A kombinált T és B-sejt immunhiányos állapotok tünetei

Emberben súlyos kombinált immunhiányt írtak le 1950-ben Svájcban több, lymphopeniás csecsemőnél, akik az élet első évében fertőzésekkel haltak meg. Ezért sok évig a szakirodalomban a "svájci TKIN" kifejezés volt. Az ezt követő években azt találtuk, hogy a súlyos kombinált immunhiányos sokaságát tartalmazza szindrómák különböző genetikai természet és a különböző típusú öröklési (X-zárva ebbe a 46% -ában és az autoszomális recesszív 54%). A SCID általános gyakorisága 1:50 000 újszülött. Jelenleg ismert genetikai jellegű körülbelül 15 formák SCID, hogy különbségek alapján az immunológiai fenotípus lehet 5 csoportba osztottuk: T-B + NK +, Tb NK +, T-B + NK-, T + B + NK- és a T -B-NK.

A súlyos kombinált immunhiány fő klinikai megnyilvánulása gyakorlatilag független a genetikai hibától. Olyan betegeknél, akiknél SCID jellemzi elején, az első hetekben és hónapokban az élet, az elején a klinikai tünetek a betegség formájában hypoplasiás limfoid szövet, állandó hasmenés, felszívódási zavar, fertőzések a bőr és a nyálkahártyák, a fokozatos pusztulása a légzőrendszert. A fertőző ágensek baktériumok, vírusok, gombák, opportunista mikroorganizmusok (elsősorban Pneumocyctis carini). A citomegalovírus formájában fordul elő interstitialis pneumonia, hepatitis, enterovírusokat és adenovírusok oka meningoencephalitis. Nagyrészt a nyálkahártya és a bőr, az onokomikózis candidiasisában fordul elő. Jellemző a regionális és / vagy generalizált BCG fertőzés kialakulása vakcinázás után. A súlyos fertőzések hátterében a fizikai és a motoros fejlődés hátrányai vannak. Emlékeztetni kell arra, hogy még a jelenlétében súlyos kombinált immunhiányos csecsemők nem azonnal fejleszteni az összes fenti tünetek, és 2-3 hónapon belül tudnak növekedni és fejlődni szinte normális, különösen akkor, ha a BCG oltás nem történt. Átjutása az anyai limfocita reakció tüneteket okozhat „graft versus host” betegség (GVHD), ebben az esetben az úgynevezett anyai-magzati GVHD. Főként bőr-erythemás vagy papularis bőrkiütés és májkárosodás formájában nyilvánul meg.

Laboratóriumi vizsgálatban a legtöbb esetben jelentős lymphopenia, hypogammaglobulinemia és a limfociták proliferatív aktivitásának csökkenése. A limfociták közel normális száma lehet az anya lymphocyták transzplacentális átvitelének eredménye. Mint már említettük, a T-limfociták szignifikánsan csökkentek a súlyos kombinált immunhiány minden formájánál, de a B-limfociták és az NK-sejtek száma és funkciója a SCID alapjául szolgáló genetikai hibától függ. Ritka esetekben megfigyelhető az immunglobulinok normális koncentrációja, de nem megfelelő specifikusságuk a humorális kapcsolat teljes hatástalanságához vezet. Ezután megvizsgáljuk a súlyos kombinált immunhiány különböző formáinak patogenezisét.

A súlyos kombinált immunhiány különböző formáinak molekuláris genetikai jellemzői

T- B- NK-TKIN

• Retikuláris dysgenesis

A retikuláris dysgenesis a súlyos kombinált immunhiány ritka formája, melyet a limfóma és a myeloid progenitorok károsodása jellemez, a csontvelő fejlődésének korai stádiumában. Az autoszomális recesszív öröklést feltételezik, de a betegség ritkasága miatt nem bizonyított. A betegség molekuláris genetikai alapja nem ismert. A betegséget súlyos lymphopenia, granulocytopenia, thrombocytopenia, súlyos fertőzések jellemzik, amelyek a betegek korai halálához vezetnek.

