A kombinált T- és B-sejtes immunhiány tünetei

Embereknél a súlyos kombinált immunhiányos állapotot először 1950-ben írták le Svájcban, több limfopeniában szenvedő csecsemő esetében, akik életük első évében fertőzések következtében haltak meg. Ezért találkoztak a szakirodalomban hosszú éveken át a „svájci típusú SCID” kifejezéssel. A következő években kiderült, hogy a súlyos kombinált immunhiány számos, különböző genetikai eredetű és öröklődési típusú szindrómát foglal magában (az esetek 46%-ában X-kromoszómához kötött, 54%-ában pedig autoszomális recesszív). Az SCID teljes előfordulása 1:50 000 újszülött. Jelenleg a SCID körülbelül 15 formájának genetikai eredete ismert, amelyek az immunológiai fenotípus különbségei alapján 5 csoportra oszthatók: T-B+ NK+, TB- NK+, T-B+ NK-, T+B+NK- és TB-NK-.

A súlyos kombinált immunhiány fő klinikai tünetei gyakorlatilag függetlenek a genetikai hibától. A SCID-ben szenvedő betegekre jellemző a betegség korai, az élet első heteiben és hónapjaiban jelentkező klinikai tünetei, mint például a nyirokszövet hipopláziája, tartós hasmenés, felszívódási zavar, bőr- és nyálkahártya-fertőzések, a légutak progresszív károsodása. A fertőzések kórokozói baktériumok, vírusok, gombák, opportunista mikroorganizmusok (elsősorban Pneumocyctis carini). A citomegalovírus-fertőzés intersticiális tüdőgyulladás, hepatitisz, enterovírusok és adenovírusok formájában jelentkeznek, meningoencephalitist okoznak. A nyálkahártyák és a bőr kandidózisa, az onychomycosis nagyon gyakori. A regionális és/vagy generalizált BCG-fertőzés kialakulása a védőoltás után jellemző. Súlyos fertőzések esetén a fizikai és motoros fejlődésben elmaradás figyelhető meg. Nem szabad elfelejteni, hogy súlyos kombinált immunhiány esetén sem jelentkeznek azonnal a fenti tünetek, és 2-3 hónapig szinte normálisan növekedhetnek és fejlődhetnek, különösen, ha nem kapták meg a BCG-oltást. Az anyai limfociták transzplacentális átvitele graft-versus-host betegség (GVHD) tüneteit okozhatja, ebben az esetben anyai-magzati GVHD-nek nevezik. Ez főként bőrkiütések vagy papuláris bőrkiütések és májkárosodás formájában jelentkezik.

A laboratóriumi vizsgálatok a legtöbb esetben súlyos limfopeniát, hipogammaglobulinémiát és a limfociták csökkent proliferatív aktivitását mutatják ki. A közel normális limfocitaszám oka lehet a limfociták transzplacentális anyából történő átvitele. Amint azt fentebb említettük, a T-limfociták száma jelentősen csökkent a súlyos kombinált immunhiány minden formájában, de a B-limfociták és az NK-sejtek száma és funkciói a SCID alapjául szolgáló genetikai hibától függenek. Ritka esetekben normális immunglobulin-koncentrációk figyelhetők meg, de ezek nem megfelelő specificitása a humorális kapcsolat teljes hatástalanságához vezet. Az alábbiakban a súlyos kombinált immunhiány különböző formáinak patogenezisének néhány jellemzőjét vizsgáljuk meg.

A súlyos kombinált immunhiány különböző formáinak molekuláris genetikai jellemzői

T- B- NK- TKIN

• Retikuláris diszgenezis

A retikuláris diszgenezis a súlyos kombinált immunhiány ritka formája, amelyet a limfoid és mieloid prekurzorok érési zavara jellemez a csontvelőben a fejlődés korai szakaszában. Feltételezik az autoszomális recesszív öröklődést, de a betegség ritkasága miatt ezt nem bizonyították. A betegség molekuláris genetikai alapja ismeretlen. A betegséget súlyos limfopénia, granulocitopénia, thrombocytopenia, súlyos fertőzések jellemzik, amelyek a betegek korai halálához vezetnek.

