel küzdő betegek gyakran kísértést éreznek egy erős nyugtató hatású antidepresszáns szedésére, de nem szabad elfelejteni, hogy ez csak a depresszió egyik megnyilvánulása, ezért a betegséget egészében kell kezelni, nem pedig az egyes tüneteket. Így egy álmatlanságban szenvedő betegnél az ilyen kezelés kezdetben segíthet, de aztán, ahogy a depresszió enyhül, problémák merülnek fel a reggeli ébredés nehézségeivel kapcsolatban.

Gyógyszerkölcsönhatások lehetségesek az antidepresszánsok és más csoportokba tartozó gyógyszerek között. Ez általában a citokróm P450 enzimek gátlásán keresztül történik, amelyek más gyógyszerek metabolikus lebontását végzik, és a másik gyógyszer fehérjekötőhelyéről való kiszorításával. A gyógyszerkölcsönhatásokat részletesebben az alábbiakban tárgyaljuk.

A kezelés költsége nemcsak a betegek, hanem az orvosok és az egészségügyi rendszer számára is releváns. A generikus TCA-k (tablettánként) sokkal olcsóbbak, mint az új generációs antidepresszánsok. Figyelembe kell venni azonban, hogy a gyógyszer ára az ambuláns kezelés költségének mindössze 4-6%-a, és a modernebb, biztonságosabb és a betegek kezelési együttműködését (compliance) biztosító gyógyszerek alkalmazása végső soron alacsonyabb kezelési költségekhez vezet.

A súlyos depresszió kezelésének több szakasza van. Kupfer (1991) szerint akut, folyamatos és fenntartó kezelési szakaszokat különböztetünk meg. Az akut szakasz a kezelés kezdete a betegség tüneti fázisában. Magában foglalja a diagnózist, a gyógyszerek felírását és adagjuk titrálását. Ennek a szakasznak az időtartamát általában hetekben mérik. Amint jelentős javulás vagy remisszió érhető el, megkezdődik a folyamatos szakasz, amely 4-9 hónapig tart. Az ebben a szakaszban kialakuló depressziós epizódot relapszusnak tekintik, és általában ugyanazon epizód folytatásaként értékelik, amelyre az akut szakaszban a kezelést elkezdték. E szakasz végére a beteg a depressziós epizód befejezése után remissziós állapotba kerül. A fenntartó terápiát azoknak a betegeknek adják, akiknek folyamatos kezelésre van szükségük. Időtartama nem korlátozott, a célja az új epizód kialakulásának megelőzése. A fenntartó terápia visszatérő súlyos depresszió esetén javallt, különösen azokban az esetekben, amikor a beteg már három vagy több bármilyen súlyosságú depressziós epizódon vagy legalább két súlyos epizódon esett át. Ha a tünetek a fenntartó terápia során súlyosbodnak, azt új depressziós epizódnak tekintik, nem pedig a régi visszaesésének.

Antidepresszánsok nevezéktana. Az antidepresszánsok csoportjait hatásmechanizmusuk (pl. MAO-gátlók vagy SSRI-k) vagy kémiai szerkezetük (pl. TCA-k vagy heterociklusos antidepresszánsok) szerint nevezik el. A legtöbb antidepresszáns hatása a noradrenerg, szerotonerg vagy dopaminerg rendszerre gyakorolt hatással függ össze. Az antidepresszánsok a különböző monoaminok újrafelvételének gátlásának intenzitásában különböznek.

Az antidepresszánsok szerotonin (5-HT) és noradrenalin (NA) újrafelvételére gyakorolt hatásának aránya, logaritmikus formában kifejezve (in vitro adatok alapján). Minél hosszabb a sáv, annál szelektívebben befolyásolja a gyógyszer a szerotonin felvételét; minél rövidebb a sáv, annál szelektívebben befolyásolja a gyógyszer a noradrenalin újrafelvételét.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Triciklikus antidepresszánsok

Az elmúlt harminc évben a triciklikus antidepresszánsok hatékonyságát ismételten megerősítették placebo-kontrollos vizsgálatokban. Az újabb generációs antidepresszánsok megjelenése előtt a triciklikus antidepresszánsok voltak a választott gyógyszerek, és az olyan gyógyszerek, mint az imipramin vagy az amitriptilin, számos vizsgálatban még mindig a kezelés "aranystandardjának" számítanak. Feltételezik, hogy a triciklikus antidepresszánsok fő hatásmechanizmusa a noradrenalin újrafelvételének gátlása az agy preszinaptikus végződései által, bár az ebbe a csoportba tartozó gyógyszerek a szerotonin újrafelvételét is gátolják. Kivételt képez a klomipramin (Anafranil), amely a szerotonin újrafelvételének erősebb és szelektívebb inhibitora, mint más triciklikus antidepresszánsok. A klomipramint az USA-ban főként obszesszív-kompulzív zavar kezelésére használják, de az európai országokban is évek óta antidepresszánsként alkalmazzák. A triciklikus antidepresszánsok, amelyek szekunder aminok, szelektívebben gátolják a noradrenalin újrafelvételét, mint tercier prekurzoraik. Felmerült, hogy a noradrenalin újrafelvételének gátlása okozza a viselkedési aktivációt és az artériás magas vérnyomást egyes triciklikus antidepresszánsokat szedő betegeknél.

