A glomerulonefritisz kezelése

A glomerulonephritis kezelésének céljai a következők:

• annak felmérése, hogy milyen nagy a nephritis aktivitása és a progresszió valószínűsége, és hogy ezek igazolják-e bizonyos terápiás beavatkozások alkalmazásának kockázatát;
• a vesekárosodás visszafordításának elérése (ideális esetben teljes felépülés);
• megállítsák a nephritis progresszióját, vagy legalábbis lassítsák a veseelégtelenség növekedésének ütemét.

A glomerulonephritis etiológiai kezelése

A vesekárosodás visszafordítása elsősorban etiológiai megközelítésű kezeléssel érhető el, de a glomerulonephritis ilyen kezelése csak néhány betegnél lehetséges. Az etiológiai kezelés az antibiotikumok alkalmazása posztsztreptococcus nephritis és szubakut fertőző endocarditishez társuló nephritis esetén; vírusellenes gyógyszerek vírus okozta glomerulonephritis esetén; szifilitikus és maláriás, paratuberkulózisos nephritis specifikus kezelése az immunkomplexek felszabadításával és teljes gyógyulással; a tumor eltávolítása paraneoplasztikus nephrotikus szindrómában; a gyógyszer okozta nephritist okozó megfelelő gyógyszer elhagyása; tartós absztinencia alkoholos nephritisben, allergén faktorok kizárása atópiás nephritisben.

A visszafejlődés lehetősége az etiológiai tényező időben történő kiküszöbölésével meglehetősen valós, amint azt a szubakut fertőző endocarditis, paraneoplasztikus nephritis, paratuberkulózisos IgA nephritis stb. által okozott nephritisben szenvedő betegek megfigyelései is bizonyítják.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

A glomerulonephritis patogenetikai kezelése

A glomerulonephritis patogenetikai kezelése, amely a patogenezis bizonyos láncszemeire irányul: immunfolyamatok, gyulladás, intravaszkuláris koaguláció, a glomerulonephritis visszafordításához vezethet, megállíthatja vagy lassíthatja annak progresszióját. Bizonyos mértékig a vérnyomáscsökkentő terápia és bizonyos esetekben a diuretikus terápia is kapcsolódik a patogenetikai kezeléshez.

A nephritis patogenetikai terápiájának legtöbb eszköze ( glukokortikoidok, citosztatikumok, beleértve a szelektíveket is, heparin, plazmaferézis) széleskörű hatásspektrummal rendelkezik, zavarja a homeosztatikus folyamatokat, gyakran súlyos szövődményeket okoz, ami lehetővé teszi, hogy a nephritis „aktív” vagy „agresszív” terápiájának módszereinek nevezzük őket. Az aktív terápia kijelölése a nephritis azon szakaszaiban javallt, amikor az immun-gyulladásos folyamatok vagy az intravaszkuláris koagulációs folyamatok szerepe a betegség progressziójában nyilvánvaló.

A klinikai tünetek és a betegség morfológiai képének átfogó értékelése az optimális megközelítés a folyamat aktivitásának mértékének és a nephroszklerózis súlyosságának meghatározásához.

A glomerulonephritis kezelése a következőképpen történik:

• A glomerulonephritis, különösen a nephrotikus szindrómával járó glomerulonephritis magas aktivitása esetén immunszuppresszív terápia szükséges. Csak az aktív terápia ellenjavallatai vagy valamilyen okból történő lehetetlensége esetén korlátozódik a tüneti kezelés, valamint az ACE-gátlók és a sztatinok felírása;
• újonnan kialakult nephrotikus szindróma esetén, különösen vérvizelés és magas vérnyomás nélkül, a glomerulonephritis glükokortikoidokkal történő kezelése javasolt. A későbbi relapszusok során a kezelés glükokortikoidokkal kezdődik (ha a glükokortikoid-kezelés első epizódja hatékony volt), majd citosztatikumokat vagy ciklosporint írnak fel;
• progresszív nephritis formákban (a kreatininszint gyors növekedésével) nagy dózisú glükokortikoidokat és citosztatikumokat írnak fel szájon át és/vagy impulzusok formájában;
• látens nephritis esetén, napi 1 g-nál nagyobb proteinuria esetén ACE-gátlók adása javasolt;
• A hematuriás formákra nincs egységes taktika (lásd „IgA nephropathia kezelése”).

Jelenleg a következő gyógyszercsoportokat alkalmazzák a nephritis kezelésére: glükokortikoidok, citosztatikumok, ACE-gátlók, antikoagulánsok, vérlemezke-gátló szerek, lipidcsökkentő gyógyszerek; bizonyos esetekben a "mechanikus" immunszuppresszió - plazmaferézis - módszere nagy jelentőséggel bír.

Glükokortikoidok és a glomerulonephritis kezelése

A glükokortikoidok évtizedek óta a nephritis patogenetikai terápiájának egyik fő eszközei.

Hatásmechanizmusok

A glükokortikoidok gyulladáscsökkentő és immunszuppresszív hatással is rendelkeznek, egyrészt zavarják az összes gyulladásos sejt működését és a humorális gyulladásos faktorok képződését, másrészt az immunválaszt, inkább a sejtes, mint a humorálisat.

