Helyi érzéstelenítők

A helyi érzéstelenítők szelektív gyógyszerek, amelyek kifejezetten a perifériás idegrendszer vezetőiben a fájdalomimpulzusok visszafordítható megszakítását biztosítják.

A fájdalomérzékenység szelektív megváltoztatásának és a helyi szöveti érzéstelenítés elérésének lehetőségét először V. K. Anrep (1878) figyelte meg, aki leírta a kokain helyi érzéstelenítő hatását, amelyet közel 20 évvel korábban a német kémikus, Niemann (1860) izolált az Erythroxylum koka leveleiből. Hamarosan Karl Koller (K. Roller, 1984) sikeresen alkalmazott kokainoldatot a szem szaruhártyáján végzett manipulációk érzéstelenítésére. A következő két évtized lenyűgöző demonstrációja volt a kokain klinikai alkalmazásának széleskörű lehetőségeinek különböző területek helyi érzéstelenítésében. Ezeket a kilátásokat folyamatosan táplálta a klinikusok lankadatlan érdeklődése a maszkos érzéstelenítés korán felismert veszélyeinek alternatívája iránt.

A prokain megjelenése (Einhorn, 1904), majd később más, kevésbé toxikus, helyi érzéstelenítő hatású gyógyszerek (tetrakain - 1934, lidokain - 1946, bupivakain - 1964, ropivakin - 1994 stb.) szintézise, valamint a test különböző régióiban a fájdalomvezetők blokkolását biztosító különféle technikai módszerek fejlesztése és fejlesztése tette ezt a megközelítést a helyi érzéstelenítés fejlődéséhez az aneszteziológia fejlődésének ebben a szakaszában meglehetősen indokolttá.

Jelenleg a helyi érzéstelenítés az aneszteziológia egy külön területe, amely magában foglalja mind a helyi érzéstelenítők beadásának különböző technikáit, mind a működési patofiziológiát, amelyért ezeknek a gyógyszereknek a farmakológiai hatásai felelősek, és az érzéstelenítés fő vagy speciális összetevőjeként alkalmazzák. A helyi érzéstelenítők hatásainak alkalmazásának szempontjából szokás megkülönböztetni:

• alkalmazási érzéstelenítés;
• infiltrációs érzéstelenítés;
• intravénás regionális injekció érszorító alatt A. Bir szerint;
• a perifériás idegek vezetési blokkjai;
• idegfonatok vezetési blokkjai;
• epidurális érzéstelenítés;
• szubarachnoidális érzéstelenítés.

A nagy hatékonyságú, de a fő hatás spektrumában eltérő helyi érzéstelenítők elérhetősége és hozzáférhetősége valóban független problémává tette a helyi érzéstelenítéshez szükséges gyógyszerek kiválasztását. A fő farmakológiai hatás klinikai megnyilvánulásainak ez a sokfélesége jogosan kapcsolódik mind az idegszerkezetek hisztomorfológiai és fiziológiai jellemzőihez, mind magának a gyógyszernek a fizikai-kémiai tulajdonságaihoz, amelyek meghatározzák az egyes gyógyszerek farmakodinamikájának és farmakokinetikájának egyediségét, valamint a helyi érzéstelenítés különböző lehetőségeit. Ezért a helyi érzéstelenítő kiválasztását a racionális és biztonságos helyi érzéstelenítés elérésének első lépésének kell tekinteni.

A helyi érzéstelenítő hatású kémiai vegyületek bizonyos közös szerkezeti jellemzőkkel rendelkeznek. Lufgren volt az első, aki megfigyelte, hogy szinte az összes helyi érzéstelenítő egy hidrofil és egy hidrofób (lipofil) komponensből áll, amelyeket egy köztes lánc választ el egymástól. A hidrofil csoport általában egy szekunder vagy tercier amin, a hidrofób csoport pedig általában egy aromás maradék. A helyi érzéstelenítők osztályozása az aromás csoportot tartalmazó vegyület szerkezetének különbségein alapul. Az aromás maradék és a köztes lánc között észterkötéssel rendelkező helyi érzéstelenítőket aminoésztereknek nevezik. Az ebbe a csoportba tartozó helyi érzéstelenítőkre példaként említhető a kokain, a prokain és a tetrakain. Az aromás csoport és a köztes lánc között amidkötéssel rendelkező helyi érzéstelenítőket aminoamidoknak nevezik, és olyan érzéstelenítők képviselik őket, mint a lidokain, a trimekain, a bupivakain és más jól ismert gyógyszerek. Az aromás csoportot tartalmazó vegyület típusa határozza meg a helyi érzéstelenítők metabolikus útjait; az észtervegyületeket a plazmában a pszeudokolinészteráz könnyen hidrolizálják, míg az amid helyi érzéstelenítőket a májenzimek lassabban metabolizálják.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Helyi érzéstelenítők: helye a terápiában

A helyi érzéstelenítők teljes vezetési blokádot és regionális érzéstelenítést kiváltó, illetve a szimpatikus vagy szenzoros beidegzést szelektíven kikapcsoló képességét ma már széles körben alkalmazzák az aneszteziológiai gyakorlatban, mind különféle sebészeti beavatkozások, mind terápiás és diagnosztikai célokra. Ebben az esetben a vezetési blokádot vagy az anesztézia fő, vagy speciális összetevőjeként alkalmazzák.