A triciklikus antidepresszánsok az egyetlen antidepresszáns osztály, amely összefüggést mutat a szérum gyógyszerszintje és az antidepresszáns aktivitás között. Az imipramin terápiás plazmakoncentrációja meghaladja a 200 ng/ml-t (beleértve az imipramint és a dezipramint is). Ezzel szemben a nortriptilin terápiás ablaka 50–150 ng/ml; ezen szintek felett vagy alatt az antidepresszáns hatása csökken.

A triciklikus antidepresszánsok mellékhatásai egyes betegeknél korlátozhatják alkalmazásukat. Ezek közül néhány enyhíthető a kezelés alacsony dózissal történő megkezdésével és fokozatos növelésével. A szedatív hatás általában hosszú távú alkalmazás során megszűnik, míg az ortosztatikus hipotenzió általában nem javul az idő múlásával. Kerülni kell a TCA-k hirtelen elhagyását az antikolinerg hatás megszűnése okozta rebound-hatás kockázata miatt, amely álmatlanságban és hasmenésben nyilvánul meg. Súlyosabb probléma, hogy sok újabb generációs antidepresszánshoz képest a triciklikus antidepresszánsok alacsony terápiás indexszel és káros hatással vannak a szívre. A gyógyszer egyetlen 7-10 napos adagjával történő túladagolása halálos lehet. A túladagolás esetén a kardiotoxicitás a gyors nátriumcsatornák blokkolásának köszönhető, ami jellemző az 1a típusú antiaritmiás szerekre.

A kezelést általában napi 25-50 mg amitriptilinnel, dezipraminnal vagy imipraminnal, illetve napi 10-25 mg nortriptilinnel kezdik. Pánikbetegség egyidejű fennállása esetén a jelzett dózistartomány alsó határát kell követni, mivel ezek a betegek nagyon érzékenyek a mellékhatásokra. Az adagot 7-14 nap alatt fokozatosan emelik az alacsonyabb terápiás dózisig. 2-3 hét elteltével az adag további emelése lehetséges. Gyermekeknél és 40 év feletti egyéneknél EKG-vizsgálatot kell végezni a triciklikus antidepresszánsok felírása előtt. Sok klinikus azonban minden olyan betegnél végez EKG-vizsgálatot, akinél triciklikus antidepresszánsok alkalmazását fontolóra veszik.

Jelentős mennyiségű információ gyűlt össze a triciklikus antidepresszánsok (TCA-k) fenntartó terápiában történő adagolásának megközelítéseiről és azok hatékonyságáról visszatérő depresszió esetén. A kezelés akut fázisában viszonylag magas dózisok, a fenntartó fázisban pedig alacsonyabb dózisok alkalmazásának gyakorlatával ellentétben a TCA-kkal végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy az akut fázisban hatékonynak bizonyult dózist a folyamatos és fenntartó terápia során is fenn kell tartani. A TCA-kkal végzett hosszú távú terápia hatékonynak bizonyult visszatérő depresszió esetén. Egy vizsgálatban olyan betegeket választottak ki, akiknek átlagosan 4,2 súlyos depressziós epizódjuk volt, és az elmúlt 4 évben két epizódjuk fordult elő. Minden alany terápiás dózisú imipramint kapott. A kezelésre jól reagáló betegeket randomizálták. Azoknak a betegeknek a 80%-ánál, akik a randomizálás után a kezdeti terápiás dózisban folytatták az imipramin szedését, 3 évig nem volt relapszus. Ugyanebben a csoportban, ahol a betegek a randomizálás után placebót kaptak, 90%-uknál alakult ki relapszus vagy új depressziós epizód.

Bár az amoxapin és a maprotilin tetraciklusos antidepresszánsok, sok tekintetben hasonlítanak a triciklusos antidepresszánsokhoz. A maprotilin egy noradrenalin-visszavétel-gátló. Az amoxapin metabolizmusa során neuroleptikummá, loxapinná alakul, így egyszerre képes hatással lenni mind az affektív, mind a pszichotikus zavarokra. Mivel azonban egyfajta antidepresszáns és antipszichotikum kombinációjáról van szó, aktivitásuk rögzített arányával, általában nem ez a választott gyógyszer, mivel lehetetlen egyénileg beállítani az antipszichotikus hatású metabolit dózisát. Ezenkívül az amoxapinnal történő hosszú távú kezelés során fennáll a tardív diszkinézia kialakulásának kockázata.

A klomipramin egy triciklikus antidepresszáns, egyedi farmakológiai hatással. Más triciklikus antidepresszánsokkal ellentétben a klomipramin a szerotonin-visszavétel szelektívebb inhibitora (körülbelül ötször erősebb, mint a noradrenalin). Sokan „vegyes visszavétel-gátlónak” tartják, amelynek vannak előnyei a depresszió legsúlyosabb eseteinek kezelésében. Azonban nem mindenki osztja ezt a nézetet. A Dán Egyetem Antidepresszáns Kutatócsoportja két különböző vizsgálatban összehasonlította a klomipramin hatékonyságát a paroxetin vagy a citalopram hatékonyságával. E vizsgálatok eredményei szerint a klomipramin, egy vegyes visszavétel-gátló, mindkét SSRI-nél jobbnak bizonyult. Egy másik vizsgálatban, amely az imipramin és a paroxetin hatékonyságát hasonlította össze, nem találtak szignifikáns különbséget, bár az imipramin átlagos adagja (150 mg/nap) túl alacsony lehetett. A fluoxetin és az imipramin hatékonyságának kórházi összehasonlítása nem mutatott ki különbséget.