A glükokortikoidok fő hatásmechanizmusai, amelyek a gyulladásos reakció és az immunválasz elnyomásához vezetnek, a következők:

• a gyulladásos sejtek és az immunrendszer újraelosztása a véráramból az immunrendszer más szerveibe, ami csökkenti azok áramlását a gyulladás helyére, és ezáltal gátolja a gyulladásos reakció kialakulását;
• az immunválasz és a gyulladás megvalósításában és fenntartásában részt vevő számos mediátor (citokinek, arachidonsav-metabolitok, aktív oxigéngyökök, proteolitikus enzimek stb.) termelésének elnyomása, valamint a gyulladásos és immunsejtek érzékenységének csökkenése ezen mediátorokkal szemben (a citokinek membránreceptorainak szintézisének elnyomása, a receptor antagonisták fokozott termelése stb.).

Hatás a gyulladásos válaszra

A glükokortikoidok a gyulladásos válasz minden szakaszában hatnak. A glükokortikoidok gyulladáscsökkentő aktivitásának mértéke összefügg a gyulladás helyén lévő koncentrációjukkal, ezért függ az adagtól és az alkalmazás módjától.

A glükokortikoidok megzavarják a neutrofilek tapadását a kapilláris endotéliumhoz, gátolják a makrofágok beáramlását, befolyásolják azok működését, blokkolják a citokinek (IL-1, IL-6, TNF-α stb.) felszabadulását, és gátolják bizonyos proteolitikus enzimek (kollagenáz, elasztáz, plazminogén aktivátor) termelését a makrofágok által; ugyanakkor a glükokortikoidok gátolják a makrofágok daganatellenes és antimikrobiális aktivitását.

Ezenkívül, ha nagy dózisban intravénásan adják be, a glükokortikoidok megváltoztatják a glomeruláris bazális membrán kémiai szerkezetét, ami a proteinuria csökkenéséhez vezet.

Az immunválaszra gyakorolt hatás

Emberben a glükokortikoidok átmeneti limfopeniát okoznak, gátolják az antigének makrofágok általi T-sejtek általi bemutatását, valamint a T-limfociták aktiválódását (az IL-2 termelés csökkenése miatt) - segítő, szupresszor és citotoxikus alpopulációk.

A T-sejtekkel ellentétben a B-sejtek kevésbé érzékenyek a glükokortikoidokra. A glükokortikoidok antitesttermelésre gyakorolt hatása a dózistól függ: alacsony dózisok nem befolyásolják azt, míg nagy dózisok csökkenthetik az immunglobulinok szintjét (a T-helper aktivitásának elnyomása miatt).

Nagy dózisú intravénás adagolás esetén a glükokortikoidok kifejezettebb hatással vannak a T-sejtekre: számos citokin termelődésének elnyomása, amelyek növelik a glomeruláris bazális membrán permeabilitását; az immunkomplexek által okozott érpermeabilitás csökkenése.

Klinikai szempontból fontos megjegyezni, hogy a glükokortikoidok alacsonyabb dózisaira van szükség a leukociták gyulladásos helyekre történő migrációjának és a sejtes immunválasz elnyomásához, míg a leukociták funkcionális aktivitásának és a humorális immunitásnak az elnyomásához nagyobb dózisú glükokortikoidokra van szükség.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

A glükokortikoidok nephritisben történő alkalmazásának indikációi

A glükokortikoidok nephritisben történő alkalmazásának általános indikációi a következők:

• a vesefolyamat kifejezett aktivitása;
• nephrotikus szindróma jelenléte kifejezett magas vérnyomás és hematuria nélkül (morfológiailag - minimális változások a glomerulusokban, mezangioproliferatív és membrán nephritis).

A kezelés kevésbé ígéretes fokális szegmentális glomeruloszklerózisban, mezangiokapilláris glomerulonefritiszben és a glomerulonefritisz bármely változatából eredő diffúz glomeruloszklerózisban.

A glomerulonephritis egyes klinikai és morfológiai változatainak specifikus indikációit az alábbiakban tárgyaljuk.

A nephritis glükokortikoid terápiájának módszerei (sémái)

A glükokortikoidok glomerulonephritisben történő alkalmazásának többféle módja (módja) létezik. A vese szövetében az immunrendszer által okozott gyulladás és ödéma területein, ahol a véráramlás jelentősen csökkent, a glükokortikoidok hatékony koncentrációjának eléréséhez kétféleképpen hatékony a glükokortikoidok adagolása: a glükokortikoidok (prednizolon) nagy és közepesen nagy dózisainak hosszú távú, napi orális adagolása, valamint a glükokortikoidok (metilprednizolon vagy prednizolon) ultranagy dózisainak (ún. impulzusos) intravénás adagolása.