Célszerű különbséget tenni a perifériás és a centrális, vagy szegmentális érzéstelenítés változatai között. Az "anesztézia" kifejezés mindenféle érzékenység blokkolását jelenti, míg a fájdalomcsillapítás a túlnyomórészt érzékszervi érzékenység leállítását jellemzi. A blokád fogalma is hasonló terminológiai terhet hordoz, míg a "blokád" kifejezést a helyi érzéstelenítés egyes, különösen a vezetéses változatainak technikájának jelölésére kell használni. A hazai szakirodalomban a "regionális érzéstelenítés" kifejezés kizárólag a vezetéses blokádok technikáját foglalja magában. Azonban, ahogy azt minden modern kézikönyv hangsúlyozza, ez a helyi érzéstelenítés minden változatára igaz. A "hosszan tartó vezetéses érzéstelenítés" kifejezés a paraneurális struktúrák katéterezésének technikáját jelenti a blokád fenntartása érdekében helyi érzéstelenítő oldatok ismételt injekcióival vagy infúziójával mind a műtét alatti, mind a műtét utáni időszakban:

• Az applikációs érzéstelenítést nagy hatékonyságú helyi érzéstelenítők (pl. 2-10%-os lidokain oldat) bőrre vagy nyálkahártyára történő felvitelével (permetezésével) érik el (pl. Bonica intratracheális érzéstelenítés). Ez az érzéstelenítési típus magában foglalja a helyi érzéstelenítő receptorkészülékekben gazdag szerózus membránnal borított üregekbe történő bejuttatását (pl. interpleurális érzéstelenítés);
• Az infiltrációs érzéstelenítés során helyi érzéstelenítő oldatot juttatnak a tervezett műtét területén lévő lágy szövetekbe. Az ilyen érzéstelenítés leghatékonyabb változatát A. V. Vishnevsky kúszó infiltrációs módszerével végzett érzéstelenítésnek tekintik;
• A perifériás idegek vezetéses érzéstelenítése magában foglalja az anatómiai struktúrák pontos ellenőrzését a helyi érzéstelenítő kompakt raktárának pontos létrehozása céljából. A végtagok nagy idegtörzseinek blokádja a legnagyobb gyakorlati jelentőséggel bír;
• A Biru-féle i/v regionális érzéstelenítést a felső és alsó végtagokon, a perifériás érszorító alatt végzett, legfeljebb 100 percig tartó műtéteknél alkalmazzák. A helyi érzéstelenítőket (0,5%-os lidokain vagy prilokain oldatok adrenalin hozzáadása nélkül) a perifériás vénába injektálják egy dupla lumenű pneumatikus érszorító felhelyezése után, legfeljebb 50 ml térfogatban a felső végtag, vagy legfeljebb 100 ml térfogatban az alsó végtag esetében. Ez az érzéstelenítés előnyösebb lágy szöveteken végzett műtétekhez. A csontokon és idegeken végzett műtétek ilyen körülmények között fájdalmasak lehetnek. Az i/v regionális érzéstelenítés egyik fajtája az intraosszesális érzéstelenítés 0,5%-os lidokain oldattal, legfeljebb 6 mg/kg dózisban, amikor a helyi érzéstelenítőket a csőszerű csontokba injektálják olyan helyekre, ahol vékony kortikális réteg van;
• Az idegfonatok vezetési blokádja egy kompakt helyi érzéstelenítő-raktár létrehozásán alapul, amely az idegtörzseket tartalmazó anatómiai házban található. Figyelembe véve a különböző idegfonatok szerkezetének anatómiai jellemzőit, több szintet különböztetnek meg a hatékony blokád eléréséhez (például axilláris, szubklavia, supraclavicularis és interscalenus megközelítések a brachiális plexushoz);
• Az epidurális érzéstelenítést úgy érik el, hogy érzéstelenítő oldatokat juttatnak az epidurális térbe, ami a gerincvelői gyökerek vagy a gerincvelői idegek elzáródását okozza.
• A gerincvelői (subarachnoidális) érzéstelenítés helyi érzéstelenítő oldatnak a gerincvelői subarachnoidális tér cerebrospinális folyadékába történő bejuttatásának eredményeként következik be;
• A kombinált spinális-epidurális érzéstelenítés a spinális és epidurális blokád kombinációja, amikor az epidurális tér átszúrására szolgáló tű (Tuohy típusú tű) útmutatóként szolgál egy vékony (26G) tű bevezetéséhez a helyi érzéstelenítő szubarachnoidális injekciója és az epidurális tér katéterezése céljából.

Az adott helyi érzéstelenítő alkalmazásának indikációiban az alkalmazásának egy adott technikájához viszonyított alapvető különbségek a gyógyszer farmakológiai tulajdonságainak a sebészeti beavatkozás jellegéhez való viszonyulásában rejlenek. A rövid, gyakran járóbeteg-ellátásban végzett műtétek rövid hatástartamú helyi érzéstelenítők, például novokain és lidokain alkalmazását igénylik. Ez a gyógyszerválasztás rövid gyógyulási időt biztosít a beteg számára, és csökkenti az orvosi intézményben való tartózkodásának időtartamát. Ezzel szemben a 2 óránál hosszabb műtéteknél bupivakain és ropivakain alkalmazása javasolt. A klinikai helyzet sürgőssége arra kényszerít, hogy ne csak rövid lappangási idejű helyi érzéstelenítőket válasszunk, hanem olyan technikát is, amelynek ilyen előnye van, például a szubarachnoidális érzéstelenítés 0,5%-os bupivakainnal vagy 0,5%-os tetrakainnal sürgősségi császármetszés esetén.

Ezenkívül a szülészeti gyakorlat sajátosságai arra kényszerítik az aneszteziológust, hogy minimális szisztémás toxicitással járó helyi érzéstelenítőt válasszon. Az utóbbi időben ilyen gyógyszer lett a ropivakain, amely mind a hüvelyi szülések, mind a császármetszések fájdalmának csillapítására szolgál.

