Interstitialis cystitis

Az intersticiális cystitis egy klinikai szindróma, amelynek fő tünetei a krónikus kismedencei fájdalom, a gyakori fájdalmas vizelés, a sürgető ingerek és az éjszakai vizelés (steril vizelet jelenlétében). A legtöbb betegnél, a betegségre jellemző Hunner-fekély hiányában, ez a kizárásos diagnózis.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Járványtan

A diagnosztikai kritériumok összetettsége és kétértelműsége miatt az epidemiológiai vizsgálatok rendkívül nehezek. Oravisto szerint Finnországban 1975-ben az intersticiális cystitis előfordulása nőknél 18,1 eset volt 100 000 lakosra vetítve; a férfiak és nők együttes előfordulása 10,6 volt 100 000 lakosra vetítve. Súlyos intersticiális cystitist a betegek 10%-ánál diagnosztizáltak. 1989-ben egy Egyesült Államokban végzett populációs vizsgálat 43 500 olyan beteget talált, akiknél megerősítették az intersticiális cystitis diagnózisát. Kicsit később, 1990-ben Held 36,6 esetet diagnosztizált 100 000 lakosra vetítve. 1995-ben Hollandiában 8-16 intersticiális cystitis esetet találtak 100 000 lakosra vetítve. Azonban hazánkban nincsenek adatok a prevalenciájáról.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Okoz interstitialis cystitis

Az intersticiális cystitis kialakulásának kockázati tényezői közé tartoznak a nőgyógyászati, szülészeti, spasztikus vastagbélgyulladás, irritábilis bél szindróma, reumatoid artritisz, hörgőasztma, gyógyszeres allergiás reakciók, autoimmun és néhány más betegség sebészeti beavatkozásai.

Így az intersticiális cystitis kialakulásának elméleteinek sokfélesége ellenére (károsodott uroteliális sejtpermeabilitás, autoimmun mechanizmusok, genetikai hajlam, neurogén és hormonális tényezők vagy toxikus anyagoknak való kitettség), etiológiája és patogenezise ismeretlen. E tekintetben a betegek ezen kategóriájának kezelése összetett feladat, és a betegség kezelésében alkalmazott számos gyógyszer közül egyik sem 100%-ban hatékony.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Tünetek interstitialis cystitis

Az intersticiális cystitis fő tünetei a medencei fájdalom és a gyakori vizelés (akár napi százszor is inkontinencia nélkül), amelyek éjszaka is fennállnak, ami a betegek társadalmi beilleszkedésének zavarához vezet: a betegek 60%-a kerüli a szexuális kapcsolatot; az öngyilkosságok száma a betegek körében kétszer annyi, mint a lakosság körében.

Az intersticiális cystitis a krónikus kismedencei fájdalom egyik oka nőknél, valamint a krónikus abakteriális prosztatagyulladás vagy prosztatodynia férfiaknál.

Az intersticiális cystitisben szenvedő betegek hólyagfal-változásainak multifaktoriális elméletét fogadták el, amely magában foglalja az urotélium és az extracelluláris mátrix felszínének változásait, a megnövekedett urotélium-permeabilitást, a hízósejtek hatását, valamint a hólyagfal afferens beidegzésének változásait (neuroimmun mechanizmus).

Forms

A fekélyek gyakran fibrinnel borított repedések, amelyek behatolnak a lamina propriába, de nem mélyebbek az izomrétegnél. A fekély körül limfocitákból és plazmasejtekből álló gyulladásos infiltrátum alakul ki. Az intersticiális cystitisben a hólyag fekélyes elváltozásait meg kell különböztetni a sugárkárosodásoktól, a tuberkulózistól, valamint a hólyag és a medencei szervek daganataitól.

Csak a Hunner-féle hólyagfekély jelenléte tekinthető endoszkópos kezelés (TUR, koaguláció, transzuretrális lézeres reszekció) indikációjának.

Amikor a húgyhólyag kapacitása csökken, amit a felső húgyutak urodinamikai zavarai kísérnek, különféle augmentációs bélplasztikai műtéteket vagy cisztektómiát végeznek a húgyhólyag pótlásával.