Nagy dózisú prednizolon szájon át történő bevétele minden nap

A glomerulonephritis súlyosságától függően a prednizolon nagy dózisai [1-2 mg/kg/nap) 1-2 hónapon keresztül] szájon át adhatók 2-3 adagban (a fő rész reggel), vagy egyszer reggel. Az első esetben, a prednizolon frakcionált adagolásával jobban kontrollálható a vesegyulladás, de az azonnali mellékhatások gyakrabban alakulnak ki és hangsúlyosabbak. Ezért egyes szerzők azt javasolják, hogy a beteget az első adandó alkalommal (a javulás klinikai jelei) a frakcionált adagolásról egyszeri adagolásra váltsák. Majd pozitív hatás elérésekor a napi adagot lassan csökkentik a lehető legkisebb fenntartó adagra.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Nagy dózisú prednizolon bevétele minden második nap

Amikor a glükokortikoidokat minden második nap szedik, a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese rendszer működése sokkal kisebb mértékben gátolt, mint napi bevétel esetén. Ebben az esetben a prednizolon adagja, amelyet a beteg minden második nap reggel egyszer vesz be, a napi bevétel kétszeres adagjának felel meg. Ezt a módszert leggyakrabban gyermekgyógyászati gyakorlatban alkalmazzák, ritkábban felnőtteknél. A hatékonyság közel áll az általánosan elfogadott sémához, de a mellékhatások ritkábban figyelhetők meg, és gyermekeknél nem figyelnek meg növekedési retardációt. Az ilyen váltakozó adagolási rend különösen a fenntartó terápiára javallt.

Metilprednizolon pulzusterápia

A nagyon magas plazma glükokortikoid koncentrációk gyors elérése érdekében az intravénás metilprednizolon pulzusokat évek óta alkalmazzák a vese allograft kilökődési kríziseinek kezelésére. A szövődmények aránya általában alacsony volt. Hasonló megközelítést alkalmaznak a gyorsan progresszív crescentikus glomerulonephritis és más súlyos glomerulonephritis formák kezelésére, crescenciával vagy anélkül (pl. diffúz proliferatív glomerulonephritis szisztémás lupus erythematosusban szenvedő betegeknél). Az eljárás 0,5-1,5 g metilprednizolon (vagy prednizolon, amely ebben a helyzetben valamivel kevésbé hatékony) intravénás cseppinfúziójából áll 20-40 perc alatt, amelyet a következő napokon még kétszer megismétlünk, hogy elérjük a 3-4 g-os összdózist. A glükokortikoid adagolás ezen módszerének alkalmazásában szerzett közel 30 éves tapasztalattal (1977 óta) viszonylag biztonságos módszernek tartjuk a súlyos glomeruláris gyulladás gyors kontrolljának elérésére. A módszer ellenjavallt súlyos magas vérnyomásban, valamint szívizomgyulladásban vagy súlyos kardiomiopátiában szenvedő betegeknél.

Támogató terápia

Nagy dózisú kezelés (általában 2 hónap) után az adagot (általában ugyanarra az időszakra, szisztémás betegségek esetén lassabban) fenntartó adagra (10-20 mg/nap) csökkentik. A fenntartó terápia időtartamát empirikusan határozzák meg, általában 2 hónap, néha (különösen szisztémás betegségekkel összefüggő glomerulonephritis esetén) hosszabb fenntartó terápiára van szükség, akár több évig is, miközben a gyógyszer minden második nap történő szedése kevesebb mellékhatást okoz, mint a napi glükokortikoid-terápia, beleértve azokat az eseteket is, amikor a glükokortikoidok adagja váltakozó terápiában 2-3-szor nagyobb, mint a napi adagolás esetén. E tekintetben a glükokortikoidokkal végzett fenntartó terápia legjobb taktikájának a napi adag lehető legalacsonyabb szintre történő csökkentése, majd a váltakozó adagolási rendre való áttérés a napi adagolás kétszeres adagjával.

Ha a glomerulonephritis aktivitásának elnyomására vagy a normális vesefunkció fenntartására elfogadhatatlanul nagy dózisú glükokortikoidokra van szükség, illetve ha a glükokortikoid-terápia mellékhatásai gyorsan jelentkeznek, citosztatikus gyógyszerek felírása javasolt. Ez lehetővé teszi a glükokortikoidok kisebb dózisainak alkalmazását, és ezáltal a mellékhatások kockázatának csökkentését.

A glükokortikoidok mellékhatásai

A glükokortikoidok mellékhatásai gyorsan jelentkezhetnek (eufória, depresszió, álmatlanság, fokozott étvágy, kortikoszteroid pszichózis, folyadékretenció, csökkent glükóztolerancia), és a kezelés megkezdése után egy bizonyos idő elteltével (elhízás, izomkárosodás, striák, bőrsorvadás, hirsutizmus, szürkehályog, növekedési retardáció, szteroid cukorbetegség, csontritkulás, aszeptikus nekrózis és csonttörések, akne és opportunista fertőzések). Az előbbiek a glükokortikoid terápia abbahagyása után megszűnnek, az utóbbiak hosszú ideig fennállhatnak.

A glükokortikoidok hosszú távú használat utáni hirtelen elhagyása életveszélyes mellékvese krízist okoz. A közelgő mellékvese krízis jelei közé tartozik a rossz közérzet, láz, izom- és fejfájás, izzadás, valamint a perifériás erek tágulata miatti meleg végtagokkal járó hipotenzió.

