Cholestasis - Tünetek

Az epeúti pangás (mind az akut, mind a krónikus) vezető tünetei a bőrviszketés és a felszívódási zavar. A krónikus epeúti pangást csontkárosodás (máj oszteodisztrófia), koleszterinlerakódások (xantómák, xantelazmák) és a melanin felhalmozódása miatti bőrpigmentáció jellemzi. A májsejtes betegségben szenvedő betegekkel ellentétben a gyengeség és a fáradtság ritka. Fizikális vizsgálat során a máj általában megnagyobbodott, sima szélű, tömör és fájdalommentes. A lépmegnagyobbodás ritka, kivéve, ha epeúti cirrózis és portális hipertónia áll fenn. A széklet elszíneződött.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Viszkető bőr és sárgaság

A bőr viszketése és a sárgaság a hepatociták kiválasztó funkciójának nagyon kifejezett zavarával jelentkezik.

A kolesztázisos szindrómában a bőrviszketést a májban szintetizált pruritogének, valamint az endogén opiátvegyületek okozzák, amelyek befolyásolják a központi neurotranszmitter mechanizmusokat. Valószínűleg a bőrviszketés megjelenésében bizonyos szerepet játszik az epesavak felhalmozódása a vérben és azok irritációja a bőr idegvégződéseiben. Azonban nincs szigorú közvetlen összefüggés a bőrviszketés intenzitása és a vér epesavainak szintje között. A kolesztázisos szindrómában a bőrviszketés nagyon kifejezett, akár fájdalmas is lehet, ingerlékennyé teszi a betegeket, megzavarja az alvást, és állandó vakarózást okoz. A bőrön többszörös karcolások és horzsolások alakulnak ki, amelyek elfertőződhetnek, a bőr megvastagszik, kiszárad (amit a zsírban oldódó A-vitamin hiánya is elősegít, amelynek felszívódása károsodik a kolesztázisban).

Feltételezik, hogy az epeúti elzáródással járó bőrviszketést olyan vegyületek okozzák, amelyek normális esetben az epével ürülnek ki, és esetleg a májban szintetizálódnak (ezt alátámasztja a viszketés eltűnése a májelégtelenség terminális stádiumában). A kolesztiramin szedése hatékony, de a gyógyszer képes számos vegyülethez kötődni, ami lehetetlenné teszi a viszketés kialakulásáért felelős specifikus ágens izolálását.

Fokozott figyelmet kapnak azok a vegyületek, amelyek a központi neurotranszmitterek mechanizmusait befolyásolva viszketést okozhatnak. Állatkísérletekből és gyógyszerkísérletekből származó adatok az endogén opioid peptidek szerepére utalnak a viszketés kialakulásában. Az epeúti pangásban szenvedő állatoknál az endogén opiátok felhalmozódása miatt fájdalomcsillapító állapot alakul ki, amelyet a naloxon kiüríthet. A epeúti pangásban szenvedő betegek viszketésének súlyossága naloxonnal történő kezeléssel csökken. Az 5-HT3-szerotonin receptor antagonista ondanszetron szintén csökkenti a viszketést epeúti pangásban szenvedő betegeknél. További kutatásokra van szükség a viszketés patogenezisének feltárásában, valamint a epeúti pangás ezen fájdalmas, néha legyengítő tünetének leküzdésére szolgáló hatékony és biztonságos módszerek keresésében.

A sárgaság egyidejűleg jelentkezhet epeúti pangás esetén, és néha később is jelentkezhet. A sárgaság fő oka a bilirubin kiválasztásának és a vérbe jutásának zavara. A vérben lévő bilirubin túlzott mennyisége a bőr megfelelő elszíneződését okozza. Elhúzódó epeúti pangás esetén a sárgaság zöldes vagy sötét olíva árnyalatot vehet fel. Általában a bőr és a látható nyálkahártyák észrevehető sárgasága akkor jelentkezik, ha a vér bilirubinszintje eléri vagy meghaladja az 50 μmol/l-t.

Ritka esetekben, úgynevezett disszociált kolesztázis esetén a bilirubin kiválasztása nem feltétlenül zavart szenvedhet, és a sárgaság hiányzik.