Többközpontú vizsgálatok eredményei igazolták, hogy az intersticiális cystitis (fájdalmas hólyag szindróma) kezelésében a monoterápia nem alkalmazható. Csak a beteg egyéni jellemzőin alapuló komplex terápia, a bizonyított hatékonyságú, a betegség patogenezisének ismert összefüggéseit befolyásoló gyógyszerek alkalmazása lehet sikeres. Így az intersticiális cystitis kezelésére használt gyógyszerek sokfélesége ellenére egyik sem tekinthető teljesen hatékonynak.

Többközpontú, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatokra van szükség annak eldöntéséhez, hogy az egyik vagy a másik kezelési módszer megfelelő-e. És ahogy Hanash és Pool mondták az intersticiális cystitisről 1969-ben: "... az ok ismeretlen, a diagnózis nehéz, a kezelés pedig palliatív, a hatás rövid életű."

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Diagnostics interstitialis cystitis

Az intersticiális cystitis diagnosztikájának főbb szakaszai: a betegpanaszok elemzése (beleértve a különféle kérdőíveket - Kismedencei Fájdalom és Sürgősségi/Gyakorisági Beteg Tüneti Skála), vizsgálati adatok, cisztoszkópia (Hunner-fekély jelenléte, glomerulációk) és UDI; káliumteszt, az alsó húgyúti egyéb, hasonló klinikai képpel jelentkező betegségek kizárása.

NIH/NIDDK kritériumok az intersticiális cystitis diagnosztizálására

Kizárási kritériumok	Pozitív tényezők	Befogadási kritériumok
18 év alatti életkor; Húgyhólyagdaganat; A húgyvezeték, a húgyhólyag kövei; Tuberkulózisos hólyaghurut; Bakteriális húgyhólyaggyulladás; Sugárzás utáni hólyaggyulladás, Hüvelygyulladás; Genitális daganatok; Genitális herpesz; A húgycső divertikulumát; A vizelés gyakorisága óránként kevesebb, mint 5 alkalommal; Nocturia kevesebb, mint 2 alkalommal; A betegség időtartama kevesebb, mint 12 hónap	Fájdalom a hólyagban, amikor tele van, ami vizelés közben elmúlik. Állandó fájdalom a medencei régióban, a szeméremcsont felett, a gátban, a hüvelyben, a húgycsőben. A húgyhólyag cisztometrikus kapacitása kevesebb, mint 350 ml, detrusor instabilitás nincs. Glomerulációk cisztoszkópiában	Hunner-fekély jelenléte a hólyagban

A cisztoszkópos kép szerint az intersticiális cystitis két formáját különböztetik meg: fekélyes (Hunner-fekély kialakulása), az esetek 6-20%-ában megfigyelhető, nem fekélyes, amelyet sokkal gyakrabban észlelnek.

Amint azt fentebb említettük, az intersticiális cystitis kialakulásának egyik elmélete a glükózaminoglikán réteg károsodása. A betegség diagnosztizálásában alkalmazott káliumteszt a húgyhólyag fokozott kálium-permeabilitását jelzi, ami viszont a hólyagban fellépő súlyos fájdalomhoz vezet, amikor beadják. Meg kell jegyezni, hogy ez a teszt alacsony specificitású, és a negatív eredmény nem zárja ki az intersticiális cystitis jelenlétét a betegben.

A káliumteszt elvégzésének módszertana

• 1. oldat: 40 ml steril víz. 5 percen belül a beteg egy 5 pontos rendszer segítségével értékeli a fájdalmat és a sürgető vizelési inger jelenlétét.
• 2. oldat: 40 ml 10%-os kálium-klorid 100 ml steril vízben. 5 percen belül a beteg 5 pontos rendszerben értékeli a fájdalmat és a sürgető vizelési inger jelenlétét.

A pozitív káliumteszt és a káliumteszt során elért PUF-skála pontszám összefüggése

PUF-skála pontszámok	Pozitív teszteredmény, %
10-14	75
15-19	79
>20	94

A betegség jeleinek időszakos és progresszív növekedése, valamint a tünetek nem specifikus jellege miatt, amelyeket más nőgyógyászati és urológiai betegségek is okozhatnak, az intersticiális cystitis diagnosztizálása meglehetősen nehéz.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Kezelés interstitialis cystitis

Az intersticiális cystitis kezelésének alapelvei:

• az urotélium integritásának helyreállítása;
• a neurogén aktiváció csökkentése;
• az allergiás reakciók kaszkádjának elnyomása.