A regionális blokádok speciális hatásainak elérését (regionális szimpatikus blokád, posztoperatív fájdalomcsillapítás, krónikus fájdalom kezelése) alacsony koncentrációjú helyi érzéstelenítő oldatok alkalmazásával biztosítják. A legnépszerűbb gyógyszerek erre a célra a 0,125-0,25%-os bupivakain oldatok és a 0,2%-os ropivakain oldat.

Hatásmechanizmus és farmakológiai hatások

A helyi érzéstelenítők érdeklődésének tárgya a perifériás idegrendszer. Magában foglalja az agy- és gerincvelői idegek gyökereit, ágait és törzsét, valamint a vegetatív idegrendszer komponenseit. A perifériás és a központi idegrendszer a helyi érzéstelenítés fejlődésének két szakasza szerint makroszkopikus anatómiai és szövettani komponensekre osztható. Az idegképződmény makroszkopikus anatómiai szerkezete határozza meg az adott helyre alkalmazott gyógyszer blokádjának látens periódusát. Ezzel szemben a szövettani szerkezet, a gyógyszer hatását befolyásoló kísérő neurofiziológiai tényezők (fájdalom, gyulladás) mellett, meghatározza a gyógyszer behatolási képességét az idegrost hüvelyein keresztül, mielőtt működése megszakadna.

Az idegrost a perifériás ideg funkcionális egysége. A kifejezés kizárólag a központilag elhelyezkedő neuronból kiinduló axonra utal, de gyakran tágabb értelemben használják, utalva az neuronra és az azt körülvevő Schwann-sejtekből álló hüvelyre is. Ez a hüvely strukturális és támogató funkciókat lát el, de legfontosabb funkciója az ingerületátvitelben való részvétel.

Kétféle idegrost-elrendezés létezik. Az első típusban egyetlen Schwann-sejtből kiálló nyúlvány több axont vesz körül, amelyeket mielinhüvely nélkülinek nevezünk. Az átmeneteknél a Schwann-sejtek, amelyek maximális hossza 500 mikron, egyszerűen részben átfedik egymást. A másik típusú elrendezés minden Schwann-sejtből kiálló nyúlványból áll, amely ismételten egyetlen axon köré tekeredik. Egy ilyen axont egy "cső" vesz körül, amelyet a foszfolipid sejtmembrán több kettős rétege alkot - a mielinhüvely. Minden Schwann-sejt 1 mm-rel vagy annál hosszabbra nyúlik, és az átmeneteknél (Ranvier-csomópontok) a mielin hiányzik. Ugyanakkor az egyes sejtek nyúlványai közötti jelentős réseket átfedik a nyúlványok, így az axonmembránok egy további hüvelyt kapnak. Az axoplazma tartalmazza a szokásos organellumokat, például a mitokondriumokat és a vezikulákat, amelyek szükségesek a normális sejtes anyagcseréhez. Lehetséges, hogy egyes kémiai "transzmitterek" átjutnak az axoplazmába.

Az ideget alkotó rostok hisztomorfológiai szerkezetének különbségei lehetővé teszik a specifikus funkcionális terhelést hordozó rostok differenciált blokádjának elérését. Ez akkor válik lehetővé, ha az ideget különböző koncentrációjú helyi érzéstelenítőknek teszik ki, ami gyakran szükséges a regionális blokádok klinikai gyakorlatában.

Az idegimpulzusok átvitelének legfontosabb struktúrája az axonális membrán. Alapvető szerkezete egy kettős foszfolipid lemez, amely úgy van elrendezve, hogy a poláris hidrofil foszfátcsoportok érintkezésben legyenek az intersticiális és intracelluláris folyadékkal. A hidrofób lipidcsoportok ezzel szemben a membrán közepe felé irányulnak. A membrán nagy fehérjemolekulákat foglal magában. Némelyikük szerkezeti funkciót tölt be, mások aktívak és enzimként, hormon- és gyógyszerreceptorként, vagy ionok sejtbe és sejtből történő mozgásának csatornáiként működnek.

A helyi érzéstelenítők hatásai szempontjából a legfontosabbak ezek a fehérjeion-csatornák. Mindegyiknek van egy pórusa, amelyen keresztül az ionok mozognak. Többféle szűrő létezik, amelyek a csatornát egy adott ionra specifikussá teszik. Ez a specificitás a pórus átmérőjén, a csatorna elektrosztatikus tulajdonságain, vagy mindkettőn alapulhat. Sok csatorna kapukkal is rendelkezik, amelyek szabályozzák az ionok mozgását rajtuk keresztül. Ez egy érzékszervi mechanizmusnak köszönhető, amely a fehérje szerkezeti változásait okozza a kapu kinyitásához vagy bezárásához. A helyi érzéstelenítők csökkentik a sejtmembrán nátriumionokra való áteresztőképességét, így bár a nyugalmi és a küszöbpotenciál megmarad, a membrán depolarizációjának sebessége jelentősen csökken, ami miatt az nem elégséges a küszöbpotenciál eléréséhez. Ezért az akciós potenciál terjedése nem következik be, és vezetési blokk alakul ki.

