Glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz hiány: okok, tünetek, diagnózis, kezelés

A leggyakoribb enzimatikus rendellenesség a glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz hiány, amely körülbelül 300 millió embernél fordul elő; a második helyen a piruvát-kináz hiány áll, amely a lakosság több ezer betegénél fordul elő; a vörösvértestek enzimatikus hibáinak más típusai ritkák.

Előfordulás

A glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz hiánya egyenetlenül oszlik el a különböző országok lakossága között: leggyakrabban a Földközi-tenger partján fekvő európai országok (Olaszország, Görögország) lakosainál, a szefárd zsidóknál, valamint Afrikában és Latin-Amerikában fordul elő. A glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz hiánya széles körben elterjedt Közép-Ázsia és Transzkaukázia korábbi maláriás régióiban, különösen Azerbajdzsánban. Ismert, hogy a trópusi maláriában szenvedő, glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz hiányban szenvedő betegek ritkábban haltak meg, mivel az enzimhiányos eritrociták kevesebb maláriás plazmodiumot tartalmaztak, mint a normál eritrociták. Az orosz lakosság körében a glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz aktivitás hiánya az emberek körülbelül 2%-ánál fordul elő.

Bár ennek az enzimnek a hiánya világszerte gyakori, a hiány súlyossága etnikai csoportok között változó. A vörösvértestekben az enzimhiány következő változatait azonosították: A ⁺, A", B ⁺, B" és a Canton-variáns.

• A glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz B ⁺ variáns normális (100%-os G6PD aktivitás), leggyakoribb az európaiaknál.
• A glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz B" variánsa - mediterrán; az ezt az enzimet tartalmazó vörösvértestek aktivitása rendkívül alacsony, gyakran a normál érték kevesebb mint 1%-a.
• A glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz A ^{+ variáns enzim aktivitása az eritrocitákban majdnem normális (a B+} variáns aktivitásának 90%-a ).
• A glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz DA variáns afrikai, az enzimaktivitás az eritrocitákban a norma 10-15%-a.
• A glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz kantoni változata - Délkelet-Ázsia lakosainál; az enzimaktivitás az eritrocitákban jelentősen csökken.

Érdekes megjegyezni, hogy az A" variáns "kóros" enzimje elektroforetikus mobilitásban és néhány kinetikai tulajdonságban nagyon közel áll a glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz B ⁺ és A ⁺ normál variánsaihoz. A köztük lévő különbség a stabilitásban rejlik. Kiderült, hogy fiatal eritrocitákban az A variáns enzim aktivitása szinte nem különbözik a B variáns aktivitásától. Az érett eritrocitákban azonban a kép drámaian megváltozik. Ez annak a ténynek köszönhető, hogy az A variáns enzim felezési ideje az eritrocitákban körülbelül ötször (13 nappal) rövidebb, mint a B variáns enzimjeié (62 nap). Vagyis az A" variáns glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz elégtelen aktivitása az enzim eritrocitákban történő, a normálisnál lényegesen gyorsabb denaturációjának eredménye.

A glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz hiány különböző típusainak gyakorisága országonként változó. Ezért a provokáló tényezők hatására hemolízissel „reagálók” gyakorisága 0 és 15% között változik, egyes területeken pedig eléri a 30 %-ot.

A glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz hiány recesszíven öröklődik, és az X kromoszómához kapcsolódik. A nők lehetnek homozigóták (nincs enzimaktivitás a vörösvértestekben) vagy heterozigóták (50%-os enzimaktivitás). Férfiaknál az enzimaktivitás általában 10/0 alatt van, ami a betegség kifejezett klinikai tüneteit okozza.

A glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz patogenezise

A glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz a pentóz-foszfát-glikolízis első enzime. Az enzim fő funkciója a NADP NADPH-vá redukálása, ami szükséges az oxidált glutation (GSSG) redukált formává alakításához. A redukált glutation (GSH) szükséges a reaktív oxigénfajták (peroxidok) megkötéséhez. A pentóz-foszfát-glikolízis energiával látja el a sejtet.

Az enzimaktivitás elégtelensége csökkenti a sejt energiatartalékait, és hemolízis kialakulásához vezet, amelynek súlyossága a glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz mennyiségétől és variánsától függ. A hiány súlyosságától függően a G-6-PD variánsok 3 osztályát különböztetik meg. A glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz hiány az X kromoszómához kapcsolódik, és recesszíven öröklődik. A férfi betegek mindig hemizigóták, a női betegek homozigóták.