T- B+ NK- TKIN

• X-hez kötött súlyos kombinált immunhiány

Az X-hez kötött SCID, vagy γ-lánc hiány, a leggyakoribb forma (a súlyos kombinált immunhiányos állapotok több mint 50%-át teszi ki). Az interleukin-2, 4, 7, 9, 15 receptorok közös γ-láncának (CD132) génjében bekövetkező mutáció következtében alakul ki. A lánc mutációja a receptorok blokkolásához vezet, aminek következtében a célsejtek nem képesek reagálni a megfelelő interleukinok hatására. Az ezeknél a betegeknél kialakuló immunológiai rendellenességeket a T-sejtek és az NK-sejtek hiánya, valamint a B-sejtek számának növekedése jellemzi. A T-sejtes szabályozás hiánya következtében a B-sejtek immunglobulin-termelése jelentősen csökken.

• Jak3 hiány

A Janus családba tartozó Jak3 tirozin-kináz szükséges az IL2, 4, 7, 9, 15 közös láncából származó aktivációs jel továbbításához a sejtmagba. A jak3 hiánya ugyanolyan súlyos károsodást okoz a T- és NK-sejtek differenciálódásában, mint a közös lánc hiánya. A Jak3-hiányban szenvedő betegek immunológiai rendellenességei és klinikai tünetei hasonlóak az X-kromoszómához kötött SCID-ben észleltekhez.

• CD45 hiány

A vérképző sejtekre specifikus transzmembrán protein tirozin-kináz CD45 szükséges a T- és B-sejtek antigénreceptorából kiinduló jelátvitelhez. A CD45 gén mutációi SCID kialakulásához vezetnek, amelyet a T-sejtek és a normál B-sejtek számának hirtelen csökkenése, valamint a szérum immunglobulin-koncentrációjának progresszív csökkenése jellemez. Az NK-limfociták száma csökken, de nem teljesen.

T- B- NK+ TKIN

• Teljes RAG1/RAG2 hiány

A rekombinációt aktiváló gének (RAG1 és RAG2) fehérjetermékei elindítják az immunglobulinok és a T-sejt receptorok képződését, amelyek a B- és T-sejtek differenciálódásához szükségesek. Így az RAG gének mutációi súlyos kombinált immunhiány kialakulásához vezetnek. Az immunhiány ezen formájánál a T- és B-sejtek hiányoznak, míg az NK-sejtek száma normális. A szérum immunglobulinok mennyisége jelentősen csökken.

• Sugárérzékeny SCID (Artemis-hiány)

1998-ban azonosítottak olyan TB-NK+ súlyos kombinált immunhiányos betegeket, akiknél nem volt RAG1/RAG génmutáció, akik rendkívül érzékenyek az ionizáló sugárzásra, és akiknek a DNS kettős szálú töréseinek javítása károsodott. A T- és B-limfociták T-sejt receptor (TCR) molekulák és immunglobulinóz segítségével ismerik fel az antigéneket. Ezen receptorok antigén-specifikus régiói három szegmensből állnak: V (variábilis), D (diverzitás) és J (egyesítés). A TCR és az immunglobulinok antigén-specifikus régióinak polimorfizmusát a szomatikus átrendeződés és a V(D)J rekombináció biztosítja. Az immunglobulin gének és a TCR rekombinációja során a RAG fehérjék kettős szálú DNS-töréseket indukálnak. A sugárzás által kiváltott és spontán DNS-törések javításához számos protein-kináz és egy nemrégiben azonosított Artemis nevű faktor szükséges. Az Artemis szükséges a sejtciklus leállásához DNS-károsodás esetén.

Az Artemis gén mutációi autoszomális recesszív módon öröklődő, súlyos, kombinált immunhiányos állapot kialakulásához vezetnek fokozott sugárérzékenységgel, amelyet a T- és B-limfociták hiánya és a kromoszómális instabilitás jellemez. A klinikai tünetek megkülönböztető jellemzője a scex SCID-re jellemzőkön túl a szájnyálkahártya nomo-szerű elváltozásainak és egyéb lokalizációinak jelenléte.

T-B+ NK+ TKÍH

• IL-7R hiány

A T- és B-sejt prekurzorok egy funkcionális IL7R-t expresszálnak, amely egy α-láncból és egy közös γ-láncból áll. Ennek a receptornak az expressziója kritikus a T-limfociták éréséhez, de nem a B-limfociták fejlődéséhez. Az IL-7R alfa-lánc génjének mutációi SCID-t eredményeznek, TB-NK+ fenotípussal és jelentősen csökkent szérum immunglobulin-koncentrációval.