A hatásmechanizmus alapján az intersticiális cystitis konzervatív kezelésének fő típusai három kategóriába sorolhatók:

• az idegrendszer működését közvetlenül vagy közvetve befolyásoló gyógyszerek: narkotikus vagy nem narkotikus fájdalomcsillapítók, antidepresszánsok, antihisztaminok, gyulladáscsökkentők, antikolinerg szerek, görcsoldók;
• citodestruktív módszerek, amelyek elpusztítják a húgyhólyag esernyősejtjeit, és regenerációjuk után remisszióhoz vezetnek: a húgyhólyag hidrobugienázsa, dimetil-szulfoxid, ezüst-nitrát becsepegtetése;
• citoprotektív módszerek, amelyek védik és helyreállítják a hólyag mucin rétegét. Ezek a gyógyszerek poliszacharidokat tartalmaznak: nátrium-heparint, nátrium-pentozán-poliszulfátot és esetleg hialuronsavat.

Az Európai Urológiai Társaság kidolgozta a bizonyítékok szintjeit és ajánlásait az intersticiális cystitis (fájdalmas hólyag szindróma) kezelésére.

• Bizonyítéki szintek:
  • 1a – metaanalízisekből vagy randomizált vizsgálatokból származó adatok;
  • 1c - legalább egy randomizált vizsgálatból származó adatok;
  • 2a - egy jól megtervezett, kontrollált, randomizálás nélküli vizsgálat;
  • 2c - egy másik típusú, jól szervezett tanulmány;
  • 3 nem kísérleti kutatás (összehasonlító kutatás, megfigyeléssorozatok);
  • 4 - szakértői bizottságok, szakértői vélemények.
• Ajánlási szint:
• A - A klinikai ajánlások magas színvonalú kutatáson alapulnak, beleértve legalább egy randomizált vizsgálatot:
• B – a klinikai ajánlások randomizálás nélküli vizsgálatokon alapulnak;
• C - megfelelő minőségű, alkalmazható klinikai vizsgálatok hiánya.

Intersticiális cystitis kezelése: antihisztaminok alkalmazása

A hisztamin egy hízósejtek által felszabaduló anyag, amely fájdalom, értágulat és vérbőség kialakulását idézi elő. Általánosan elfogadott, hogy a hízósejtek infiltrációja és aktiválódása az intersticiális cystitis patogenezisének számos láncszeme egyike. Ez az elmélet szolgált az antihisztaminok intersticiális cystitis kezelésében való alkalmazásának alapjául.

A hidroxizin egy triciklusos piperazin-hisztamin-1 receptor antagonista. TS Theoharides és munkatársai elsőként számoltak be hatékonyságáról napi 25-75 mg-os dózisban 40 intersticiális cystitisben szenvedő beteg közül 37-nél.

A cimetidin egy H2-receptor blokkoló. A cimetidin (napi kétszer 400 mg) klinikai hatékonyságát egy kettős vak, randomizált, placebo-kontrollos prospektív vizsgálatban igazolták 34 nem fekélyes intersticiális cystitisben szenvedő beteg bevonásával. A kezelést kapó betegek csoportjában a klinikai kép súlyosságának jelentős csökkenését figyelték meg (19,7-ről 11,3-ra) a placebóhoz képest (19,4-ről 18,7-re). A szeméremcsont feletti fájdalom és az éjszakai vizelés a legtöbb betegnél visszafejlődött.

Meg kell jegyezni, hogy az antihisztaminokkal végzett kezelés előtt és után a biopszia során nem észleltek változást a hólyagnyálkahártyában, így ezen gyógyszerek hatásmechanizmusa továbbra sem tisztázott.

Intersticiális cystitis kezelése: antidepresszánsok alkalmazása

Az amitriptilin egy triciklikus antidepresszáns, amely befolyásolja a központi és perifériás antikolinerg aktivitást, antihisztamin, szedatív hatásokkal rendelkezik, és gátolja a szerotonin és a noradrenalin újrafelvételét.