A pentózciklus legfontosabb funkciója a redukált nikotinamid-adenin-dinukleotid-foszfát (NADP) megfelelő képződésének biztosítása a glutamin oxidált formájának redukált formává alakításához. Ez a folyamat szükséges az oxidáló vegyületek, például a vörösvértestekben felhalmozódó hidrogén-peroxid fiziológiai deaktiválásához. Amikor a redukált glutation szintje vagy a glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz aktivitása, amely a redukált formában való fenntartásához szükséges, csökken, a hemoglobin és a membránfehérjék oxidatív denaturációja következik be hidrogén-peroxid hatására. A denaturált és kicsapódott hemoglobin a vörösvértestekben zárványok - Heinz-Ehrlich-testek - formájában található meg. A zárványokat tartalmazó eritrocita gyorsan eltávolításra kerül a keringő vérből vagy intravaszkuláris hemolízissel, vagy a membrán és a hemoglobin egy részével rendelkező Heinz-testeket a retikuloendoteliális rendszer sejtjei fagocitálják, és az eritrocita „megharapott” megjelenést (degmacita) ölt.

A glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz tünetei

A betegség bármilyen korú gyermeknél kimutatható. A glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz hiány öt klinikai manifesztációs formáját azonosítják az eritrocitákban.

1. Az újszülött hemolitikus betegsége, amely nem kapcsolódik szerológiai konfliktushoz (csoport- vagy Rh-inkompatibilitás).

A glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz B (mediterrán) és a kantoni variánsokkal összefüggésben.

Leggyakrabban olaszok, görögök, zsidók, kínaiak, tádzsikok és üzbégek újszülöttjeinél fordul elő. A betegség lehetséges provokáló tényezői az anya és a gyermek K-vitamin-bevitele; antiszeptikumok vagy festékek használata a köldökzsinór kezelésekor; molyirtóval kezelt pelenkák használata.

Glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz-hiányban szenvedő újszülötteknél a vörösvértestekben hemolitikus anémia jellemzőivel járó hiperbilirubinémiát figyeltek meg, de az anya és a gyermek közötti szerológiai konfliktus jelei általában hiányoznak. A hiperbilirubinémia súlyossága változó lehet, és bilirubin encephalopathia alakulhat ki.

2. Krónikus nem szferocitás hemolitikus anémia

Főként Észak-Európa lakosai körében található meg.

Idősebb gyermekeknél és felnőtteknél megfigyelhető PI; fokozott hemolízis figyelhető meg interkurrens fertőzések hatására és gyógyszerek szedése után. Klinikailag a bőr állandó mérsékelt sápadtsága, enyhe sárgaság és enyhe splenomegalia figyelhető meg.

3. Akut intravaszkuláris hemolízis.

Látszólag egészséges gyermekeknél fordul elő gyógyszerek szedése után, ritkábban oltással, vírusfertőzéssel, diabéteszes acidózissal összefüggésben.

Jelenleg 59 potenciális hemolitikus szert azonosítottak glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz hiány esetén. A hemolízist szükségszerűen okozó gyógyszerek csoportjába tartoznak: maláriaellenes szerek, szulfonamidok, nitrofuránok.

Az akut intravaszkuláris hemolízis általában 48-96 órával azután alakul ki, hogy a beteg oxidáló tulajdonságokkal rendelkező gyógyszert szed.

Hemolízist okozó gyógyszerek olyan egyéneknél, akiknél a vörösvértestekben hiányzik a glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz aktivitása

Klinikailag jelentős hemolízist okozó gyógyszerek	Olyan gyógyszerek, amelyek bizonyos esetekben hemolitikus hatásúak, de „normál” körülmények között (pl. fertőzés hiányában) nem okoznak klinikailag jelentős hemolízist
Fájdalomcsillapítók és lázcsillapítók
Acetanilid	Fenacetin, acetilszalicilsav (nagy dózisok), antipirin, aminopirin, para-aminoszalicilsav
Maláriaellenes gyógyszerek
Pentakin, pamakin, primakin, quinocid	Kinakrin (Atabrin), Kinin, Klorokin (Delagyl), Pirimetamin (Daraprim), Plazmakin
Szulfanilamid gyógyszerek
Szulfanilamid, szulfapiridin, szulfacetamid, szalazo-szulfapiridin, szulfametoxipiridazin (szulfapiridazin), nátrium-szulfacil, szulfametoxazol (bactrim)	Szulfadiazin (szulfazin), szulfatiazol, szulfamerazin, szulfazoxazol
Nitrofuránok
Furacillin, furazolidon, furadonin, furagin, furazolin, nitrofurantoin
Szulfonok
Diaminodifenilszulfon, tiazolfon (promizol)	Szulfoxon
Antibiotikumok
	Levomicetin (klóramfenikol), novobiocin-nátriumsó, amfotericin B
Tuberkulózis elleni gyógyszerek
	Nátrium-para-ammonoszalicilát (PAS-nátrium), izonikotinsav-hidrazid, származékai és analógjai (izoniazid, rimifon, ftivazid, tubazid)
Egyéb gyógyszerek
Naftolok (naftalin), fenilhidrazin, toluidinkék, trinitrotoluol, neosalvarsan, nalidoxisav (nevigramon)	Aszkorbinsav, metilénkék, dimerkaprol, K-vitamin, kolhicin, nitritek
Növényi alapú termékek
	Lóbab (Vicia fava), hibridverbéna, mezei borsó, hímivarú páfrány, áfonya, fekete áfonya

A hemolízis súlyossága az enzimhiány mértékétől és a bevitt gyógyszer adagjától függ.