A triciklikus antidepresszánsoknak vannak előnyeik az újabb generációs antidepresszánsokkal szemben, beleértve a jól bizonyított hatékonyságot, a több mint 35 éves alkalmazást, az alacsonyabb tablettárankénti költséget és a gyógyszer napi egyszeri bevételének lehetőségét. Azonban jelentősen gyengébbek a mellékhatások és a viszonylag alacsony biztonságosság miatt. A triciklikus antidepresszánsok továbbra is fontos szerepet játszanak a súlyos depresszió kezelésében, bár már nem az első vonalbeli gyógyszerek.

Monoamin-oxidáz inhibitorok

Az Egyesült Államokban jelenleg főként irreverzibilis, nem szelektív MAO-gátlókat használnak, amelyek mind a MAO-A-t, mind a MAO-B-t blokkolják. Más országokban reverzibilis és szelektívebb gyógyszereket, például a moklobemidet alkalmazzák. Mivel ezek a gyógyszerek szelektíven csak az enzim egyik izoformájára hatnak, alkalmazásuk nem igényel étrendi korlátozásokat, amelyek a csoport korábbi gyógyszereinek alkalmazásakor szükségesek voltak. Az amerikai gyógyszerpiacon jelenleg három gyógyszer képviseli a MAO-gátlókat: a fenelzint (Nardil), a tranilcipromint (Parnate) és az izokarboxazidot (Marplan). Mindegyik gátolja a MAO-A-t, amely a noradrenalint, a szerotonint és az adrenalint metabolizálja, valamint a MAO-B-t, amely a feniletil-amint, a feniletanol-amint, a tiramint és a benzil-amint metabolizálja. A dopamin az enzim mindkét izoformájának szubsztrátja, de a központi idegrendszerben elsősorban a MAO-B metabolizálja.

A MAO-gátlók terápiás hatása arányos a vérlemezkék MAO-aktivitását gátló képességükkel. A fenelzin terápiás dózisa általában 45-90 mg/nap, a tranilciprominé 10-30 mg/nap, az izokarboxazidé 30-50 mg/nap. A fenelzinnel történő kezelést gyakran 15 mg/nap dózissal kezdik 2-4 napig, majd 30 mg/napra emelik, és hetente 15 mg-mal növelik. A tranilciprominnal történő kezelést általában 10 mg/nap dózissal kezdik 2-4 napig, majd 20 mg/napra emelik, és 7 nap elteltével az adag tovább emelhető. Az izokarboxazid kezdeti dózisa általában 10 mg/nap, majd 30-50 mg/napra emelik.

A MAO-gátlók mellékhatásai közé tartozik az ortosztatikus hipotenzió, álmosság, álmatlanság, ödéma, tachycardia, palpitáció, szexuális zavarok és súlygyarapodás. A súlygyarapodás és az ödéma a hidrazin csoportba tartozó MAO-gátló fenelzin esetén kifejezettebb, mint a tranilcipromin esetében. Az ortosztatikus hipotenzió korrigálására ajánlott a víz- és sóbevitel növelése, rugalmas harisnya viselése, valamint fludrohidrokortizon (florinef) vagy kis dózisú koffein felírása.

A tiramint tartalmazó élelmiszerekkel és egyes megfázás elleni szerekkel való lehetséges káros kölcsönhatások miatt a MAO-gátlók nem a depresszió kezelésében választott gyógyszerek. MAO-gátlók szedése esetén kerülni kell a tiraminban gazdag ételeket. Ezért ellenjavallt a hosszú ideig érlelt és fermentált ételek (pl. sok sajt, füstölt étel, savanyúság, élesztő, valamint sok bor és sör), a legtöbb megfázás elleni szer, a dextrometorfán, a meperidin és az adrenalin, amelyeket gyakran helyi érzéstelenítőkkel együtt alkalmaznak. Egyes betegek súlyos következmények nélkül megszakíthatják a diétájukat, de emlékeztetni kell őket arra, hogy akár egyetlen darab sajt tiramintartalma is széles skálán mozoghat, és hogy a lehetséges következmények közé tartozik a stroke és a miokardiális infarktus fokozott kockázata. Sok klinikus előzetesen nifedipint (10 mg) vagy klórpromazint (100 mg) ír fel a betegeknek, amelyeket a betegnek súlyos fejfájás jelentkezésekor kell bevennie, majd ezt követően azonnal orvoshoz kell fordulnia.

A MAO-gátlók hatékony antidepresszánsok. Hatékonyságukat bizonyították súlyos depresszió, atípusos tünetekkel járó depresszió, bipoláris zavarban szenvedő betegek depressziója, valamint két szorongásos zavar – pánikbetegség és szociális fóbia – kezelésében.