T+ B+ NK- TKIN

2001-ben Gilmour KC és munkatársai először írtak le egy alacsony abszolút T-limfocitaszámmal, normális B-sejtszámmal és az NK-sejtek teljes hiányával rendelkező beteget. Bár a közös Y-láncban vagy a JAK3 génekben nem találtak mutációkat, a funkcionális vizsgálatok a JAK3 IL2R komplexen keresztüli foszforilációjának károsodását mutatták. A későbbi áramlási citometriás elemzés az IL15 receptor béta-lánc (IL15Rbéta) expressziójának jelentős csökkenését mutatta. Az IL15Rbéta génben azonban nem észleltek mutációkat, ami transzkripciós hibák jelenlétére utal, amelyek az IL15Rbéta lánc expressziójának hiányáért felelősek.

• Purin anyagcsere enzim hiány

Két, a purin anyagcserét katalizáló enzim - az adenozin-deamináz (ADA) és a purin-nukleozid-foszforiláz (PNP) - hiánya kombinált immunhiány kialakulásával jár. Ezen enzimek hiánya miatt a sejtek számára toxikus termékek - a dezoxiadenozin és a dezoxiguanozin - halmozódnak fel, amelyek a limfoid sejtekben részben foszforilálódnak, és a megfelelő dezoxinukleozid-trifoszfátokká alakulnak. Ezen termékek toxicitása különösen fontos a gyorsan osztódó sejtekben, és a DNS-szintézis gátlásából, az apoptózis indukciójából, a metiláció zavarából stb. áll. Mindkét állapot klinikai tünetei heterogének, a mutáció gének mentén történő lokalizációjától és a megfelelő enzim működésének károsodásától függően.

• Adenozin-deamináz hiány (ADA)

Az adenozin-deamináz hiány az SCID egyik elsőként azonosított formája. Az adenozin-deamináz gén a 20ql3.ll régióban található. Az ADA génnek több mint 50 mutációja ismert. Összefüggés van a genetikailag meghatározott reziduális adenozin-deamináz aktivitás és a metabolikus, valamint klinikai fenotípus között. Az ADA különböző szövetekben expresszálódik, expressziója különösen magas az éretlen timocitákban és a B-limfocitákban, az ADA expressziója pedig csökken a sejtek érésével. Adenozin-deamináz hiány esetén a dezoxiadenozin-trifoszfát és az S-adenozil-homocisztein felhalmozódik a sejtekben. Ezek a metabolitok gátolják a TT és B-limfociták proliferációját.

A legtöbb adenozin-deamináz-hiányos betegnél a SCID minden jellemzője már korán jelentkezik. Általában ezeknél a betegeknél a legalacsonyabb a limfocitaszám, és a legkorábbi, legsúlyosabb tünetek jelentkeznek. Ezeknél a betegeknél nem tapasztalható az anyai limfociták beágyazódása. Az immunológiai rendellenességek mellett a purin-anyagcsere zavarai is okozhatnak csontvázrendszeri rendellenességeket. Így a röntgenvizsgálat feltárja a megnagyobbodott koztochondrális ízületeket (mint az angolkórnál), a kiszélesedett bordavégeket, a medencei diszpláziát. A következő neurológiai elváltozásokat is leírták a betegeknél: nystagmus, érzékszervi süketség, spasztikus zavarok, károsodott pszichomotoros fejlődés (fertőzésektől függetlenül). Az adenozin-deamináz-hiány gyakori jele a transzaminázok szintjének emelkedése, ami valószínűleg toxikus hepatitisz jelenlétére utal.

Az utóbbi években leírták az ADA-hiány „késői kezdetű” változatait, sőt, egészséges, részleges enzimhiányban szenvedő egyéneket is azonosítottak.

A súlyos ADA-hiányban szenvedő betegek kezelése gyakorlatilag nem különbözik más SCID-betegségek terápiájától. Kísérleti módszer azonban a PEG-ADA enzimmel intramuszkulárisan, 15-30 mg/kg/hét dózisban történő szubsztitúciós terápia. A hibák korrekciója hosszú távú és folyamatos kezelést igényel. A T-limfociták száma és működése általában a terápia 6-12. hete után javul, de még hosszú távú (10 éves) kezelés után is a legtöbb betegnél fennáll a limfopénia és a károsodott mitogén válasz.