Bőr xantómák

A bőr xantómái az epeúti elzáródások meglehetősen gyakori és jellegzetes jelei. A xantómák lapos vagy enyhén kiemelkedő, sárga, puha képződmények a bőr felett. Általában a szem körül (a felső szemhéj területén - xanthelasma), a tenyérredőkben, az emlőmirigyek alatt, a nyakon, a mellkason és a háton helyezkednek el. A tuberkulózus alakú xantómák a nagy ízületek feszítőinek felszínén, a fenékben helyezkedhetnek el. Sőt, akár az idegek, az ínhüvelyek és a csontok is károsodhatnak. A xantómákat a szervezetben felhalmozódott lipidek, a hiperlipidémia és a bőrben lerakódott lipidek okozzák. A xantómák általában 11 mmol/l feletti, 3 hónapja vagy annál régebben fennálló hiperkoleszterinémia esetén jelentkeznek. Amikor az epeúti elzáródások oka megszűnik és a koleszterinszint normalizálódik, a xantómák eltűnhetnek.

A bőr xantómái a szérum lipidszintjével arányosan alakulnak ki. A xantómák megjelenését a szérum koleszterinszintjének hosszú távú (több mint 3 hónapos), 11,7 μmol/l (450 mg%) feletti emelkedése előzi meg. A xantómák az epeúti elzáródásával és a koleszterinszint normalizálódásával, illetve a májelégtelenség terminális stádiumában eltűnnek.

Acholia széklet és steatorrhea

Kolesztázis szindróma esetén a széklet elszíneződik, fehér lesz (acholia), amit a stercobilinogén hiánya okoz, amely a vastagbélben nem képződik, mivel nem jut be az epe a nyombélbe. Ugyanakkor a vékonybélben a zsírok felszívódása is zavart szenved (az epesavak hiánya miatt), ami steatorrheához („zsíros” széklethez) vezet.

A steatorrheát az epesavak elégtelen mennyisége okozza a bél lumenében, amelyek szükségesek a zsírok és a zsírban oldódó A-, D-, K- és E-vitaminok felszívódásához, és megfelel a sárgaság súlyosságának. A lipidek micelláris oldódása nem megfelelő. A széklet folyékony, halvány színű, terjedelmes és kellemetlen szagú lesz. A széklet színe alapján megítélhető az epeúti elzáródás dinamikája (teljes, időszakos, megszűnő).

A zsírfelszívódás súlyos és hosszú távú károsodása hozzájárul a fogyás kialakulásához.

[ 6 ], [ 7 ]

Zsírban oldódó vitaminok hiánya

Kolesztázis szindrómában a zsírban oldódó A-, D-, E- és K-vitaminok felszívódása zavart szenved, és megjelennek a megfelelő hipovitaminózis klinikai tünetei.

A D-vitamin hiánya úgynevezett máj oszteodisztrófia kialakulásához vezet. Ezt elősegíti a kalcium felszívódásának egyidejű zavara a bélben is. A máj oszteodisztrófia csontkárosodásban, diffúz oszteoporózis kialakulásában nyilvánul meg, amelyet a csontokban, a gerincben fellépő fájdalom, a könnyen kialakuló csonttörések, különösen a bordák, a gerinc kompressziós törései jellemeznek.

A csontritkulás kialakulásában nemcsak a D-vitamin hiánya és a bélben a kalcium felszívódásának károsodása vesz részt, hanem olyan tényezők is, mint a mellékpajzsmirigy-hormon hiperprodukciója, a kalcitonin elégtelen szekréciója és az oszteoblasztok proliferációjának csökkenése a bilirubin feleslege hatására.

A K-vitamin hiánya a protrombin szintjének csökkenésében és a vérzéses szindrómában nyilvánul meg.

Az E-vitamin hiánya a kisagy működési zavarában (cerebelláris ataxia), perifériás polyneuropathia (zsibbadás, égő érzés a lábakban, a lábizmok gyengesége, csökkent érzékenység és ínreflexek), valamint retina degenerációban nyilvánul meg.

Az E-vitamin-hiány klinikai tünetei leggyakrabban gyermekeknél, és sokkal ritkábban felnőtteknél figyelhetők meg.