Klinikailag az akut hemolitikus krízis során a gyermek általános állapota súlyos, erős fejfájás és lázas láz figyelhető meg. A bőr és az ínhártya sápadt és sárgaságos. A máj leggyakrabban megnagyobbodott és fájdalmas; a lép nem megnagyobbodott. Ismétlődő hányás epével és intenzív színű széklet figyelhető meg. Az akut intravaszkuláris hemolízis tipikus tünete a fekete sör vagy tömény kálium-permanganát oldat színű vizelet megjelenése. Nagyon intenzív hemolízis esetén akut veseelégtelenség és DIC-szindróma alakulhat ki, ami halálhoz vezethet. A krízist okozó gyógyszerek elhagyása után a hemolízis fokozatosan megszűnik.

4. Favizmus.

Lóbab (Vicia fava) fogyasztásával vagy egyes hüvelyesek pollenjének belélegzésével összefüggésbe hozható. A favizmus előfordulhat a babbal való első érintkezéskor, vagy megfigyelhető olyan személyeknél, akik korábban ettek ilyen babot, de nem tapasztaltak a betegség tüneteit. A betegek között a fiúk vannak túlsúlyban. A favizmus leggyakrabban az 1-5 éves gyermekeket érinti; kisgyermekeknél a folyamat különösen súlyos. A betegség kiújulása bármely életkorban lehetséges. A lóbab fogyasztása és a hemolitikus krízis kialakulása között eltelt idő több órától több napig is eltarthat. A krízis kialakulását prodromális tünetek előzhetik meg: gyengeség, hidegrázás, fejfájás, álmosság, derék- és hasi fájdalom, hányinger, hányás. Az akut hemolitikus krízist sápadtság, sárgaság, hemoglobinuria jellemzi, amely akár több napig is fennáll.

5. Tünetmentes forma.

Laboratóriumi adatok

A glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz-hiányos betegek hemogramján különböző súlyosságú normokróm hiperregeneratív anaemia észlelhető. A retikulocitózis jelentős lehet, egyes esetekben elérheti a 600-800%-ot, normociták jelennek meg. Anizopoikilocitózis, az eritrociták bazofil punkciója, polikromácia figyelhető meg, néha eritrocita-fragmensek (schistocyták) is láthatók. A hemolitikus krízis kezdetén, valamint a hemolízis kompenzációjának időszakában a vérkenet speciális festése után Heinz-Ehrlich-testek találhatók az eritrocitákban. A krízis során emellett leukocitózis is megfigyelhető, a leukocita-képlet balra tolódásával.

Biokémiailag a bilirubin koncentrációjának növekedése a közvetett bilirubin miatt, a szabad plazma hemoglobin szintjének hirtelen emelkedése és hipohaptoglobinémia figyelhető meg.

A csontvelő-punkció során az eritroid csíra éles hiperpláziája észlelhető, az eritroid sejtek száma elérheti a mielokariociták teljes számának 50-75%-át, és eritrofagocitózis jelei észlelhetők.

A glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz hiányának ellenőrzésére az eritrocitákban az enzimaktivitás közvetlen meghatározására szolgáló módszereket alkalmaznak. A vizsgálatot a hemolízis kompenzációjának időszakában végzik.

A betegség örökletes jellegének megerősítéséhez a glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz aktivitását a beteg rokonaiban is meg kell határozni.

Differenciáldiagnózis

Vírusos hepatitis, más enzimhiányosságok és autoimmun hemolitikus anémiával végzik.

Glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz kezelés

Szükséges kizárni a hemolízist kiváltó gyógyszerek bevitelét. Ajánlott folsav szedése.

Amikor a hemoglobin-koncentráció 60 g/l alá csökken, vörösvérsejt-tömeggel történő pótló terápiát végeznek (a minőségi követelményeket és a vörösvérsejt-tömeg térfogatának kiszámítását az alábbiakban mutatjuk be).

A splenectomiát csak másodlagos hipersplenizmus kialakulásában alkalmazzák, mivel a műtét nem vezet a hemolízis megszűnéséhez.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]