T- B + NK- SCID

• X-hez kapcsolódó súlyos kombinált immunhiány

Az X-hez kötődő TKIN vagy g-hiány a leggyakoribb forma (a súlyos kombinált immunhiány minden formájának több mint 50% -a). A 2., 4., 7., 9. és 15. Interleukin receptorok láncában (CD132) mutáns gén mutációjának eredményeképpen alakul ki. A láncban mutáció a receptorok blokádjához vezet, ami miatt a célsejtek nem képesek reagálni a megfelelő interleukinok hatására. Az ilyen betegekben kialakuló immunológiai rendellenességeket T-sejtek és NK-sejtek hiánya és a B-sejtek számának növekedése jellemzi. A T-sejt szabályozás hiánya következtében az immunglobulinok B-sejtek általi termelése jelentősen csökken.

• Jak3 hiányossága

A Janus-Jak3 családba tartozó tirozin kináz szükséges ahhoz, hogy az aktivációs jelet az IL2, 4, 7, 9, 15 teljes szalagjától a sejt magjáig átadja. A jak3 hiányossága ugyanolyan mélyen megsértette a T- és az NK-sejtek differenciálódását, mint általános cohosh hiányt. A Jak3-hiányban szenvedő betegek immunológiai rendellenességei és klinikai tünetei hasonlóak az X-linked SCID-ben szenvedő betegeknél.

• Hiányosság CD45

Az antigén T- és B-sejt-receptorral történő jelátvitelhez transzmembrán fehérje tirozin-kináz CD45, amely hematopoetikus sejtekre specifikus. A CD45 gén mutációi a SCID kifejlődéséhez vezetnek, melyet a T-sejtek számának jelentős csökkenése, a normál B-sejt-tartalom és a szérum immunglobulin koncentrációk progresszív csökkenése jellemez. Az NK-limfociták száma csökken, de nem teljesen.

T-B- NK + TKIN

• A RAG1 / RAG2 teljes hiányossága

A rekombinációs aktiváló gének (RAG1 és RAG2) fehérjetermékei megindítják a B- és T-sejtek differenciálódásához szükséges immunglobulinokat és T-sejt-receptorokat. Így a RAG gének mutációja súlyos kombinált immunhiány kialakulásához vezet. Az immunhiány ezen formájával nincsenek T és B sejtek, míg az NK-sejtek száma normális. A szérum immunglobulinok mennyisége élesen csökken.

• Sugárérzékeny TKIN (Artemis hiány)

1998-ban godu betegek T-B-NK + súlyos kombinált immunhiányos, amelynek nincs mutáció gén RAG1 / RAG, azzal jellemezve, hogy a magas érzékenység ionizáló sugárzásnak és rendellenességek visszanyerése kettős szálú DNS törések (DNS kettősszál-törés javításában) azonosítottunk, a T- és a B limfociták felismerik az antigént molekulák útján a T-sejt-receptor (TCR) és immunoglobulinoz. Az antigén-specifikus részeit ezen receptorok állnak a három szegmens: V- (változó), D (diverzitás), valamint a J (az egyesület). Polimorfizmus antigén-specifikus TCR és az immunglobulin részeit képezi egy eljárás a szomatikus rearranzhirovki és V (D) J rekombináció. A folyamat során a rekombinációs immunglobulin gének és TCR RAG fehérjék indukálnak kettős szálú DNS törések. Helyreállítása a sugárzás által előidézett DNS törések és a spontán részvételét igényli számos proteinkinázok és az újonnan azonosított faktor nevű Artemis. Az Artemis-nek meg kell állítania a sejtciklus DNS-károsodása esetén.