Citosztatikus (citotoxikus) gyógyszerek és a glomerulonephritis kezelése

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Alkilezőszerek (ciklofoszfamid és klórbutin)

A ciklofoszfamid (CFA) és a klórbutin alkilező vegyületek, amelyek szájon át történő bevétel esetén felszívódnak a bélben, majd a májban aktív metabolitokká alakulnak. Ezen metabolitok fő hatásmechanizmusa a nukleinsavak keresztkötése, ami megzavarja a fehérjeszintézishez és ennek megfelelően a sejtosztódáshoz szükséges transzkripciós információ folyamatát.

[ 26 ], [ 27 ]

Ciklofoszfamid

A ciklofoszfamid felezési ideje 6 óra, és ezt megnyújtja az allopurinol egyidejű alkalmazása. Nagyon nagy dózisokban a ciklofoszfamid gátolja a szervezet összes sejtjének osztódását, klinikailag a csontvelő-szuppresszió hatása a legjelentősebb. Amikor szájon át szedik olyan dózisokban, amelyek a fehérvérsejtszámot 3000 sejt/µl-re csökkentik (neutrofilszám 1500 sejt/µl), az új antigénekre adott immunválasz (amelyet mind a T-, mind a B-sejtek közvetítenek) elnyomódik. Ilyen dózisokban a ciklofoszfamid kevésbé hat a gyulladásra, gátolhatja a fibroblaszt proliferációt és ezáltal a fibrózis kialakulását, de fő hatása az immunrendszer elnyomása.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Ciklofoszfamid szájon át történő bevétele

A ciklofoszfamidot általában szájon át kell bevenni 2-2,5 mg/(kg x nap) dózisban. Súlyos vesekárosodásban (például gyorsan progrediáló glomerulonephritis) szisztémás vaszkulitisz esetén 3,5-4 mg/kg x nap dózissal lehet kezdeni. A perifériás vérben a leukociták számának csökkenése várhatóan körülbelül 3500 sejt/μl-re (de legalább 3000 sejt/μl-re) csökken, míg a neutrofil tartalomnak 1000-1500 sejt/μl-nek kell lennie. A leukociták száma több nap vagy hét alatt csökken. Az immunszuppresszió indukciójának ezen időszakában nagyon fontos a leukociták számának ellenőrzése a perifériás vérben legalább minden második nap, hogy ha a leukociták száma a megengedett szint alá csökken, a gyógyszer adagja csökkenthető vagy leállítható legyen.

Attól a pillanattól kezdve, hogy a leukocita szint stabilizálódik, tartalmukat legalább kéthetente egyszer ellenőrizni kell. Idővel csökkenteni kell a leukociták megfelelő szintjének fenntartásához szükséges ciklofoszfamid adagját. Ha prednizolont (amely védi a csontvelőt a szuppressziótól) írnak fel egyidejűleg ciklofoszfamiddal, akkor a prednizolon adagjának csökkentésekor a ciklofoszfamid adagját is csökkenteni kell.

A ciklofoszfamid-kezelés mellékhatásai

A ciklofoszfamid-kezelés során fellépő mellékhatások lehetnek rövid távúak, a kezelés abbahagyása után megszűnnek (hányinger, hányás, hasmenés, hajhullás és a leukopénia időszakában kialakuló fertőzések), és hosszú távúak (ivarmirigy-elégtelenség, amely a későbbi meddőség lehetőségével jár, amire a betegeket figyelmeztetni kell; vérzéses cystitis, teratogén hatás, daganatok és krónikus fertőzések). Legfeljebb 200 mg/kg kumulatív dózis esetén a súlyos mellékhatások valószínűsége alacsony, de 700 mg/kg feletti kumulatív dózis esetén jelentősen megnő. E tekintetben a ciklofoszfamiddal történő hosszú távú kezelés eldöntésekor a betegeket (különösen a fiatal férfiakat) tájékoztatni kell a lehetséges szövődményekről. Nagyon nagy dózisok esetén a nem megfelelő ADH-szekréció szindrómája alakulhat ki.

Intravénás ciklofoszfamid pulzusterápia

Egy J. Balow és A. Steinberg vezette nefrológuscsoport (National Institutes of Health, USA) az 1980-as évek elején javasolta a lupus glomerulonephritisben szenvedő betegek kezelésére a ciklofoszfamid „pulzusterápiáját”. Jelenleg rendkívül hatékonynak tekintik, és ugyanakkor kevesebb mellékhatással jár, mint a hagyományos orális ciklofoszfamid. 0,5-2,0 g/m2 testfelület dózisokat alkalmaztak ^, ami a leukocitaszint maximum 2000-3000 sejt/μl-re történő csökkenését okozta, ami a 8. és 12. nap között következik be, majd a leukociták körülbelül a 3. hétre normalizálódnak. A pulzusterápiát 3 havonta alkalmazták, a kezelés időtartama 2 év vagy több volt. Megállapították, hogy ezzel a kezelési móddal (3 havonta 1 pulzus) a húgyhólyag szövődményeinek gyakorisága jelentősen csökken. Ez valószínűleg annak köszönhető, hogy a ciklofoszfamid toxikus metabolitjainak a hólyagfallal való érintkezésének időtartama 3 havonta körülbelül 36 órára csökken, és a gyógyszer teljes dózisa is csökken ezen 3 hónap alatt. Továbbra is megfigyeltek fertőzéseket, mind súlyos, mind enyhébb (pl. herpes zoster), különösen a fehérvérsejtszám maximális csökkenésének időszakában. Az amenorrhoea továbbra is komoly probléma maradt, bár előfordulása némileg csökkent (45% a hosszú távú orális terápia során megfigyelt 71% helyett).