Trazodon. A trazodon egy triazolopiridin, és kémiai tulajdonságaiban és hatásmechanizmusában különbözik a többi antidepresszánstól. A triciklikus antidepresszánsokkal ellentétben a trazodonnak gyakorlatilag nincsenek antikolinerg vagy antiaritmiás tulajdonságai, így vonzóvá teszi a depresszió kezelésében. A depresszió kezelésére általában 400-600 mg/nap dózis szükséges, de ennek az adagnak a bevételekor sok beteg súlyos ortosztatikus hipotenziót és szedációt tapasztal, ami korlátozza a gyógyszer alkalmazását. A kezelés általában 50-150 mg/nap dózissal kezdődik, majd 400-600 mg/nap dózisra emelik (a napi adagot több részre osztják).

Ritka, de súlyos mellékhatás a priapizmus, amely átlagosan 6000 férfiból 1-nél fordul elő. Az erekciós zavar bármilyen megnyilvánulását, például a túl sokáig tartó vagy nem megfelelő helyzetben bekövetkező erekciót azonnal ki kell vizsgálni. Jelenleg, nyugtató tulajdonságai miatt, a trazodont gyakran alkalmazzák SSRI-kkel kombinálva tartós álmatlanság esetén. Erre a célra általában 25-100 mg trazodont írnak fel 30-60 perccel lefekvés előtt.

Bupropion. A bupropion az aminoketonok csoportjába tartozó vegyület, a dopamin és a noradrenalin újrafelvételének gyenge inhibitora, de nem befolyásolja a szerotonin újrafelvételét. Általában naponta háromszor, vagy a nemrég bevezetett lassú felszabadulású forma alkalmazása esetén naponta kétszer kell bevenni. Más antidepresszánsokkal, különösen az SSRI-kkel ellentétben a bupropion nem befolyásolja a szexuális funkciót, ami nagy előnye. Ezenkívül a bupropionnak nincs antikolinerg hatása, és a súlygyarapodás nagyon ritka szedése esetén. Bizonyítékok vannak arra, hogy a bupropion kisebb valószínűséggel vált ki depresszióból mániába való átmenetet bipoláris zavarban szenvedő betegeknél.

A bupropiont kivonták az amerikai gyógyszerpiacról, miután több epilepsziás rohamot észleltek bulimiás betegeknél, akik a gyógyszert szedték. A bupropion standard formájának napi 450 mg-ot meg nem haladó dózisban történő szedése esetén a rohamok kialakulásának valószínűsége 0,33-0,44% (összehasonlításképpen: napi 100 mg TCA szedése esetén ez 0,1%, napi 200 mg TCA szedése esetén pedig 0,6-0,9%). A bupropion standard formájával történő kezelés 75-100 mg/nap dózissal kezdődik, majd napi 150-450 mg-ra emelkedik. A bupropion standard formájának alkalmazásakor a rohamok kockázatának csökkentése érdekében ajánlott egyszerre 150 mg-nál többet bevenni, az adagok között legalább 4 órának kell eltelnie. A lassú felszabadulású formát általában napi kétszer 150 mg-ban írják fel. Ennél a formánál alacsonyabb a rohamok kockázata, valószínűleg a gyógyszer alacsonyabb csúcskoncentrációja miatt. A bupropiont az FDA nemrégiben jóváhagyta a nikotinfüggőség kezelésére, és most Zyban márkanév alatt forgalmazzák.

Szelektív újrafelvétel-gátlók

Jelenleg öt SSRI gyógyszert használnak az SSRI csoportban: fluoxetin, szertralin, paroxetin, fluvoxamin és citalopram. Mindegyik hatékony a súlyos depresszió kezelésében. Néhányukról kimutatták, hogy hatékonyak disztímia, bipoláris zavar súlyos depressziós epizódja, késői luteális fázisú diszfóriás zavar (premenstruációs szindróma), pánikbetegség, poszttraumás stressz zavar, rögeszmés-kényszeres zavar és szociális fóbia esetén is. Mindegyikről úgy gondolják, hogy a szerotonin preszinaptikus terminálok általi újrafelvételének gátlásával fejti ki hatását. Bár az összes SSRI-nek több hasonlósága van, mint különbsége, és úgy tűnik, hogy ugyanaz a hatásmechanizmusuk, mellékhatásaikban, gyógyszerkölcsönhatásaikban és farmakokinetikájukban különböznek. Az egyik antidepresszáns hatásának hiánya ebben a csoportban nem zárja ki egy másik hatékonyságát. Számos irányelv azonban azt javasolja, hogy sikertelenség esetén egy másik farmakológiai csoportba tartozó antidepresszánsra váltsanak.

Fluoxetin. A fluoxetin napjaink egyik legszélesebb körben használt antidepresszánsa. 1988-as bevezetése jelentős változásokat eredményezett a depresszió kezelésének gyakorlatában. A fluoxetin jelenleg súlyos depresszió, kényszerbetegség és bulimia kezelésére engedélyezett. Ezenkívül kontrollált vizsgálatok szerint számos más affektív és szorongásos zavarban is hatékony, beleértve a késői luteális fázisú diszfóriás zavart (premenstruációs szindrómát) és a pánikbetegséget.