Megállapították, hogy a nátrium permeabilitásának növekedése a sejtmembrán depolarizációjával jár, és a benne lévő kapuk vagy pórusok (nátriumcsatorna) megnyílása biztosítja. A nátrium kilépését a sejtből a pórusokon keresztül a kalciumionok feleslege megakadályozza. A nátriumcsatorna megnyílását a kalcium a depolarizáció során az extracelluláris folyadékba jutásával magyarázzák. Nyugalmi állapotban a kalciumionok hozzájárulnak ahhoz, hogy a csatorna zárva maradjon. Ezek az elképzelések képezik annak a hipotézisnek az alapját, hogy a helyi érzéstelenítők versengenek a kalciumionokkal a nátriumcsatornában való elhelyezkedésért, azaz versengenek a kalciummal a membrán permeabilitását szabályozó receptorért a nátriumionok számára.

A helyi érzéstelenítők pontos hatásmechanizmusa még mindig vita tárgya. Az e gyógyszerek által okozott idegvezetési blokád három fő mechanizmusát tárgyaljuk:

• receptorelmélet, amely szerint a helyi érzéstelenítők kölcsönhatásba lépnek az idegmembrán nátriumcsatornáinak receptoraival, blokkolva a vezetést az ideg mentén;
• A membrántágulási elmélet szerint a helyi érzéstelenítők az idegmembrán tágulását okozzák, összenyomják a nátriumcsatornákat, ezáltal blokkolják az idegvezetést;
• A felületi töltés elmélete azon a tényen alapul, hogy a helyi érzéstelenítő lipofil része az idegmembrán végének hidrofil kötéseihez kötődik. Ez biztosítja a pozitív töltés túllépését, így a transzmembrán potenciál megnő. Egy közeledő impulzus képes a potenciált küszöbértékre csökkenteni, és vezetési blokk keletkezik.

Számos biotoxin (pl. tetrodotoxin, saxitoxin), fenotiazinok, béta-blokkolók és néhány opioid képes blokkolni a nátriumcsatornákat in vitro alkalmazásuk körülményei között. A klinikai gyakorlatban azonban csak helyi érzéstelenítőket alkalmaznak az idegvezetési blokádra, mivel ezek képesek behatolni az ideghüvelybe, és viszonylag mentesek a helyi és szisztémás toxicitástól. Ezen gyógyszerek hatásmechanizmusának alapja az oldatban mutatott kémiai viselkedésük. Minden klinikailag alkalmazott helyi érzéstelenítőnek közös szerkezeti elemei vannak: egy aromás gyűrű és egy aminocsoport, amelyet egy közbenső lánc köt össze. A fájdalomimpulzusok vezetésének blokkolása mellett a helyi érzéstelenítők klinikailag jelentős egyidejű hatással vannak a központi idegrendszerre, a szív- és érrendszerre, valamint a neuromuszkuláris ingerületátvitelre.

Hatás a központi idegrendszerre

A helyi érzéstelenítők könnyen behatolnak a vér-agy gáton (BBB), központi idegrendszeri stimulációt, túlzott dózisok esetén pedig annak depresszióját okozva. A központi idegrendszerre adott válaszreakciók súlyossága korrelál a gyógyszer vérkoncentrációjával. Az érzéstelenítő úgynevezett terápiás plazmakoncentrációinál minimális hatások figyelhetők meg. A toxicitás enyhe tünetei a nyelv és a száj körüli bőr zsibbadása formájában jelentkeznek, amelyet fülzúgás, nystagmus és szédülés kísérhet. Az érzéstelenítő plazmakoncentrációjának folyamatos növekedése a központi idegrendszer izgalmát okozza szorongás és remegés formájában. Ezek a tünetek arra utalnak, hogy a gyógyszer koncentrációja közel van a toxikus szinthez, ami görcsökben, kómában, valamint a vérkeringés és a légzés leállásában nyilvánul meg.

Hatás a szív- és érrendszerre

A helyi érzéstelenítők perifériás arterioláris tágulatot és szívizom-depressziót okoznak. A plazma 2-5 μg/ml lidokain-koncentrációja csekély vagy semmilyen perifériás értágulatot nem okoz, és csekély vagy semmilyen változást nem okoz a kontraktilitásban, a diasztolés térfogatban vagy a szén-dioxid-koncentrációban. Az 5-10 μg/ml lidokain-koncentráció fokozatosan rontja a szívizom kontraktilitását, növeli a diasztolés térfogatot és csökkenti a szén-dioxid-koncentrációt. A 10 μg/ml feletti koncentráció a teljes perifériás érrendszeri ellenállás csökkenését és a szívizom-kontraktilitás jelentős csökkenését okozza, ami súlyos hipotenzióhoz vezet. A helyi érzéstelenítők kardiovaszkuláris hatásai általában nem nyilvánvalóak a legtöbb regionális érzéstelenítő esetében, kivéve, ha véletlen intravaszkuláris injekció történik, ami magas vérkoncentrációt hoz létre. Ez a helyzet gyakori az epidurális érzéstelenítőknél abszolút vagy relatív túladagolás következtében.

Néhány helyi érzéstelenítő antiaritmiás hatással van a szívre. A prokain növeli a refrakter periódust, növeli az ingerküszöböt és növeli az átvezetési időt. Bár a prokaint nem használják antiaritmiás gyógyszerként, a prokainamid továbbra is népszerű a szívritmuszavarok kezelésében.

Hatás a neuromuszkuláris vezetésre

A helyi érzéstelenítők befolyásolhatják a neuromuszkuláris ingerületvezetést, és bizonyos helyzetekben fokozhatják a depolarizáló és nem depolarizáló izomrelaxánsok hatását. Ezenkívül vannak olyan elszigetelt jelentések, amelyek a malignus hipertermia kialakulását a bupivakain alkalmazásával összefüggésbe hozták.