Az ezt követő években központunk és számos más központ új ciklofoszfamid alkalmazási módokat javasolt, különösen a pulzusszám havi egyszerire emelését a lupus és a krónikus idiopátiás glomerulonephritis terápia kezdeti szakaszában. A kezelés hatékonyságát legkorábban 6 hónap elteltével lehet megítélni. Ha javulás jelei mutatkoznak, a glomerulonephritis kezelését további 3 hónapig kell folytatni; ezt követően, ha a kezelés folytatása szükséges, az impulzusok közötti időközöket 2-3 hónapra kell növelni. A mellékhatások kialakulásának kockázata a gyógyszer teljes dózisától függ.

Ciklofoszfamiddal végzett pulzusterápia alkalmazásakor a következő feltételeknek kell teljesülniük:

• A súlyos csontvelő-szuppresszió megelőzése érdekében a gyógyszer adagjának meg kell felelnie az SCF szintjének, mivel a ciklofoszfamid metabolitjai a veséken keresztül ürülnek ki (a gyógyszert intravénásan adják be 150-200 ml izotóniás nátrium-klorid-oldatban 30-60 percig):
  • normál CF esetén - 15 mg/kg a beteg testtömegére vonatkoztatva (vagy körülbelül 0,6-0,75 g/m2 ^testfelület );
  • 30 ml/percnél kisebb CF esetén - 10 mg/kg (vagy körülbelül 0,5 g/m2 ⁾.
• A pulzusterápia utáni 10. és 14. napon a leukocitaszint szigorú ellenőrzése szükséges: ha a leukocitaszint <2000 sejt/μl-re csökken, a következő adagot 25%-kal csökkenteni kell; ha a leukocitaszint >4000 sejt/μl, a ciklofoszfamid következő adagját 25%-kal növelni kell (legfeljebb 1 g/m2-ig ⁾.
• A hányinger és hányás megelőzésére szerotoninreceptor-antagonisták ajánlottak: cerucal 10 mg naponta 3-szor, ondanszetron 4-8 mg orálisan 3-4 alkalommal 4 óránként (alternatívaként - navoban vagy latran); kombinálható egyszeri 10 mg dexametazon adaggal orálisan;
• A ciklofoszfamid metabolitok hólyagnyálkahártyára gyakorolt toxikus hatásának megelőzése érdekében: a gyakori vizelés serkentése (fokozott folyadékbevitel) és mesna szedése, amely megköti a toxikus metabolitokat a hólyagban (3 óránként 4 alkalommal, a teljes dózis a ciklofoszfamid dózis 80%-ának felel meg).

Matematikai modellezési módszerek segítségével azonosítottak olyan prognosztikai jellemzőket, amelyek lehetővé teszik a beteg ultramagas ciklofoszfamid dózisokkal szembeni érzékenységének előzetes előrejelzését, ezáltal elkerülve az immunszuppresszánsok indokolatlan felírását. A 44 glomerulonephritisben szenvedő betegen végzett elemzés eredményei a következőket mutatják:

• A glomerulonephritis ultramagas ciklofoszfamid dózisokkal történő kezelését a krónikus glomerulonephritisben szenvedő betegek többsége (89%) kielégítően tolerálja;
• a kezelés végére a korábban orális immunszuppresszív terápiával szemben rezisztens betegek közel 50%-ánál pozitív hatást figyeltek meg;
• Jó hosszú távú eredmény várható normális kreatininszinttel és legfeljebb 2 éves betegségtartammal rendelkező betegeknél. A prognózis pontosságát (különösen emelkedett kreatininszint és 2 évnél hosszabb betegségtartam esetén) növeli a vese biopszia elvégzése: magasabb hatékonyság feltételezhető MN, MPGN és MCGN esetén, alacsonyabb - fokális szegmentális glomeruloszklerózis és szklerotizáló glomerulonefritisz esetén. Azonban az immun-gyulladásos folyamat aktivitásának mértéke döntő fontosságú: minden morfológiai variáns esetében a túlélés magasabb, magas morfológiai aktivitási index mellett;
• A hatás eléréséhez (ciklofoszfamidra potenciálisan érzékeny betegeknél) a glomerulonephritis hosszú távú kezelése szükséges (legalább 6,0 g ciklofoszfamid 6 hónapon vagy tovább). Az elégtelen kezelés jelentősen rontja a prognózist, különösen emelkedett kreatininszint esetén;
• a beteg pozitív válasza a kezelés végén (teljes vagy részleges remisszió) a jó hosszú távú prognózis mutatója;
• Az azonnali válasz hiánya valószínűtlenné teszi a jó prognózist.