A triciklikus antidepresszánsokkal (TCA-kkal) ellentétben, amelyek depresszió esetén meglehetősen meredek dózis-hatás görbével rendelkeznek, a fluoxetin dózis-hatás görbéje lapos az 5-80 mg/nap tartományban. E kapcsolat értelmezésének bizonyos nehézségei a fluoxetin és fő metabolitjának, a norfluoxetinnek a hosszú felezési ideje miatt jelentkeznek, amely szintén képes gátolni a szerotonin-visszavételt. A fluoxetin esetében ez az idő 1-3 nap (a kezelés kezdetén) és 4-6 nap (hosszú távú alkalmazás esetén). A norfluoxetin felezési ideje, a használat időtartamától függetlenül, 4-16 nap.

Placebo-kontrollos vizsgálatok és más antidepresszánsokkal végzett összehasonlító vizsgálatok, amelyekben depresszióban szenvedő betegek ezrei vettek részt, következetesen kimutatták a fluoxetin előnyeit. A fluoxetin nem okoz szív- és érrendszeri mellékhatásokat, így biztonságosabb, mint a triciklikus antidepresszánsok (TCA-k). A fluoxetinnek nincs klinikailag jelentős hatása az M-kolinerg receptorokra, a hisztamin H1 receptorokra, az alfa1-adrenerg receptorokra, valamint a szerotonin 5-HT1 és 5-HT2 receptorokra, ami magyarázza a mellékhatások kedvezőbb spektrumát a TCA-khoz képest. A fluoxetin leggyakoribb mellékhatásai közé tartozik a fejfájás, ingerlékenység, álmatlanság, álmosság, szorongás és remegés. Az akathisia (belső nyugtalanság érzése, amely a motoros aktivitással csökken) és a dystonia, amelyek gyakran előfordulnak neuroleptikumok szedése során, ritkák. A gyomor-bél traktusból származó mellékhatások gyakoriak: hányinger, hasmenés, szájszárazság, étvágytalanság, diszpepszia. A gyógyszer gyakorlati bevezetése után kiderült, hogy nem okoz olyan gyakran hányingert, mint ahogyan azt a regisztrációs vizsgálatokban megfigyelték. Ezenkívül a hányinger minimalizálható, ha a gyógyszert étkezés közben vagy után veszik be, és a kezdeti adagot csökkentik azoknál a betegeknél, akik különösen érzékenyek rá. A hányinger általában átmeneti.

Épp ellenkezőleg, a regisztrációs vizsgálatokban a szexuális diszfunkció gyakorisága alacsonyabb volt, mint amilyen a gyakorlatban kiderült. Ez annak tudható be, hogy a korai vizsgálatokban a betegeket nem kérdezték meg az ilyen rendellenességekről. Az SSRI-k késleltetett orgazmus-kezdetet vagy anorgaszmiát, valamint csökkent libidót okozhatnak. Különböző intézkedéseket javasoltak ennek a mellékhatásnak a korrigálására: dóziscsökkentés, gyógyszerszünetek (viszonylag rövid felezési idejű gyógyszerek esetén), valamint buspiron, johimbin, amantadin, ciproheptadin vagy bupropion kiegészítő adagolása.

A fluoxetin ajánlott kezdő adagja 20 mg/nap, bár a mellékhatásaira túlérzékeny betegek alacsonyabb adaggal kezdhetik. Sok depresszióban vagy disztímiában szenvedő betegnél a 20 mg/nap adag visszaállítja az eutímiát, de más betegeknek nagyobb adagokra van szükségük. Az adagot nagyon lassan kell titrálni, mivel minden adagemelés után az egyensúlyi állapot 40-80 nap után alakul ki. Ha az antidepresszáns hatás csökken a hosszú távú SSRI-terápia során, az gyakran fokozható az adag növelésével vagy csökkentésével. A kényszerbetegség kezelésére gyakran nagyobb fluoxetin adagokra van szükség, mint súlyos depresszió esetén.

Szertralin. Ez volt a második SSRI, amelyet az Egyesült Államokban depresszió kezelésére alkalmaztak. Engedélyezték obszesszív-kompulzív zavar és pánikbetegség kezelésére is. A szertralin nem metabolizálódik terápiás hatású aktív vegyületekké.

Számos klinikai vizsgálatban kimutatták, hogy a szertralin hatékony a súlyos depresszió kezelésében. Egy kisebb tanulmány kimutatta, hogy a szertralin hatékonyabb a fluvoxaminnál a depresszió visszatérő epizódjainak megelőzésében. Egy nagyobb tanulmány megállapította, hogy a szertralin átlagosan 139,6 ± 58,5 mg/nap dózisban egyenértékű volt a 198,8 ± 91,2 mg/nap dózisú imipraminnal a disztímia kezelésében.

A szertralin leggyakoribb mellékhatásai a gyomor-bélrendszeri zavarok, mint például a hányinger, hasmenés és emésztési zavarok. Ezenkívül gyakran okoz remegést, szédülést, álmatlanságot, álmosságot, izzadást, szájszárazságot és szexuális zavarokat.