Az A-vitamin hiánya száraz és hámló bőrként (különösen a tenyéren) és sötétben történő látásromlásként (csökkent sötétadaptáció - „farkasvakság”) jelentkezik.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Kövek képződése az epevezetékekben

Az epevezetékekben kövek képződése hosszan tartó epeúti pangás esetén megfigyelhető. Klinikai és instrumentális diagnosztika. Az epekövesség szövődménye lehet bakteriális epeúti gyulladás, amelynek fő tünetei a jobb hipochondriumban jelentkező fájdalom, hidegrázással járó láz és a máj megnagyobbodása.

Máj oszteodisztrófia

A csontkárosodás krónikus májbetegségek, különösen epeúti betegségek szövődménye, amelyekben a legrészletesebben tanulmányozták. Csontfájdalom és törések figyelhetők meg. Az oszteomalácia és a csontritkulás valószínűsíthető okok. Az elsődleges biliáris cirrózisban és az elsődleges szklerotizáló kolangitiszben végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a csontkárosodást a legtöbb esetben csontritkulás okozza, bár az oszteomalácia is szerepet játszik.

A csontkárosodások hátfájásként (általában a háti vagy ágyéki gerincben), csökkent magasságként, a csigolyatestek összenyomódásaként, minimális traumával járó törésként, különösen a bordák töréseiként jelentkeznek. A gerinc röntgenfelvétele kimutathatja a csigolyatestek csökkent sűrűségét és kompressziós töréseit.

A csontsűrűség kettős abszorpciós fotometriával meghatározható. A primer biliáris cirrózisban szenvedő 123 nő 31%-ánál súlyos csontkárosodást észleltek ezzel a módszerrel. Ezt követően 7%-nál töréseket figyeltek meg. Csökkent csontsűrűséget észleltek előrehaladott primer szklerotizáló kolangitiszben szenvedő, emelkedett bilirubinszinttel rendelkező betegeknél is.

A csontkárosodások patogenezise még nem teljesen tisztázott. Számos tényező szerepét feltételezik. A csontszövet normális szerkezetét két ellentétes irányú folyamat egyensúlya tartja fenn: a csontreszorpció oszteoklasztok által és az új csont képződése oszteoblasztok által. A csontszövet átalakulása az inaktív csontzónákban lévő sejtek számának csökkenésével kezdődik. Az oszteoklasztok, amelyek felszívják a csontot, lakunákat képeznek. Ezeket a sejteket ezt követően oszteoblasztok váltják fel, amelyek új csonttal (oszteoiddal), kollagénnel és más mátrixfehérjékkel töltik ki a lakunákat. Ezután kalciumfüggő, és következésképpen D-vitamin-függő oszteoid mineralizációs folyamat zajlik le. A metabolikus csontbetegségek két fő formája: az oszteomalácia és az oszteoporózis. Oszteoporózis esetén csontszövet-veszteség (mátrix és ásványi elemek) figyelhető meg. Osteomalácia esetén az oszteoid mineralizációja károsodik. A krónikus epeúti megbetegedések igazolását biopsziával és speciális technikákat alkalmazó csontszövetvizsgálattal végezték.

Tanulmányok kimutatták, hogy a legtöbb esetben a máj oszteodisztrófiáját csontritkulás képviseli. Krónikus epeúti betegségek esetén mind az új csontképződés csökkenését, mind a csontreszorpció fokozódását azonosították. Felmerült, hogy a lézió korai, prekrrotikus stádiumában a csontképződési folyamat zavart szenved, míg cirrózis esetén a reszorpció fokozódik. Májbetegség nélküli nőknél a menopauza idején az új csontképződés és a csontreszorpció folyamatai fokozódnak, utóbbi dominál. Ez szerepet játszhat a menopauzában lévő nők primer biliáris cirrózisában kialakuló csontkárosodásban.

A krónikus epeúti májbetegségekben a csontritkulás oka még nem tisztázott véglegesen. Számos, a csontanyagcserében szerepet játszó tényezőnek lehet patogenetikai jelentősége: a D-vitaminnak, a kalcitoninnak, a mellékpajzsmirigyhormonnak, a növekedési hormonnak, a nemi hormonoknak. A krónikus epeúti pangásban szenvedő betegek csontjainak állapotát olyan külső tényezők befolyásolják, mint a korlátozott mozgásképesség, a rossz táplálkozás és az izomtömeg csökkenése. A D-vitamin szintje csökken a károsodott felszívódás, a nem megfelelő táplálékbevitel és a nem elegendő napfénynek való kitettség miatt. A D-vitamin-kezelés azonban nem befolyásolja a csontszövet állapotát. A D-vitamin aktiválódásának folyamatai a májban (25-hidroxiláció) és a vesékben (1-hidroxiláció) nem károsodnak.