Klórbutin

0,1-0,2 mg/kg x napi dózisban írják fel. A felezési idő 1 óra; teljesen metabolizálódik. A klórbutin lassabban hat, mint a ciklofoszfamid, és a kapcsolódó csontvelő-szuppresszió kevésbé gyorsan alakul ki, és gyakran reverzibilis. Mellékhatások közé tartoznak a gyomor-bélrendszeri zavarok és az ivarmirigy-elégtelenség. Ritkább mellékhatások közé tartozik a tüdőfibrózis, a görcsrohamok, a dermatitis és a toxikus májkárosodás. A daganatok ritkábban alakulnak ki, mint a ciklofoszfamid esetében.

Fiatal férfiaknál a ciklofoszfamid az előnyösebb (kevésbé gonadotoxikus, mint a klórbutin) <2 mg/(kg x nap) dózisban; nőknél és idős férfiaknál a klórbutin (a petefészkek kevésbé érzékenyek az alkilező gyógyszerek toxikus hatásaira) 0,15 mg/(kg x nap) dózisban.

[ 36 ], [ 37 ]

Antimetabolitok és glomerulonephritis kezelése

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Azatioprin

Az azatioprin, a purin bázis hipoxantin analógja, a 6-merkaptopurin származéka. Az azatioprin metabolitjai gátolják a DNS-szintézishez szükséges enzimeket, ezáltal elnyomva minden olyan immunválaszt, amely sejtosztódást igényel. Az azatioprint 1-3 mg/mg/kg/nap dózisban kell szedni, a dózist úgy kell megválasztani, hogy a fehérvérsejtszám legalább 5000 sejt/μl értéken maradjon. A fő mellékhatás a csontvelő-szuppresszió, különösen a fertőzések kialakulásával járó neutropénia. Egyéb szövődmények közé tartozik a vérszegénység, trombocitopénia, hepatitisz, dermatitisz, szájgyulladás, alopecia, gyomor-bélrendszeri rendellenességek, valamint a daganatok, különösen a bőrrák és a limfómák fokozott kockázata.

Általánosságban elmondható, hogy a ciklofoszfamidhoz képest az azatioprin kevésbé aktív a vese gyulladásában, de kevesebb súlyos szövődményt okoz. Veseelégtelenség jeleit mutató betegeknél az azatioprin együttes alkalmazása allopurinollal nem javasolt, mivel az inaktivációját blokkolja.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Szelektív immunszuppresszánsok és a glomerulonephritis kezelése

Ciklosporin A

A ciklosporin A egy gomba eredetű ciklikus polipeptid, amelyet 1980-ban szintetizáltak. A máj üríti ki a szervezetből az epevezetékeken keresztül. A ciklosporin A immunválaszra gyakorolt hatása nemcsak a T-helperek aktivitásának gátlásának köszönhető az antigénprezentáció idején, hanem az interleukin-2 termelődésének, a citotoxikus T-sejtek proliferációjának, és közvetve (a T-sejtek gátlásán keresztül) a B-sejtek aktiválódásának is. A ciklosporin A nincs hatással a már kialakult antitestválaszra.

A ciklosporin A alkalmazásával kapcsolatos legnagyobb tapasztalatot veseátültetés során halmozták fel. Az utóbbi években szteroidrezisztens nephrotikus szindróma kezelésére alkalmazták, a nephrotoxicitás megelőzése érdekében alacsonyabb dózisokat írtak fel, mint veseátültetés esetén. Egyes adatok szerint a transzplantált vesével rendelkező betegekkel ellentétben a ciklosporin A hatékonysága glomerulonephritisben szenvedő betegeknél nem függ olyan egyértelműen össze a gyógyszer vérplazma-koncentrációjával.

A ciklosporin A alternatív kezelési mód lehet szteroidrezisztens vagy szteroidfüggő nephrotikus szindrómában szenvedő glomerulonephritisben szenvedő betegek számára. Ezek főként minimális változásokkal (lipoid nephrosis) és fokális szegmentális glomeruloszklerózissal rendelkező betegek, akiknek patogenezisében a ciklosporin A által elnyomott limfokinek hiperprodukciója játszik szerepet.

A pozitív kezelési eredmények gyakorisága minimális változásokkal körülbelül 80%, az FSGS esetében pedig 50%. Megfigyeléseink szerint a glomerulonephritis ciklosporin A-val történő kezelése szteroidfüggő és szteroidrezisztens nephrotikus szindrómában szenvedő 25 beteg közül 20-nál remisszióval járt.

A kezelés előtt vese biopszia kötelező: az intersticiális szklerózis, a tubuláris atrófia vagy az érrendszeri károsodás megakadályozza a ciklosporin A beadását. 60 év feletti betegeknél a gyógyszer növeli a daganatok kialakulásának kockázatát.