A kezelést napi 50 mg-os dózissal ajánlott kezdeni. Sok beteg azonban jobban tolerálja az alacsonyabb kezdeti dózist: 25 mg/nap 4 napig, majd 50 mg/nap 5 napig, végül pedig 100 mg/nap. Egy depresszióban szenvedő betegeken végzett kontrollos, vak, rugalmas dózisú vizsgálatban az átlagos hatásos dózis meghaladta a 100 mg/napot, sok betegnek napi 100-200 mg közötti dózisra volt szüksége.

Paroxetin. Az USA-ban 1993 óta alkalmazzák depresszió kezelésére. Később más indikációkat is regisztráltak: kényszerbetegséget és pánikbetegséget. A paroxetin hatékonyságát súlyos depresszióban meggyőzően bizonyították kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatok sorozatában. A különböző dózisok hatékonyságának összehasonlítása súlyos depresszióban azt mutatta, hogy a paroxetin lapos dózis-hatás görbével rendelkezik - a napi 20-50 mg-os dózistartományban. Egyes betegeknél azonban az adag növelése a hatás fokozódásához vezet. Ambuláns betegeken végzett összehasonlító vizsgálatok kimutatták, hogy a paroxetin hatékonysága nem rosszabb az imipraminnál, a klomipraminnál, a nefazodonnál és a fluoxetinnél. Két kórházi környezetben végzett összehasonlító vizsgálat kimutatta, hogy a paroxetin hatékonysága nem rosszabb az imipraminnál és az amitriptilinnél. Egy másik, kórházi környezetben végzett összehasonlító vizsgálatban azonban a paroxetin hatékonysága gyengébb volt a klomipraminnál. Minden összehasonlító vizsgálatban a paroxetin kevesebb mellékhatást okozott, mint a triciklikus antidepresszánsok (TCA-k). Egy 12 hónapos vizsgálatban a paroxetin tartós hatása összehasonlítható volt az imipraminéval, de a TCA-k esetében kétszer annyiszor fordult elő, hogy az elviselhetetlen mellékhatások miatt le kellett állítani a kezelést, mint a paroxetin esetében.

A paroxetin leggyakoribb mellékhatásai a hányinger, szájszárazság, fejfájás, gyengeség, székrekedés, szédülés, álmatlanság, hasmenés és szexuális zavarok. Meg kell jegyezni, hogy a fejfájás a placebót szedő betegeknél is nagyon gyakori volt. Más SSRI-khoz hasonlóan a paroxetin-kezelés alatti hányinger csökkenthető a gyógyszer étkezés közben vagy utáni bevételével. A legtöbb betegnél a hányinger átmeneti. A paroxetin ajánlott kezdő adagja 20 mg/nap. Azoknál a betegeknél, akik különösen érzékenyek a mellékhatásaira, jobb a kezelést alacsonyabb, 10 mg/nap adaggal kezdeni, és 4 nap elteltével 20 mg/napra emelhető. Kontrollált klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a minimálisan hatásos adag 20 mg/nap. Ha nagyobb adagra van szükség, azt 1 hetes időközönként emelik.

Fluvoxamin. Az Egyesült Államokban obszesszív-kompulzív zavar kezelésére használják. De más SSRI-khoz hasonlóan a fluvoxamin is hatékony a súlyos depresszióban. A terápiás adag általában napi 100-250 mg között mozog.

Venlafaxin. Gátolja mind a szerotonin, mind a noradrenerg, mind a szerotonerg rendszer diszfunkciója fontos a depresszió patogenezisében. A venlafaxin mindkét rendszerre hatással van, de mentes a triciklikus antidepresszánsokra jellemző mellékhatásoktól, és nem igényel korlátozást más gyógyszerek szedésében és a diétában, mint a MAO-gátlók. E tekintetben a venlafaxin számos egyedi tulajdonsággal rendelkezik, amelyek megkülönböztetik a többi antidepresszánstól. Az SSRI-kkel ellentétben a depresszió venlafaxinnal történő kezelésénél a dózis-hatás görbe lineáris, akárcsak a triciklikus antidepresszánsok esetében.

Ambuláns vizsgálatok kimutatták, hogy a venlafaxin ugyanolyan hatékony, mint az imipramin és a trazodon. Egy fekvőbeteg-ellátásban végzett klinikai vizsgálat kimutatta, hogy a venlafaxin (átlagosan 200 mg/nap dózisban) hatékonyabb volt, mint a fluoxetin (átlagosan 40 mg/nap dózisban) 4 és 6 hetes terápia után. Egy vizsgálat kimutatta, hogy a venlafaxin hasznos lehet a kezelésre rezisztens depresszióban. Ebben a vizsgálatban a depressziót kezelésre rezisztensnek tekintették, ha:

1. három különböző antidepresszáns, amelyek hatását adjuvánsokkal fokozták, vagy
2. ECT és két különböző antidepresszáns adjuvánsokkal. A venlafaxin-terápia 12. hetében a betegek körülbelül 20%-a mutatott teljes választ (Hamilton Depressziós Skála pontszám < 9) vagy részleges választ (a Hamilton Depressziós Skála pontszámának legalább 50%-os csökkenése).