Farmakokinetika

Fizikai-kémiai tulajdonságok

A molekula szerkezeti változásai jelentősen befolyásolják a gyógyszer fizikai-kémiai tulajdonságait, amelyek szabályozzák a helyi érzéstelenítő hatékonyságát és toxicitását. A zsíroldhatóság az érzéstelenítő hatékonyságának fontos meghatározója. A helyi érzéstelenítő aromás vagy amin részének változásai megváltoztathatják a lipidoldhatóságot, és ezáltal az érzéstelenítő hatékonyságát is. Ezenkívül a közbenső lánc meghosszabbítása növeli az érzéstelenítő hatékonyságát, amíg el nem éri a kritikus hosszúságot, amely után a hatékonyság általában csökken. A fehérjekötés mértékének növelése növeli a helyi érzéstelenítő hatásának időtartamát. Így egy butilcsoport hozzáadása a prokain nevű éter helyi érzéstelenítő aromás maradékához növeli a lipidoldhatóságot és a fehérjekötő képességet. Ily módon tetrakaint kaptak, amely nagy aktivitású és hosszú hatástartamú.

Így a helyi érzéstelenítők fő farmakológiai hatásának súlyossága a lipidoldékonyságuktól, a plazmafehérjékhez való kötődési képességüktől és a pKa-tól függ.

Zsíroldhatóság

A jól lipidoldékony gyógyszerek könnyen behatolnak a sejtmembránba. Általánosságban elmondható, hogy a leginkább lipidoldékony helyi érzéstelenítők erősebbek és hosszabb hatástartammal rendelkeznek.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Fehérjekötés

Az érzéstelenítő hatásának megnövekedett időtartama korrelál a plazmában maradó magas képességgel. Bár a fehérjekötés csökkenti a diffúzióra képes szabad gyógyszer mennyiségét, biztosítja a gyógyszer lerakódását a helyi érzéstelenítés fenntartásához. Ezenkívül a nagyobb tömegű hatóanyag plazmafehérjékhez való kötődése csökkenti a helyi érzéstelenítő szisztémás toxicitásának valószínűségét.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Disszociációs állandó

Az ionizáció mértéke jelentős szerepet játszik egy gyógyszer eloszlásában, és nagymértékben meghatározza fő farmakológiai hatásának súlyosságát, mivel csak a nem ionizált formái jutnak át könnyen a sejtmembránokon. Egy anyag ionizációjának mértéke az anyag jellegétől (sav vagy bázis), a pKa értékétől és a környezet pH-jától függ, amelyben található. Egy gyógyszer pKa értéke az a pH-érték, amelyen a gyógyszer 50%-a ionizált formában van. Egy gyenge bázis nagyobb mértékben ionizálódik savas oldatban, így a pH csökkenése növeli a bázis ionizációját. A helyi érzéstelenítők gyenge bázisok, pKa értékük 7,6 és 8,9 között van. A fiziológiás pH-hoz (7,4) közeli pKa értékkel rendelkező helyi érzéstelenítőket az oldatban a molekulák nem ionizált formájának nagyobb koncentrációja képviseli (amely könnyebben diffundál az ideghüvelyeken és membránokon keresztül a hatásuk helyére), mint a magasabb pKa értékű helyi érzéstelenítőket. A magas pKa-értékű gyógyszerek jobban disszociálnak fiziológiás pH-n, ezért kevesebb ionizálatlan gyógyszer áll rendelkezésre az ideghüvely és -membrán behatolására. Ezért a fiziológiás pH-hoz közeli pKa-értékű helyi érzéstelenítők általában gyorsabban hatnak (lidokain - 7,8; mepivakain - 7,7).

A fentiek fényében az amino-észterek - a prokain és a tetrakain - alacsony hatékonyságának okai világosabbá válnak. Amint a 6.2. táblázatban látható, a prokainra alacsony lipidoldékonyság, gyenge fehérjékhez való kötődési képesség és nagyon magas pKa-érték jellemző. Másrészt a tetrakain első pillantásra legalább két szempontból megközelíti az ideális helyi érzéstelenítőt. Ezt megerősíti a klinikusok számára jól ismert tény - a magas hatékonysága. Megelégedhetünk a tetrakain hosszú lappangási idejével, amelyet a magas pKa határoz meg, de a gyógyszer fehérjékhez való nem kellően magas kötődése felelős a hatóanyag magas vérkoncentrációjáért. Ha a prokainra egyszerűen gyenge helyi érzéstelenítő hatás jellemző, akkor a tetrakaint rendkívül mérgező helyi érzéstelenítőnek kell tekinteni. Ennek eredményeként ma a tetrakain alkalmazása csak alkalmazásra és szubarachnoidális érzéstelenítésre megengedett.

Épp ellenkezőleg, a modern helyi érzéstelenítők, a ma kapható aminoamidok (lidokain, ultrakain és bupivakain) fizikai-kémiai tulajdonságaikban kedvezően különböznek a prokaintól és a tetrakaintól, ami előre meghatározza magas hatékonyságukat és kellő biztonságosságukat. Ezen gyógyszerek mindegyikében rejlő fizikai-kémiai tulajdonságok racionális kombinációja széleskörű klinikai lehetőségeket kínál alkalmazásuk során.

A nagy hatékonyságú helyi érzéstelenítők (artikain és ropivakain) megjelenése kibővíti a helyi érzéstelenítő kiválasztásának lehetőségeit a különféle vezetési blokádokhoz. Az artikain egy új helyi érzéstelenítő, szokatlan fizikai-kémiai tulajdonságokkal: pKa = 8,1; lipidoldékonyság - 17; fehérjekötődés - 94%. Ez magyarázza minimális toxicitását és a klinikai farmakológia jellemzőit - rövid lappangási időt és viszonylag hosszú hatástartamot.