1989-ben Nappo és munkatársai elsőként jelezték az amitriptilin hatékonyságát szeméremcsontok feletti fájdalommal és gyakori vizeléssel küzdő betegeknél. A gyógyszer biztonságosságát és hatékonyságát 4 hónapon keresztül, 25-100 mg-os dózisban egy kettős vak, randomizált, placebo-kontrollos prospektív vizsgálatban igazolták. A kezelt csoportban a vizelési fájdalom és sürgető inger jelentősen csökkent, a hólyagkapacitás nőtt, de nem szignifikánsan.

A kezelés befejezése után tizenkilenc hónappal a gyógyszerre adott jó válasz fennmaradt. Az amitriptilin kifejezett fájdalomcsillapító hatást fejt ki az ajánlott 75 mg-os (25-100 mg) dózisban. Ez alacsonyabb, mint a depresszió kezelésére használt dózis (150-300 mg). A klinikai tünetek regressziója meglehetősen gyorsan kialakul - 1-7 nappal a gyógyszer szedésének megkezdése után. A 100 mg-nál nagyobb dózis alkalmazása a hirtelen koszorúér-halál kockázatával jár.

A glükózaminoglikán réteg az egészséges uroteliális sejt része, amely megakadályozza az utóbbiak károsodását különféle ágensek, beleértve a fertőző ágenseket is, által. Az intersticiális cystitis kialakulásának egyik hipotézise a glikózaminoglikán réteg károsodása és a károsító ágensek diffúziója a húgyhólyag falába.

A nátrium-pentozán-poliszulfát egy szintetikus mukopoliszacharid, amelyet orális alkalmazásra szánt formában állítanak elő. Hatása a glükózaminoglikán réteg hibáinak korrekciójában rejlik. Naponta kétszer 150-200 mg-os dózisban alkalmazzák. Placebo-kontrollos vizsgálatokban a vizelési inger csökkenését, a sürgető vizelési inger csökkenését figyelték meg, de nem az éjszakai vizelési ingert. Nickel és munkatársai a gyógyszer különböző dózisait alkalmazva kimutatták, hogy ezek növekedése nem vezet a beteg életminőségének jelentősebb javulásához. A gyógyszer alkalmazásának időtartama bizonyos jelentőséggel bír. A nátrium-pentozán-poliszulfát kinevezése az intersticiális cystitis nem fekélyes formáinak kezelésére alkalmasabb.

A gyógyszer napi háromszori 100 mg-os dózisának mellékhatásai ritkán fordulnak elő (a betegek kevesebb, mint 4%-ánál). Ezek közé tartozik a reverzibilis alopecia, hasmenés, hányinger és kiütés. Vérzés nagyon ritkán fordul elő. Tekintettel arra, hogy a gyógyszer in vitro fokozza az MCF-7 emlőráksejtek proliferációját, óvatosan kell felírni a daganat kialakulásának magas kockázatával rendelkező betegeknek és a menopauza előtti korú nőknek.

Az intersticiális cystitis kezelésére valaha is alkalmazott egyéb szájon át szedhető gyógyszerek közé tartozik a nifedipin, misoprosztol, metotrexát, montelukaszt, prednizolon és ciklosporin. A gyógyszereket szedő betegcsoportok azonban viszonylag kicsik (9-37 beteg), és ezeknek a gyógyszereknek a hatékonyságát statisztikailag nem igazolták.

L. Parsons (2003) szerint az intersticiális cystitis kezelése a következő gyógyszerekkel a betegek 90%-ánál sikeres lehet:

• pentozán-nátrium-poliszulfát (szájon át) 300-900 mg/nap vagy nátrium-heparin (intravezikálisan) 40 ezer NE 8 ml 1%-os lidokainban és 3 ml izotóniás nátrium-klorid oldatban;
• 25 mg hidroxizin éjszaka (50-100 mg tavasszal és ősszel);
• amitriptilin 25 mg este (50 mg 4-8 hetente) vagy fluoxetin 10-20 mg/nap.