A ciklosporin A kezdeti napi adagja felnőtteknek 2,5-5 mg/kg, gyermekeknek - 6 mg/kg. A glomerulonephritis morfológiájától függően a proteinuria csökkenését általában 1-3 hónapon belül figyelik meg. A ciklosporin A szintje a vérben nem mindig korrelál a kezelés hatékonyságával, de hasznos a beteg általi gyógyszerbevitel pontosságának ellenőrzésére és a ciklosporin A más gyógyszerekkel való lehetséges kölcsönhatásainak kimutatására. A vesefunkció monitorozása kötelező: a kreatininszint 30%-os növekedése a kezdeti szinthez képest a ciklosporin A adagjának 30-50%-os csökkentését igényli.

A legsúlyosabb mellékhatások a dózisfüggő és általában reverzibilis nephrotoxicitás, valamint az artériás hipertónia kialakulása, amely az afferens glomeruláris arteriola görcsével jár.

Egyéb mellékhatások közé tartozik a hipertrichózis és az íny hipertrófia (az azitromicin segít az utóbbiban; a metronidazol is segíthet).

A ciklosporin nefrotoxicitása hosszú távú alkalmazás során klinikailag gyakran nehezen értékelhető. A ciklosporin 12-38 hónapos folyamatos alkalmazása a tubulointerstitialis fibrózis jelentős növekedésével jár, és súlyossága az ismételt biopsziákban korrelál az első biopsziában a szegmentális szklerózisos glomerulusok számával, az első biopszia idején mért kreatininszinttel, valamint a napi 5,5 mg/kg-ot meghaladó ciklosporin dózissal. A nefrotoxicitás kialakulása klinikailag nem feltétlenül észrevehető, mivel nincs közvetlen összefüggés a strukturális károsodás súlyossága és a vesefunkció állapota között. A nefrotoxicitás megelőzése érdekében megfelelő folyadékbevitel és amennyire csak lehetséges, más nefrotoxikus gyógyszerek, különösen a nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) kizárása szükséges, mivel hipovolémiás betegeknél a prosztaglandin termelés blokádja jelentősen ronthatja a vese véráramlását.

A ciklosporin A elhagyása után a nefrózis szindróma kiújulása lehetséges, és a szteroidfüggő nefrózis szindróma ciklosporin A-függővé válhat. A szteroidterápia szövődményeivel küzdő betegek azonban jól tolerálják a ciklosporin A-t.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ]

Takrolimusz (FK-506) és mikofenolát-mofetil

Jelenleg új immunszuppresszánsok - takrolimusz és mikofenolát-mofetil - alkalmazására tesznek kísérleteket a nefrológiában.

A takrolimusz (FK-506) egy kalcineurin-gátló, hatásmechanizmusában hasonló a ciklosporin A-hoz, viszonylag szelektíven gátolja a CD4 T-helpereket; valószínűleg valamivel erősebben gátolja a citokinek felszabadulását; nem zárható ki a vaszkuláris permeabilitási faktor termelődésére gyakorolt gátló hatás. Egy kísérletben az FK-506 bevezetése megakadályozta az autoimmun nephritis kialakulását patkányokban.

A takrolimusz számos mellékhatással rendelkezik, mint a ciklosporin A: akut és krónikus nefrotoxicitás, neurotoxicitás, magas vérnyomás, hiperlipidémia, megnövekedett kálium- és húgysavszint.

A mikofenolát-mofetil, a mikofenolsav származéka, az inozin-monofoszfát-dehidrogenáz inhibitora, amely lebontja a guanidin-nukleotidokat a sejtekben, szelektíven gátolja a T- és B-limfociták proliferációját, az antitesttermelést és a citotoxikus T-limfociták képződését. Ezenkívül gátolja az adhéziós molekulák glikozilációját, ami befolyásolhatja a limfociták beáramlását a gyulladásos helyekre a kilökődött transzplantátumokban. Elsősorban a transzplantációban alkalmazzák. Gátolja a patkány és az emberi mesangiális sejtek proliferációját szövettenyészetben sejtes nekrózis vagy apoptózis kialakulása nélkül.

A mikofenolát-mofetil számos súlyos gyomor-bélrendszeri mellékhatást okoz: hányingert, hányást, hasmenést, amelyek a gyógyszer adagjának csökkentését vagy akár a glomerulonephritis kezelésének leállítását igénylik. A leukopénia ugyanolyan gyakorisággal alakul ki, mint azatioprin felírásakor. Az opportunista fertőzések kockázata nő.

A gyógyszer új formája (Mayfortic), amely csak a bélben oldódik, kevesebb gyomor-bélrendszeri mellékhatást okoz, és megnyitja az utat a gyógyszer szélesebb körű alkalmazása előtt.