A helyi érzéstelenítők szervezetben mutatott viselkedésének farmakokinetikai törvényeinek ismerete létfontosságú a helyi érzéstelenítés beadásakor (6.3. táblázat), mivel ezen gyógyszerek szisztémás toxicitása és terápiás hatásának súlyossága a felszívódás és a szisztémás eloszlás folyamatai közötti egyensúlytól függ. Az injekció beadásának helyéről a helyi érzéstelenítő a vérerek falain keresztül behatol a vérbe, és bekerül a szisztémás keringésbe. A központi idegrendszer és a szív- és érrendszer aktív vérellátása, valamint a helyi érzéstelenítők magas lipidoldékonysága a gyors eloszlást és a koncentrációk potenciálisan toxikus szintre történő növekedését idézi elő ezekben a rendszerekben. Ezt ellensúlyozzák az ionizáció (a kationok nem jutnak át a membránon), a fehérjekötés (a kötött gyógyszerek szintén nem tudnak átjutni a membránon), a biotranszformáció és a vesén keresztüli kiválasztás folyamatai. A gyógyszerek további újraelosztása más szervekbe és szövetekbe a regionális véráramlástól, a koncentrációgradiensektől és az oldhatósági együtthatóktól függően történik.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Abszorpció

A helyi érzéstelenítők farmakokinetikája két fő folyamatra osztható: az abszorpció kinetikájára és a szisztémás eloszlás és elimináció kinetikájára.

A helyi érzéstelenítők embereken végzett farmakokinetikai vizsgálatainak többsége a gyógyszer beadása utáni különböző időpontokban mérte a vérkoncentrációjukat. A plazma gyógyszerkoncentrációk az injekció beadásának helyéről történő felszívódástól, az intersticiális eloszlástól és az eliminációtól (anyagcsere és kiválasztás) függenek. A szisztémás felszívódás mértékét meghatározó tényezők közé tartozik a helyi érzéstelenítő fizikai-kémiai tulajdonságai, az adag, az alkalmazás módja, az oldathoz adott érszűkítő, a helyi érzéstelenítő vazoaktív tulajdonságai, valamint az alapbetegségek okozta patofiziológiai változások.

Így az epidurális injekció utáni szisztémás felszívódás kétfázisú folyamatként ábrázolható - egy helyi érzéstelenítő depó kialakulása és maga a felszívódás. Például egy hosszú hatástartamú, jól zsíroldódó, fehérjékhez kötődő érzéstelenítő epidurális térből történő felszívódása lassabban fog bekövetkezni. Ez valószínűleg a gyógyszer nagyobb késleltetésével magyarázható az epidurális tér zsírjában és más szöveteiben. Nyilvánvaló, hogy az adrenalin érszűkítő hatása jelentéktelen hatással lesz a hosszú hatástartamú gyógyszer felszívódására és hatástartamára. Ugyanakkor egy hosszú hatástartamú gyógyszer lassú felszívódása kevesebb szisztémás toxicitást okoz.

Az injekció beadásának helye szintén befolyásolja a gyógyszer szisztémás felszívódását, mivel a véráramlás és a helyi érzéstelenítőkhöz kötődni képes szöveti fehérjék jelenléte fontos elemek, amelyek meghatározzák a gyógyszer injekció beadásának helyéről történő felszívódásának aktivitását. A legmagasabb vérkoncentrációkat az intercostalis blokád után tapasztalták, és a következő sorrendben csökkentek: caudalis blokád, epidurális blokád, plexus brachialis blokád, femoralis és ülőideg blokád, valamint helyi érzéstelenítő oldat szubkután infiltrációja.

[ 17 ], [ 18 ]

Eloszlás és kiválasztás

Miután a helyi érzéstelenítők felszívódnak az injekció beadásának helyéről és bekerülnek a szisztémás keringésbe, a helyi érzéstelenítők elsősorban a vérből az intersticiális és intracelluláris folyadékokba jutnak, majd elsősorban anyagcsere útján, kis mennyiségben pedig a vesén keresztül ürülnek ki.

Egy gyógyszer eloszlását befolyásolják fizikai-kémiai tulajdonságai, mint például a lipidoldékonyság, a plazmafehérjékhez való kötődés és az ionizáció mértéke, valamint a fiziológiai körülmények (regionális véráramlás). A hosszú hatástartamú amid helyi érzéstelenítők nagyobb mértékben kötődnek a plazmafehérjékhez, mint a rövid hatástartamú amid és észter helyi érzéstelenítők. Ezenkívül ezek a helyi érzéstelenítők az eritrocitákhoz is kötődnek, és a vér/plazma koncentráció arány fordítottan arányos a plazmakötéssel. A legtöbb fontos amid helyi érzéstelenítő fő kötőfehérjéje az α-glikoproteinsav, és az újszülöttekben a mepivakain kötődésének csökkenését különösen az α1-glikoproteinsav alacsony mennyisége magyarázza.

Az amid típusú anesztetikumok elsősorban a májban metabolizálódnak, ezért clearance-ük csökken olyan betegségekben, mint a szívelégtelenség, a májcirrózis és a csökkent májvéráramlás.