Intersticiális cystitis kezelése: nátrium-heparin

Tekintettel arra, hogy a glükózaminoglikán réteg károsodása az intersticiális cystitis kialakulásának egyik tényezője, a nátrium-heparint a mukopoliszacharid réteg analógjaként alkalmazzák. Ezenkívül gyulladáscsökkentő hatással rendelkezik, gátolja az angiogenezist és a fibroblasztok és simaizmok proliferációját. Parsons és munkatársai a betegek 56%-ánál a heti 3 alkalommal 3 hónapon keresztül adott 10 ezer NE nátrium-heparin adagolásának hatékonyságát jelzik; a remisszió 6-12 hónapig tartott (a betegek 50%-ánál).

A nátrium-heparin alkalmazása a dimetil-szulfoxid intravezikális beadása után hatékony kezelési módszernek tekinthető.

Jó eredményeket kaptunk nátrium-heparin intravezikális adagolásával hidrokortizonnal, oxibutininnel és tolterodinnal kombinálva. A módszer hatékonysága 73% volt.

Intersticiális cystitis kezelése: hialuronsav

A hialuronsav a glikozaminoglikán réteg alkotóeleme, amely nagy koncentrációban található a hólyagfal szubepiteliális rétegében, és célja, hogy megvédje a falat a vizelet irritáló összetevőitől. Ezenkívül a hialuronsav megköti a szabad gyököket és immunmodulátorként működik.

Morales és munkatársai a hialuronsav intravezikális adagolásának hatékonyságát vizsgálták (40 mg hetente egyszer 4 héten keresztül). A javulást a tünetek súlyosságának több mint 50%-os csökkenésében definiálták. A használat hatékonysága 4 hét utáni 56%-ról 12 hét utáni 71%-ra nőtt. A hatás 20 hétig fennmaradt. A gyógyszer toxicitásának jeleit nem észlelték.

Intersticiális cystitis kezelése: dimetil-szulfoxid

A gyógyszer hatása a membránpermeabilitás növelésén, gyulladáscsökkentő és fájdalomcsillapító hatásán alapul. Ezenkívül elősegíti a kollagén oldódását, az izomfal ellazulását és a hisztamin felszabadulását a hízósejtekből.

Három vizsgálatot végeztek, amelyek a betegek 50-70%-ánál a tünetek súlyosságának csökkenését igazolták 50%-os koncentrációjú dimetil-szulfoxid alkalmazása esetén. Perez Marrero és munkatársai egy 33 beteg bevonásával végzett placebo-kontrollos vizsgálatban megerősítették a dimetil-szulfoxid intravezikális adagolásának hatékonyságát (az esetek 93%-ában) a placebóhoz képest (35%). Az adatokat vizeletvizsgálattal, kérdőívekkel és vizelési naplókkal is megerősítették. Négy kezelési kúra után azonban a betegség kiújulási aránya 59% volt.

Intersticiális cystitis kezelése: BCG terápia alkalmazása

A BCG vakcina hólyagrák immunterápiában történő alkalmazásának patogenetikai indokai közé tartozik az immunszabályozás zavara, amely a T2 és T2 helperek közötti egyensúlyhiány esetleges kialakulásával jár. A vakcina intravezikális beadása a felületes hólyagrák immunterápiás módszere.

A BCG-terápia hatékonyságára vonatkozó adatok nagyon ellentmondásosak - 21-60%. Az ICCTG-tanulmány azt mutatja, hogy a BCG-vakcina alkalmazása nem megfelelő az intersticiális cystitis kezelésére a hólyagrák immunterápiája esetén közepes és súlyos klinikai tünetek esetén.

A dimetil-szulfoxid és a BCG vakcinák hólyagrák immunterápiában történő alkalmazásának összehasonlító vizsgálata kimutatta, hogy a BCG-terápia nem mutatott előnyöket.

Hatása a hólyagfalban található szenzoros idegvégződések ischaemiás nekrózisán, a heparinhoz kötött növekedési faktor koncentrációjának növekedésén és a mikrovaszkularizáció változásán alapul, de jelenleg ennek a kezelési módszernek a bizonyítékszintje 3C.

Nem ajánlott szakrális neuromodulációt végezni szakosított osztályokon kívül (bizonyítékok szintje - 3B).