A glomerulonephritis klinikai megfigyelései még mindig kevések. Így F. Schweda és munkatársai (1997) remissziót értek el egy fiatal nő takrolimusz-kezelése során, minimális változásokkal a glomerulusokban és a glükokortikoidokra és ciklosporin A-ra rezisztens NS-ben, 20 hónapon keresztül, látható mellékhatások nélkül. M. Choi és munkatársai (1997) mikofenolát-mofetilt alkalmaztak 8 szteroid- vagy ciklosporin A-függő nephrotikus szindrómában szenvedő beteg (különböző morfológiai alapokkal) kezelésére - 6 betegnél javult az állapot. A legnagyobb tapasztalatot diffúz proliferatív lupus nephritisben szenvedő betegekkel végzett kontrollált vizsgálatokban szerezték, ahol a mikofenolát-mofetilt szuppresszív [Chan, 2000] vagy fenntartó [Contreras, 2004] terápiaként alkalmazták. Ezen vizsgálatok fő következtetése, hogy a mikofenolát-mofetil ugyanolyan hatékony a nephritis remissziójának kiváltásában, mint a ciklofoszfamid, de a szeptikus szövődmények alacsonyabb száma miatt növeli a betegek túlélését.

Kombinált kezelési módok glomerulonephritis kezelésére

A kombinált kezelési módok közül a leggyakoribb kezelési módok a glükokortikoidok citosztatikumokkal és az úgynevezett 4 komponensű.

A glükokortikoidok különféle citosztatikumokkal kombinálva orálisan, valamint parenterálisan is beadhatók. Például metilprednizolonnal végzett pulzusterápiát alkalmaznak, majd orálisan prednizolont és citosztatikumokat, pulzusterápiát ciklofoszfamiddal és metilprednizolonnal. A következő kombinált pulzusterápiás kezelési módokat alkalmazzák: az első napon 800-1200 mg ciklofoszfamidot és 1000 mg metilprednizolont vagy prednizolont intravénásan, a következő két napon - csak metilprednizolont vagy prednizolont.

S. Ponticelli és munkatársai (1984) egy egyedi kezelési rendet javasoltak, amely váltakozó glükokortikoidokat és citosztatikumokat tartalmaz. A kezelés első hónapjának első 3 napjában metilprednizolont adnak be intravénásan (1000 mg), a következő 27 napban a metilprednizolont szájon át, naponta 0,4 mg/kg dózisban, azaz 70 kg testtömeg esetén 28 mg-ot; a kezelés második hónapjában a beteg csak klórbutint szed, nagyon magas dózisban - 0,2 mg/kg x nap), azaz 70 kg testtömeg esetén 14 mg-ot. Ezt a 2 hónapos ciklust 3-szor ismétlik; a kezelés teljes időtartama 6 hónap.

[ 53 ], [ 54 ]

Hat hónapos metilprednizolonnal és klórbutinnal végzett kezelés (PONTICELLI kezelési mód)

A. 1., 3., 5. hónap

Metilprednizolon - 1000 mg intravénásan 3 napig, majd prednizolon orális adagolása, 0,5 mg/kg/nap) - 27 napig.

B. 2., 4., 6. hónap

Klorbutin - 0,2 mg/kg/nap) - 30 napig

Ajánlások:

Intravénás metilprednizolon – az adag 500 mg-ra csökkenthető impulzusonként 50 kg-nál kisebb testsúlyú betegeknél.

Klorbutin – az adagot napi 0,1 mg/kg-ra kell csökkenteni, ha a leukocitaszint 5000 sejt/mm3 alatt van, ^{és teljesen le kell állítani, ha a szint 3000 sejt/mm3} alatt van.

Lehetséges módosítások

A klórbutin napi 0,1 mg/kg dózisban javallt:

• fiatal férfiaknál az azoospermia megelőzése érdekében;
• azoknál a betegeknél, akiknél 1 hónapos kezelés után leukopénia alakult ki.

1968-ban P. Kincaid-Smith javasolta az immunszuppresszánsok (prednizolon és citosztatikumok) antikoagulánsokkal (heparin, majd warfarinnal való helyettesítése) és vérlemezke-gátló szerekkel (400 mg/nap dipiridamol) kombinálását a gyorsan progrediáló glomerulonephritis kezelésében. Később ezt a kombinációt 4-komponensű sémának nevezték. Hasonló sémákat is alkalmaznak, ahol klórbutint írnak fel ciklofoszfamid helyett. Ezenkívül egy módosított sémát is javasoltak: prednizolont 60 mg/nap dózisban, azatioprint 2 mg/kg x nap, dipiridamolt 10 mg/kg x nap, heparint olyan dózisban, amely a trombinidő megduplázódását okozza, 8 hétig. Ezután egy évig folytatják a glomerulonephritis kezelését azatioprinnal és dipiridamollal azonos dózisokban, és a heparint fenilinnel helyettesítik (olyan dózisban, amely a protrombinidő megduplázódását okozza). Hasonló, prednizolon nélküli kezelési módok ajánlottak.

Lassan progresszív veseelégtelenségben szenvedő betegek egy részénél az agresszív kortikoszteroid- és/vagy citosztatikum-kezelés javíthatja a vesefunkciót. A veseelégtelenségben szenvedő betegek azonban érzékenyebbek az immunszuppresszánsok mellékhatásaira. Ezért a glomerulonephritis kezelését csak akkor szabad alkalmazni, ha valódi javulás lehetősége van.