Mutációk Artemis gént kifejlődéséhez vezetnek autoszomális recesszív súlyos kombinált immundeficiencia fokozott sugárérzékenységet, jellemez, hogy nem a T-és B-limfociták és a kromoszomális instabilitás. A klinikai tünetek megkülönböztető jellemzői a scex SCID-re jellemzők mellett az orális nyálkahártya és más lokalizációk nevén kialakult elváltozások jelenléte is.

T-B + NK + TKÍH

• Az IL-7R hiányossága

A T- és a B-sejt progenitorok egy funkcionális IL7R-t expresszálnak, amely egy láncból és egy közös láncból áll. A receptor expressziója kritikus a T-limfociták éréséhez, de nem kritikus a B-limfociták kifejlődéséhez. Az alfa-IL-7R gén mutációi a SCID kifejlődéséhez vezetnek, a TB-NK + fenotípusával és a szérumkoncentráció szignifikáns csökkenésével; immunglobulinok.

T + B + NK- SCID

2001-ben először Gilmour KC et al. Egy alacsony abszolút T-limfociták számát, egy normál B-sejtszámot és egy teljes NK-sejt hiányát írta le. Bár a láncban vagy a JAK3-ban lévő génekben nem mutatok mutációt, a funkcionális vizsgálatok a JAK3 foszforilációjának az IL2R komplexen keresztül történő megzavarását mutatták. Az ezt követő citometriás analízis jelentősen csökkentette az IL15 receptor béta láncának expresszióját (IL15Rbeta). Az IL15Rbeta gén mutációit azonban nem lehetett kimutatni, ami arra utal, hogy transzkripciós defektusok vannak jelen, amelyek felelősek az IL15Rbeta-lánc expressziójának hiányáért.

• Purine Exchange Enzimek hiánya

Deficiency két katalizáló enzimek purin metabolizmus - adenozin-deamináz (ADA) és purinnukleozidfosfarilazy (PNP), együtt jár a fejlesztés kombinált immunhiányos. Hiánya miatt az ilyen enzimek a toxikus termékek felhalmozódnak sejtek - deeoksiadenozin és dezoxiguanozin, részlegesen foszforilezett limfoid sejtekben, átalakítható a megfelelő dezoxinukleozid-trifoszfát jelenlétében. A toxicitás Ezen termékek különösen fontos a gyorsan osztódó sejtekben, és áll a DNS-szintézis gátlása, apoptózis indukálása, és más kezelése metilezés. Mindkét állapot heterogén klinikai megnyilvánulásai függően a mutáció helyét a gének teljes eredményeként szenvednek a funkciója a megfelelő enzim.

• Adenozin-deamináz (ADA) hiánya

Az adenozin-deamináz hiányossága az SCID egyik első azonosított formája. Az adenozin-deamináz génje 20ql3.ll. Az ADA-gén mutációinak több mint 50 változata létezik. Az adenozin-deamináz genetikailag meghatározott reziduális aktivitása és a metabolikus és klinikai fenotípus között van kapcsolat. Az ADA különböző szövetekben expresszálódik, különösen éretlen timocitákban és lymphocytákban expresszálódik, ahogy a sejtek érik, az ADA expressziója csökken. Adenozin-deamináz-hiány esetén a sejtekben felhalmozódnak a deoxi-adenozin-trifoszfát és az S-adenozil-homocisztein. Ezek a metabolitok gátolják a TT és B limfociták proliferációját.

Az adenozin deamináz hiányában szenvedő betegeknél az SCID minden jele korán jelentkezik. Ez általában egy olyan beteg, aki a legalacsonyabb számú limfocita és a legkorábbi és legsúlyosabb megnyilvánulások. Ezek a betegek nem rendelkeznek anyai lymphocytákkal. Az immunológia mellett a purin anyagcseréje csontrendszeri zavarokat okozhat. Így a röntgenvizsgálat során megnagyobbodott csont-chondralis ízületek (mint a rákféléknél), a bordák végének kiszélesedése, kismedencei dysplasia jelenik meg. A betegek az alábbi neurológiai változásokat is leírták: nystagmus, szenzoros süketség, spasztikus rendellenességek, károsodott pszichomotoros fejlődés (a fertőzésektől függetlenül). Az adenozin deamináz hiányának gyakori jele a transzaminázok növekedése, ami valószínűleg mérgező hepatitis jelenlétére utal.