Az észter érzéstelenítők mind a plazmában, mind a májban lebomlanak, a plazma kolinészteráza gyors hidrolízisen megy keresztül. Az anyagcsere sebessége a különböző gyógyszerek esetében jelentősen eltér. A klórprokain hidrolízisének sebessége a legmagasabb (4,7 μmol/ml xh), a prokainnak - 1,1 μmol/ml xh és a tetrakainnak - 0,3 μmol/ml xh. Ez magyarázza a toxicitásbeli különbségüket; a klórprokain az észtercsoport legkevésbé toxikus gyógyszere, a tetrakain pedig a legtoxikusabb érzéstelenítő. A helyi érzéstelenítők kiválasztását a vesék és a máj végzi, főként metabolitok formájában, kisebb mértékben változatlan állapotban.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Ellenjavallatok

A helyi érzéstelenítők alkalmazásának ellenjavallatai a következők:

• helyi érzéstelenítőkre adott allergiás reakciók jelei;
• fertőzés jelenléte a tervezett alkalmazás területén.

A relatív ellenjavallatok közé tartozik minden olyan állapot, amely hipoproteinémiával, vérszegénységgel, metabolikus acidózissal és hiperkapniával jár.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Tolerálhatóság és mellékhatások

Allergiás reakciók

A helyi érzéstelenítőkkel szembeni allergia meglehetősen ritka, és helyi ödéma, csalánkiütés, hörgőgörcs és anafilaxia formájában jelentkezhet. Bőrgyulladás léphet fel bőrön történő alkalmazás után, vagy kontakt dermatitisként a fogászatban. Az észter érzéstelenítők származékai - a para-aminobenzoesav származékai - okozzák a túlérzékenységi reakciók többségét, és az amid helyi érzéstelenítőkkel szembeni túlérzékenység rendkívül ritka, bár a lidokainnal szembeni túlérzékenység elszigetelt eseteit leírták.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Helyi toxicitás

A lokális toxicitás egyik példája a „lófarok” szindróma kialakulása a szubarachnoidális érzéstelenítés gyakorlatában lidokain alkalmazása esetén. Ennek a széles körben alkalmazott gyógyszernek a káros hatásának fő oka az érzéstelenítő és a szubarachnoidális idegszerkezetek közötti gyenge diffúziós gátak. Az egyes technikákhoz ajánlottnál töményebb oldatok alkalmazása neurológiai deficit kialakulásához vezethet, ami a helyi érzéstelenítők lokális toxicitásának megnyilvánulása a helyi érzéstelenítés megfelelő lehetőségeivel kapcsolatban.

Szisztémás toxicitás

A helyi érzéstelenítők túlzott felszívódása a vérbe szisztémás toxikus reakciókat okoz. Leggyakrabban ez véletlen intravaszkuláris injekció és/vagy abszolút vagy relatív, az egyidejűleg fellépő kóros elváltozások, gyógyszer-túladagolás miatt. A helyi érzéstelenítő toxicitásának súlyossága szorosan összefügg a gyógyszer artériás vérplazmában lévő koncentrációjával. A gyógyszer vérplazmában lévő koncentrációját, és ezáltal az érzéstelenítő toxicitását meghatározó tényezők közé tartozik az injekció beadásának helye és sebessége, a beadott oldat koncentrációja és a gyógyszer teljes dózisa, az érszűkítő alkalmazása, a különböző szövetekben való újraeloszlás sebessége, az ionizáció mértéke, a plazma- és szöveti fehérjékhez való kötődés mértéke, valamint az anyagcsere és a kiválasztás sebessége.

A toxikus reakciók klinikai képe

A helyi érzéstelenítők toxikus hatásai a szív- és érrendszerben (CVS) és a központi idegrendszerben (KIR) bekövetkező változásokban nyilvánulnak meg. A helyi érzéstelenítőre adott toxikus reakciónak mind a KIR, mind a KIR oldaláról 4 fázisa van.

A várandós nők különösen érzékenyek a bupivakain szív- és érrendszerre gyakorolt toxikus hatására. A szív- és érrendszer jobban ellenáll a helyi érzéstelenítők toxikus hatásának, mint a központi idegrendszer, de az erős helyi érzéstelenítők, különösen a bupivakain, súlyosan károsíthatják a működését. Leírtak kamrai aritmia eseteit.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Toxikus reakció kezelése

A toxikus reakciók korai és időben történő felismerése, valamint a kezelés azonnali megkezdése kulcsfontosságú a betegbiztonság szempontjából a regionális érzéstelenítés során. A toxikus reakciók kezelésére szolgáló összes eszköz és gyógyszer rendelkezésre állása és használatra való felkészültsége kötelező. Két alapvető szabály van:

• mindig használjon oxigént, és ha szükséges, mesterséges lélegeztetést maszkon keresztül;
• A 15-20 másodpercnél tovább tartó görcsrohamokat 100-150 mg tiopentál vagy 5-20 mg diazepam intravénás adagolásával kell leállítani.

Egyes szakértők 50-100 mg szuxametónium beadását részesítik előnyben, amely gyorsan leállítja a rohamokat, de légcső intubációt és gépi lélegeztetést igényel. A toxikus reakció tünetei ugyanolyan gyorsan eltűnhetnek, mint ahogy megjelentek, de ekkor döntést kell hozni: vagy elhalasztják a műtétet, és megismétlik a vezetési blokádot más technikával (például spinális érzéstelenítéssel epidurális helyett), vagy áttérnek az általános érzéstelenítésre.

Ha hipotenzió vagy szívizom-depresszió jelei jelentkeznek, alfa- és béta-adrenerg aktivitással rendelkező vazopresszort, különösen efedrint kell alkalmazni 15-30 mg intravénásan. Nem szabad elfelejteni, hogy az adrenalint tartalmazó helyi érzéstelenítő oldatok alkalmazása teljesen kizárja a fluorotán belélegzését az érzéstelenítés során, mivel ez a szívizom katekolaminokra való szenzibilizálódását okozza, ami súlyos aritmia kialakulásához vezethet.