Újabb tanulmányok kimutatták az oszteoblaszt proliferáció csökkenését sárgaságban szenvedő betegek plazmájára adott válaszként; a nem konjugált bilirubin, de nem az epesavak, gátló hatást fejtett ki |451. Ezek az adatok segíthetnek megmagyarázni a csontképződés zavarait krónikus epeúti megbetegedésben, de további megerősítésre van szükség.

Az ursodeoxikólsavval végzett kezelés nem állítja meg a csontvesztést primer biliáris cirrózisban szenvedő betegeknél. Májátültetés után a csontsűrűség csak 1-5 év után nő. Az első évben a primer szklerotizáló kolangitiszben szenvedő betegek 35%-ánál gyakoriak a spontán törések. A magas törési arány egyik oka lehet a kortikoszteroidok immunszuppresszió céljából történő alkalmazása. A D-vitamin szintje a transzplantáció után több hónapig sem normalizálódik. Ezért pótló terápia ajánlott.

Krónikus epeúti pangásban szenvedő betegeknél nagy jelentőséggel bír a D-vitamin szintjének meghatározása, mivel az oszteomalácia, ritkasága ellenére, könnyen kezelhető. A szérum alkalikus foszfatáz izoenzimek vizsgálatakor a májfrakció mellett az enzim csontfrakciója is emelkedett lehet. A szérum kalcium- és foszforszintje alapján lehetetlen megjósolni a csontváltozások kialakulását. A röntgenfelvétel az oszteomaláciára jellemző elváltozásokat mutatja: áltöréseket, lazább zónákat. A kéz röntgenfelvétele a csontszövet ritkulását mutatja. A csontbiopszia széles, nem meszesedett oszteoid tömegeket mutat a trabekulákat körülvéve. A D-vitamin szintjének csökkenésének számos oka lehet. A krónikus epeúti pangásban szenvedő betegek nem töltenek elegendő időt a szabadban, napsütésben, és nem megfelelő étrendet követnek. A zsírosodás és a felszívódási zavar súlyosbodhat a kolesztiramin hosszú távú szedése során.

A csontpatológia egy másik megnyilvánulása a boka és a csukló fájdalmas osteoarthropathiája - a krónikus májbetegség nem specifikus szövődménye.

Rézanyagcsere-zavar

A felszívódott réz körülbelül 80%-a normális esetben az epével ürül és a széklettel távozik. Az epeúti elzáródások minden formájában, de különösen krónikus formáiban (pl. primer biliáris cirrózis, primer szklerotizáló kolangitisz, epeúti atresia) a réz a májban a Wilson-kórra jellemző, vagy akár azt meghaladó koncentrációban halmozódik fel. Ritka esetekben egy Kayser-Fleischer gyűrűre emlékeztető pigmentált szaruhártya-gyűrű is kimutatható.

A májban lévő rézlerakódásokat hisztokémia (rodanin festés) segítségével mutatják ki, és biopsziával mennyiségileg meghatározhatók. A rézkötő fehérjét orcein festéssel mutatják ki. Ezek a módszerek közvetve megerősítik a kolesztázis diagnózisát. A kolesztázisban felhalmozódó réz nem tűnik májkárosítónak. Az elektronmikroszkópia kimutatja a rezet az elektronsűrű lizoszómákban, de a Wilson-kórra jellemző citoszolikus rézzel járó organellumváltozások nem figyelhetők meg. Kolesztázis esetén a réz nem toxikus formában halmozódik fel a májsejtekben.

Hepatocelluláris elégtelenség kialakulása

A májsejtes elégtelenség lassan alakul ki, a májfunkció epeúti pangás esetén sokáig érintetlen marad. Májelégtelenség akkor jelentkezik, ha a sárgaság 3-5 évig tart; ezt a sárgaság gyors fokozódása, az ascites megjelenése, az ödéma és a szérum albuminszintjének csökkenése bizonyítja. A bőrviszketés csökken, a vérzés nem reagál a K-vitamin parenterális adagolására. A terminális stádiumban májencephalopathia alakul ki.