Az utóbbi években változatokat írtak le az ADA hiányának késői megjelenésével, és még az egészséges egyének is észlelték az enzim részleges hiányosságát.

Az ADA-hiány súlyos manifesztációival rendelkező betegek kezelése gyakorlatilag megegyezik a többi SCID-vel. A kísérleti módszer azonban a PEG-ADA enzimmel végzett szubsztitúciós intramuszkuláris terápia kijelölése 15-30 mg / kg / hét dózisban. A hibák kijavítása hosszú és állandó kezelést igényel. A T-limfociták száma és funkciója általában 6-12 hétig javítja a terápiát, de hosszabb kezelés után (10 év) a legtöbb beteg megtartja a limfopéniát és mitogén választ.

• Purin-Nucleosond foszforiláz-hiány (PNP)

A PNP gén a 14ql3-ban található. Az ADA-val ellentétben a purin nukleoszinfoszforiláz aktivitása a T-limfociták érlelésével növekszik. A PNP hiányában a sejtekben a de-oxyguanozin-trifoszfát felhalmozódik, ami gátolja a T-limfociták proliferációját.

Mint adenozin-hiány, a betegek többsége hiányával purin-nukleozndfosforilazy klinikai megnyilvánulásai SCID fejleszteni csecsemőkorban, bár bizonyos esetekben később ismertetett kezdeni. Társuló szindrómák hiányt a PNP képződésnek és lithemia urikuriya. Gyakran betegeknél hiányban purin-nukleozndfosforilazy megfigyelt autoimmun (hemolitikus anémia, trombocitopénia, neytroleniya, szisztémás lupus erythematosus) és neurológiai (plegia, paresis, ataxia, tremor, mentális retardáció) tüneteket. A rákos megbetegedések fokozott hajlama. Egy laboratóriumi vizsgálat óta meredek csökkenése a T-limfocitákban, és általában normális számának az B-limfociták. Megnyilvánulása szabályozási zavarának a B-limfociták szintjének emelése immunglobulinok, gammopátia, autoantitestek jelenléte.

• Az MHC II hiányossága

A "csupasz limfociták" szindróma egy veleszületett immunhiány, amely kifejeződik a fő hisztokompatibilitási komplex (MHC II) II. Osztályú molekuláinak sejtjeinek expressziójának hiányában. Ebben a betegségben lévő hibák miatt a szabályozó gének az MHC II, expressziója nem történik annak molekulák szükséges differenciálódását és CD4 + sejtekben, feltárt kiválasztása a T-sejtek a csecsemőmirigyben, és fejleszti a súlyos immundeficiencia. A sérült géneket négy rendkívül specifikus transzkripciós faktor (RFXANK, RFX5, RFXAP és SITA) kódolja, amely szabályozza az MHC II expresszióját. Az első három alegység az RFX (szabályozó faktor X) alegysége, egy trimer, DNS kötő komplex, amely szabályozza az összes MHC II promotert. A CIITA {II. Osztályú transzaktivátor) egy nem kötődő DNS-koaktivátor, amely szabályozza az MHC II expresszióját.

A betegséget a SCID tipikus klinikai tünetei jellemzik, amelyek azonban könnyebben kezelhetők. Így a 9 nem transzplantált betegcsoportban a betegség átlagos élettartama 7 év volt.

Egy laboratóriumi vizsgálatban jelentősen csökkent a CD4 + limfociták száma, normál normál CD8 + limfocitaszámmal. Egyes betegeknél nem csak az MHC II molekulák expressziója, hanem az MHC I. Kifejeződése is. Összességében a T-sejtválasz kimutatható elégtelensége, az immunglobulinok termelése szintén jelentősen csökken.