A venlafaxin mellékhatásainak spektruma hasonló az SSRI-kéhoz, a leggyakoribbak az asthenia, izzadás, hányinger, székrekedés, étvágytalanság, hányás, álmosság, szájszárazság, szédülés, ingerlékenység, szorongás, remegés, akkomodációs zavar, ejakulációs/orgazmus zavar és a férfiaknál csökkent potencia. A gyógyszerrel szerzett klinikai tapasztalatok azt mutatják, hogy szexuális diszfunkció is előfordulhat nőknél. Ezen mellékhatások közül sok, különösen a hányinger, minimalizálható, ha a kezelést a gyógyszer használati utasításában ajánlottnál alacsonyabb adaggal kezdik. Sok beteg jól tolerálja a venlafaxint, ha a kezdeti adag napi kétszer 18,75 mg (egy 37,5 mg-os tabletta fele). 6 nap elteltével az adagot napi kétszer 37,5 mg-ra emelik. A venlafaxin hatékony adagja napi 75-375 mg között mozog.

A venlafaxin egy nyújtott hatóanyag-leadású formája (effexor XR) jelenleg kapszulák formájában kapható, amelyek 37,5 mg, 75 mg és 150 mg hatóanyagot tartalmaznak. A gyógyszerrel történő kezelést napi 37,5 mg-os dózissal kezdik, amelyet egy hét után napi 75 mg-ra emelnek. A hatékony dózistartomány ebben az esetben valószínűleg megegyezik a venlafaxin hagyományos formájával, bár a venlafaxin XR-t klinikai vizsgálatokban napi 225 mg-ig terjedő dózisokban is tesztelték. A nyújtott hatóanyag-leadású forma kevesebb mellékhatást okoz, mint a venlafaxin hagyományos formája.

A nefazodon (Serzone) egy antidepresszáns, amely kémiai szerkezetét tekintve hasonló a trazodonhoz. A nefazodon gyenge szerotonin- és noradrenalin-visszavétel-gátló, valamint szerotonin 5-HT2 receptor antagonista. Ezenkívül a nefazodon blokkolja az alfa1-adrenerg receptorokat, ezáltal ortosztatikus hipotenziót okozva. A nefazodonnak látszólag nincs klinikailag jelentős hatása az alfa1- és béta-adrenerg receptorokra, az M-kolinerg receptorokra, az 5-HT1A receptorokra, a dopamin receptorokra és a GABA receptorokra. A nefazodon számos aktív vegyületté metabolizálódik, beleértve a hidroxi-nefazodont (amely farmakológiai tulajdonságaiban hasonló az alapvegyülethez), a metaklórfenilpiperazint (mCPP), amely egy 5-HT, β- és 5-HT1C receptor agonista, valamint egy 5-HT2 és 5-HT3 receptor antagonista, és egy triazoledion metabolitot, amelynek tulajdonságai kevéssé ismertek. A nefazodon plazmakoncentrációja 4-5 napon belül eléri az egyensúlyi állapotot, a nefazodon és a hidroxi-nefazodon koncentrációja 2-4-szer magasabb, mint a gyógyszer egyszeri adagja után. A nefazodon étkezés közbeni bevétele lelassítja a felszívódását, ami a plazma csúcskoncentrációjának 20%-os csökkenését eredményezi.

Az Egyesült Államokban a nefazodon FDA-engedélyt kapott a súlyos depresszió kezelésére szolgáló gyógyszerként. Hatékonyságát a súlyos depresszióban placebo-kontrollos vizsgálatokban igazolták. A súlyos depresszió kezelésének átlagos terápiás adagja 400-600 mg/nap, két részre osztva. Ambuláns kezelés esetén ajánlott napi kétszer 50 mg-os adaggal kezdeni, majd 4-7 naponta emelni.

A nefazodon leggyakoribb mellékhatásai közé tartozik az álmosság, szájszárazság, hányinger, szédülés, székrekedés, aszténia, zavartság és akkomodációs zavar.

A nefazodon gátolja a citokróm P450 3A aktivitását, és kölcsönhatásba léphet olyan gyógyszerekkel, amelyek ennek az enzimnek a szubsztrátjai. Ezenkívül kölcsönhatásba lép azokkal a gyógyszerekkel, amelyek a plazmafehérjékhez kötődnek. Ezért a gyártók nem javasolják a nefazodon kombinálását terfenadinnal (seldan), asztemizollal (gismanal), ciszapriddal (propulsid). Fiatal férfiaknál digoxinnal egyidejűleg szedve a nefazodon maximális és minimális koncentrációja 29, illetve 27%-kal nő, míg a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) 15%-kal nő. A triazolt (halcion) és az alprazolámot (xanax) óvatosan kell kombinálni a nefazodonnal, mivel gátolják a benzodiazepinek metabolizmusát. A MAO-gátlók nem kombinálhatók nefazodonnal. MAO-gátlókról nefazodonra (vagy fordítva) való áttérés esetén meglehetősen hosszú kimosási időszak szükséges. A nefazodon 100 mg, 150 mg, 200 mg és 250 mg tabletta formájában kapható.