A helyi érzéstelenítők túladagolása okozta szívmegállás hosszú és intenzív újraélesztést igényel, amelyek gyakran sikertelenek. Ez megköveteli az óvintézkedések betartását, és nem szabad elhanyagolni a mérgezés megelőzésére irányuló összes intézkedést. Az intenzív terápiát a kialakulás legkorábbi szakaszában kell megkezdeni.

Kölcsönhatás

A lidokainnal végzett helyi érzéstelenítés összefüggésében mindig fennáll a abszolút vagy relatív gyógyszer-túladagolás veszélye a kamrai extraszisztolé kezelésére irányuló lidokain-kísérletek esetén, ami szisztémás toxicitás kialakulásához vezethet.

A béta-blokkolók leállításának szükségességének újragondolása a helyi érzéstelenítők körültekintő alkalmazását teszi szükségessé regionális blokádok esetén, mivel fennáll a fenyegető bradycardia kialakulásának kockázata, amelyet a regionális szimpatikus blokád hatásai elfedhetnek. Hasonlóképpen, a bradycardia és a hipotenzió kockázata fennáll az alfa-adrenolitikus aktivitású gyógyszerek (droperidol) regionális blokádokban történő alkalmazásakor.

Érszűkítők

A vazopresszorok regionális blokádokban történő alkalmazásának legalább két független aspektusa van. Általánosan elismert, hogy az érszűkítők fokozhatják a regionális blokád hatásait és növelhetik annak biztonságosságát azáltal, hogy lassítják a helyi érzéstelenítők felszívódását az injekció zónájában. Ez mind a központi (szegmentális), mind a perifériás idegblokádokra vonatkozik. Az utóbbi időben nagy jelentőséget tulajdonítanak az adrenalin közvetlen adrenomimetikus hatásának mechanizmusának a gerincvelő kocsonyás anyagának adrenerg antinociceptív rendszerére. E közvetlen hatás miatt a helyi érzéstelenítő fő farmakológiai hatása felerősödik. Ez a mechanizmus fontosabb a spinális, mint az epidurális érzéstelenítésben. Ugyanakkor a gerincvelő vérellátásának sajátosságai miatt nem szabad megfeledkezni az ischaemiás károsodás veszélyéről, amely súlyos neurológiai következményekkel járhat az adrenalin túlzott koncentrációjának a gerincvelő artériáira gyakorolt helyi hatása következtében. Ebben a helyzetben ésszerű megoldásnak tűnik vagy a fix dózisú adrenalint (5 mcg/ml) tartalmazó gyógyszeres oldatok alkalmazása, vagy annak ideiglenes hozzáadásának megtagadása a helyi érzéstelenítőhöz. Ez utóbbi következtetést az a tény határozza meg, hogy a klinikai gyakorlatban gyakran megengedett az adrenalin cseppekben történő durva adagolása, amit a hazai cikkek, kézikönyvek és néha a helyi érzéstelenítők megjegyzései is említenek. Az ilyen oldat elkészítésének biztonságos gyakorlata az adrenalin legalább 1:200 000 koncentrációra történő hígítása, ami 0,1 ml 0,1%-os adrenalin oldat 20 ml helyi érzéstelenítő oldathoz való hozzáadásának felel meg. Nyilvánvalóan az ilyen kombináció alkalmazása az egylépcsős epidurális blokád technikájával indokolt, míg az érzéstelenítő hosszan tartó infúziójával, amely a szülészetben meglehetősen népszerű technika, a neurológiai szövődmények valószínűsége sokszorosára nő. Perifériás blokádok végrehajtásakor megengedett, különösen a fogászati gyakorlatban, az adrenalin 1:100 000 hígításban történő alkalmazása.

Az észtercsoport helyi érzéstelenítői hidrolizálnak, para-aminobenzoesavat képezve, amely a szulfonamidok farmakológiai hatásának antagonistája. Az amino-észterek meghosszabbíthatják a szuxametónium hatását, mivel ugyanazon enzim metabolizálja őket. A kolinészteráz-gátló szerek fokozzák a prokain normál dózisainak toxicitását, gátolva annak hidrolízisét. A novokain metabolizmusa szintén csökken a plazma kolinészteráz veleszületett patológiájában szenvedő betegeknél.

Figyelmeztetések

A toxikus reakciók a legtöbb esetben elkerülhetők számos szabály betartásával:

• Ne kezdje meg az anesztéziát maszk segítségével történő oxigénbelélegzés nélkül;
• Mindig csak az ajánlott adagokat alkalmazza;
• Mindig végezzen aspirációs tesztet, mielőtt helyi érzéstelenítőt adna be tűn vagy katéteren keresztül;
• használjon tesztdózist adrenalint tartalmazó oldatból. Ha a tű vagy katéter a véna lumenében található, a tesztdózis a beadás után 30-45 másodperccel gyors pulzusnövekedést okoz. A tachycardia gyorsan elmúlik, de ebben a helyzetben állandó EKG-monitorozás szükséges;
• ha nagy mennyiségű gyógyszer alkalmazására vagy intravénás beadására van szükség (például intravénás regionális érzéstelenítés), minimális toxicitású gyógyszereket kell alkalmazni, és biztosítani kell a gyógyszer lassú eloszlását a szervezetben;
• Mindig lassan adjuk be (legfeljebb 10 ml/perc sebességgel), és tartsuk fenn a szóbeli kapcsolatot a beteggel, aki azonnal jelentheti a toxikus reakció minimális tüneteit.

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]