• TAP hiányosság

TAP {Transporter Associated Protein) szükséges szállítására antigén peptidek endollazmatichesky retikulumban és rögzítése őket az MHC I. A TAP (TAP1 és TAP2) 1 és 2 alegységeinek defektusait kiderült. Tipikus laboratóriumi megnyilvánulások betegeknél hiányban TAP vannak: a hiányzó MHC I. Osztályú, közel normális szintre immunglobulinok (néhány betegnél volt szelektív IgM-hiány), hiánya az antitest-választ poliszacharid antigének. A különböző betegeknél a CD8 T limfociták normális vagy fokozatosan csökkenő száma volt, a limfociták fennmaradó szubpopulációja általában normális volt. A CIN ezen formájával nagy érzékenység érhető el a nyálkahártya légúti bakteriális fertőzései iránt, a granulomatous bőrelváltozások jellemzőek. Az intracelluláris kórokozók által okozott vírusos fertőzések és fertőzések ritkák. Az egyes betegek tünetmentes tanfolyamot és az immunhiányos klinikai megnyilvánulások késői megjelenését ismertették.

• Hiányosság CD25

Mutációi a gén az alfa-lánc az IL-2-receptor (IL2Rct) {CD25) kialakulásához vezetett CIN és számának csökkenése, és a megsértése proliferációjának perifériás T-sejtek és a normális B-sejt-fejlődés. A differenciálás timociták nem törött, de ennek ellenére a szokásos kifejezése CD2, CD3, CD4 és CD8 CD25, kérgi timociták nem fejeznek CD1. A betegek fokozott érzékenységet a vírusos fertőzések (CMV és mtsai.), És a korai életkorban szenvednek visszatérő bakteriális és gombás fertőzések, krónikus hasmenés, a betegek azt is jelzi, limfoproliferációs, hasonlóan ALPS. Feltételezzük, hogy ez alapján sérti a apoptózis szabályozásában a csecsemőmirigy, ami a tágulási autoreaktív klónok különböző szövetekben.

• A CBZ és a CD3e hiányossága

A T-sejtek antigén-felismerő receptor-komplexje maga a T-sejt-receptor (TCR) és a CD3-molekula. Kétféle TCR létezik, amelyek mindegyike két peptidláncból áll - ab és yv. A fő funktsiey- TCR-kötő antigenikus peptid termékekkel társított a fő hisztokompatibilitási komplex, egy CD3 - antigén átviteli jelet a sejt belsejébe. A CD3 molekulák 4-5 típusból állnak. A komplex CD3 (y, v, e, £, t) valamennyi lánca transzmembrán fehérje. Az y, v, vagy £ génláncokban mutációk az alacsony TCR expressziójú érett T-sejtek számának csökkenéséhez vezetnek. A lánc e génjének mutációi a CD4-CD8- szint szintjén a timocita differenciálódáshoz vezetnek. Emberben, hiányosság CD3 csökkenti az összeget a CD8 + T-limfociták és a CD4 + CD45RA +, a tartalmát a CD4 + CD45R0 +, B- és NK-sejtek és a koncentrációt a szérum immunglobulinok - normális. A CD3y és CD3e deficienciájú klinikai fenotípus még egy család tagjai között is változik a megnyilvánulásoktól a betegség meglehetősen enyhe lefolyásáig.

• Hiányosság ZAP70

A ZAP70 / Syk család protein tirozin kinázai fontos szerepet játszanak az antigénfelismerő receptorok jelátvitelében, ezek a T-limfociták normális fejlődéséhez szükségesek. A ZAP70 szükséges ab T-limfociták differenciálódásához. A ZAP70 hiányában a CD8 + sejtek szelektív hiánya alakul ki. A CD4 + keringő sejtek száma normális, de kimutathatóan károsodott az IL-2 termelés és a proliferatív aktivitás hiánya formájában. A szérum immunglobulin koncentrációja csökken.