Gyógyszerek mikroszomális oxidációja. Intrahepatikus kolesztázisban szenvedő betegeknél a citokróm P450 szint csökkenése figyelhető meg a kolesztázis súlyosságával arányosan.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

A kolesztázis extrahepatikus tünetei

Az olyan nyilvánvaló tünetek mellett, mint a sárgaság és a viszketés, az epeúti elzáródás más, kevésbé észrevehető megnyilvánulásokkal is jár, amelyeket főként epeúti elzáródás esetén vizsgáltak. Súlyos szövődmények léphetnek fel, ha a beteg legyengült (dehidratáció, vérveszteség, műtétek, orvosi és diagnosztikai beavatkozások). A szív- és érrendszer aktivitása megváltozik, az artériás hipotenzióra (érszűkületre) adott érrendszeri reakciók károsodnak. A vesék érzékenysége az artériás hipotenzió és a hipoxia káros hatásaival szemben fokozódik. A szervezet védekező képessége károsodik szepszis és sebgyógyulás esetén. A protrombin idő növekedését a K-vitamin bevezetése korrigálja, de a vérlemezke-diszfunkció a véralvadási zavarok oka lehet. A gyomornyálkahártya fogékonyabbá válik a fekélyekre. Az ilyen változások okai változatosak. Az epesavak és a bilirubin megzavarják az anyagcserét és a sejtek működését. A szérumlipidek összetételének változásai befolyásolják a membránok szerkezetét és működését. Az endotoxémia káros hatással lehet. Így a kolesztázisban és súlyos sárgaságban szenvedő betegek anyagcsere- és funkcionális zavarai bizonyos körülmények között (műtétek, terápiás és diagnosztikai manipulációk) akut veseelégtelenség kialakulásához vezethetnek, vérzéshez vezethetnek, gyenge sebgyógyulással és magas szepszis kockázattal járnak.

A kolesztázis ritka örökletes formái közé tartozik a Summerskill-szindróma és a Byler-kór (szindróma).

A Summerskill-szindróma egy jóindulatú, visszatérő familiáris epeúti megbetegedés, amelyet ismétlődő epeúti sárgaság epizódok jellemeznek, kora gyermekkorban kezdődik, és kedvező lefolyású (májcirrózisba progresszió nélkül).

A Byler-kór (szindróma) egy progresszív intrahepatikus familiáris epeúti elzáródás, amelyet a XVIII. kromoszómán lévő gén patológiája okoz, és amelyet halálos lefolyás jellemez, a máj epeúti cirrózisának korai kialakulásával és halálos kimenetelével.

A terhességi intrahepatikus kolesztázis egy jóindulatú betegség, amely a terhesség alatt alakul ki, és kolesztázis szindróma formájában jelentkezik.

A betegség patogenezise a progeszteron, az ösztrogének, a méhlepényi hormonok fokozott szekréciójának és a koleszterin magas szintézisének köszönhető a májban. Lehetséges, hogy a terhesség hajlamosít az epeelválasztás korábban meglévő genetikai hibáinak megjelenésére. A terhességi intrahepatikus kolesztázis a terhesség utolsó hónapjaiban alakul ki, és sárgaságban, bőrviszketésben és a kolesztázis laboratóriumi jeleiben nyilvánul meg.

A máj szövettani vizsgálata centrilobuláris epeúti pangást mutat hepatocita-nekrózis nélkül.

Az utóbbi években sokat beszéltek az „eltűnő epeutak” szindrómájáról. Ez magában foglalja az epeutak összehúzódásával jellemezhető betegségeket:

• a máj primer biliáris cirrózisa;
• primer szklerotizáló kolangitisz;
• autoimmun cholangitis (klinikai és morfológiai megnyilvánulásaiban megfelel a máj primer biliáris cirrózisának, de ettől eltér az antimitokondriális antitestek hiányában);
• ismert etiológiájú cholangitis (citomegalovírus fertőzéssel, kriptosporidiózissal, immunhiányos állapotok, köztük AIDS hátterében);
• visszatérő bakteriális cholangitis, amelyet a májon belüli vezetékciszták fertőzése okoz (Caroli-kórban);
• veleszületett epeúti atresia vagy hypoplasia;
• epeúti elzáródás, cisztás fibrózis és szarkoidózis.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]