A mirtazapin (Remeron) egy piperazin-azepin szerkezetű tetraciklusos antidepresszáns. A mirtazapin terápiás hatását a noradrenerg és szerotonerg transzmisszió fokozódása magyarázza a központi idegrendszerben. Egy kísérletben kimutatták, hogy a mirtazapin blokkolja az alfa1-adrenerg receptorokat, ami a noradrenalin és a szerotonin idegvégződésekből történő felszabadulásának növekedéséhez vezet. Ezenkívül a mirtazapin az 5-HT2- és 5-HT3-receptorok antagonistája, de nem hat az 5-HT1A- és 5-HT1B-receptorokra. A hisztamin H1-receptorok blokádja valószínűleg az oka a gyógyszer alacsonyabb dózisainak bevételekor jelentkező kifejezett szedatív hatásnak. Az ortosztatikus hipotenzió viszonylag ritkán fordul elő, és a gyógyszer perifériára gyakorolt mérsékelt alfa-adrenerg blokkoló hatásának tudható be.

A mirtazapin csúcskoncentrációja a plazmában 2-4 óra múlva alakul ki a bevétel után. A felezési idő 20-40 óra. A mirtazapin demetilációval és hidroxilációval metabolizálódik, majd glükuronid konjugációval. A hidroxilációt a citokróm P450 1A2 és 2D6 izoenzimek közvetítik, míg a 3A izoenzim katalizálja az N-dezmetil és N-oxid metabolitok képződését. A dózis és a plazma gyógyszerkoncentráció között lineáris összefüggés van a 15-80 mg/nap dózistartományban. A mirtazapin átlagos felezési ideje hosszabb nőknél (37 óra), mint férfiaknál (26 óra), bár ennek a különbségnek a klinikai jelentőségét még nem határozták meg.

A mirtazapin hatékonyságát súlyos depresszióban négy placebo-kontrollos vizsgálatban igazolták felnőtt járóbetegeknél. Ezekben a vizsgálatokban az átlagos hatásos dózis 21-32 mg/nap között mozgott. A mirtazapin leggyakoribb mellékhatásai az álmosság, az étvágyfokozottság, a súlygyarapodás és a szédülés. A mirtazapint szedő betegek tizenöt százalékánál étkezés után a koleszterinszint több mint 20%-os emelkedését tapasztalták (a normál értékhez képest). Regisztrációs vizsgálatokban a 2796 beteg közül kettőnél agranulocitózis, egy harmadik betegnél pedig neutropenia alakult ki. A martazapint nem szabad MAO-gátlókkal kombinálni, és MAO-gátlókra (vagy fordítva) való áttérés esetén meglehetősen hosszú kimosási időszakra van szükség. Nincsenek adatok a mirtazapin és a citokróm P450 rendszer közötti klinikailag jelentős kölcsönhatásokról, és ezt a kérdést nem vizsgálták kellőképpen.

A mirtazapin 15 mg-os és 30 mg-os tablettákban kapható. A kezdő adag általában 15 mg/nap, majd 7-14 naponta emelik. Ha 7,5-15 mg/nap adag mellett álmosság jelentkezik, az gyakran elmúlik a dózis 30-45 mg/napra történő emelése után. Idős embereknél, valamint máj- és vesebetegség esetén a mirtazapin adagját csökkenteni kell.

Farmakokinetika és gyógyszerkölcsönhatások

Az új generációs antidepresszánsok jelentősen különböznek a felezési idő időtartamában (ez több órától több napig változik) és a plazmafehérjékhez való kötődés mértékében.

Az új generációs antidepresszánsok és más gyógyszerek közötti gyógyszerkölcsönhatások lehetősége egyre nagyobb figyelmet kap. Azonban még mindig nem áll rendelkezésre elegendő információ ezen gyógyszerek közötti kölcsönhatások klinikai jelentőségéről és gyakoriságáról. Az antidepresszánsok esetében kétféle gyógyszerkölcsönhatás különösen gyakori: más gyógyszerek kiszorítása a plazmafehérje-kötésből és a citokróm P450 gátlása. A citokróm P450 enzimek antidepresszánsok általi indukciója kevésbé gyakori. A plazmában a gyógyszerek nem specifikusan elsősorban albuminhoz vagy savas alfa1-glikoproteinekhez kötődnek. Amikor egy anyag kiszorul a fehérjekötésből, a hatóanyag koncentrációja megnő, ami ugyanazon dózis mellett fokozott hatáshoz vezethet. Még több adat áll rendelkezésre a citokróm P450 enzimek gátlásából eredő gyógyszerkölcsönhatásokról.

Gyógyszerkölcsönhatásokat kell figyelembe venni, ha terápiás vagy mellékhatások a szokásosnál alacsonyabb dózisnál jelentkeznek. Egyes gyógyszerkölcsönhatások klinikailag nem nyilvánvalóak, és észrevétlenek maradnak, amíg súlyos szövődményeket nem okoznak. Végső soron a farmakokinetikai kölcsönhatások farmakodinámiás eredményekhez vezetnek.

A citokróm P450 gátlás klinikai jelentősége számos tényezőtől függ. A gyógyszerkölcsönhatások kockázati tényezői közé tartozik a nagyszámú különböző gyógyszer szedése, a károsodott vese- és májfunkció, valamint az életkor. Kockázati tényezők közé tartozik még az aktív citokróm P450-gátlók, például a kinidin és a ketokonazol szedése. A lehetséges gyógyszerkölcsönhatások ismerete és gondos monitorozása az optimális taktika a kezelési eredmények javítására és a mellékhatások valószínűségének csökkentésére.