• Purin nukleotid foszforiláz (PNP) hiány

A PNP gén a 14ql3 régióban található. Az ADA-val ellentétben a purin-nukleóz-foszforiláz aktivitása a T-limfociták érésével fokozódik. PNP-hiány esetén a dezoxiguanozin-trifoszfát felhalmozódik a sejtekben, gátolva a T-limfociták proliferációját.

Az adenozin-deamináz-hiányhoz hasonlóan a purin-nukleóz-foszforiláz-hiányban szenvedő betegek többségénél a SCID klinikai tünetei csecsemőkorban jelentkeznek, bár egyes esetekben későbbi kezdetet is leírtak. A PNP-hiányhoz társuló szindrómák az urikémia és az uricuria. A purin-nukleóz-foszforiláz-hiányban szenvedő betegeknél gyakran autoimmun (hemolitikus anémia, thrombocytopenia, neutrofilia, szisztémás lupus erythematosus) és neurológiai (plegia, parézis, ataxia, tremor, mentális retardáció) tünetek jelentkeznek. A betegeknél fokozott a rákos megbetegedések iránti hajlam. A laboratóriumi vizsgálatok a T-limfociták számának hirtelen csökkenését, és általában a B-limfociták számának normális szintjét mutatják. A B-limfociták szabályozási zavarának tünetei közé tartozik az immunglobulinok szintjének emelkedése, a gammopátia és az autoantitestek jelenléte.

• MHC II hiány

A csupasz limfocita szindróma egy veleszületett immunhiányos állapot, amely a fő hisztokompatibilitási komplex (MHC II) II. osztályú molekuláinak sejtfelszíni expressziójának hiánya miatt alakul ki. Ebben a betegségben az MHC II-t szabályozó gének hibái miatt a CD4+ sejtek differenciálódásához és aktiválásához szükséges molekulák nem fejeződnek ki, a csecsemőmirigyben a T-sejtek szelekciója károsodik, és súlyos immunhiány alakul ki. A sérült gének négy, nagy specifikussággal specifikus transzkripciós faktort (RFXANK, RFX5, RFXAP és CITA) kódolnak, amelyek az MHC II expresszióját szabályozzák. Az első három az RFX (Regulatory Factor X) alegysége, amely egy trimer DNS-kötő komplex, amely az összes MHC II promótert szabályozza. A CIITA (II. osztályú transzaktivátor) egy nem DNS-kötő koaktivátor, amely az MHC II expresszióját szabályozza.

A betegséget a SCID tipikus klinikai tünetei jellemzik, amelyek azonban enyhébbek. Így egy 9, szervátültetésen át nem esett betegből álló csoportban az átlagos várható élettartam 7 év volt.

A laboratóriumi vizsgálat a CD4+ limfociták számának jelentős csökkenését mutatja, általában normális CD8+ limfociták száma mellett. Egyes betegeknél nemcsak az MHC II molekulák, hanem az MHC I expressziójának hiánya is megfigyelhető. Általánosságban elmondható, hogy a T-sejtes válasz kifejezett hiányossága figyelhető meg, és az immunglobulin termelés is jelentősen csökken.

• TAP-hiány

A TAP (Transporter Associated Protein) szükséges az antigén peptidek endoplazmatikus retikulumba történő transzportjához és az I. osztályú MHC molekulákhoz való kapcsolódásához. Azonosítottak a TAP 1. és 2. alegységének (TAP1 és TAP2) hibáit. A TAP-hiányban szenvedő betegeknél jellemző laboratóriumi tünetek: az I. osztályú MHC expressziójának hiánya, közel normális immunglobulin-szintek (szelektív IgM-hiányt figyeltek meg egyes betegeknél), és az antitestválasz hiánya a poliszacharid antigénekkel szemben. Különböző betegeknél normális vagy progresszíven csökkenő CD8 T-limfocita-szám volt megfigyelhető, míg más limfocita-alpopulációk általában normálisak voltak. A CIN ezen formája a légúti nyálkahártya bakteriális fertőzéseire való nagyfokú fogékonysággal jár, és granulomatózus bőrelváltozások jellemzőek. A vírusfertőzések és az intracelluláris kórokozók által okozott fertőzések ritkák. Egyes betegeknél tünetmentes lefolyást és az immunhiány klinikai tüneteinek késői megjelenését írták le.

• CD25 hiány

Az IL-2 receptor alfa-lánc gén (IL2Rct) {CD25) mutációi CIN kialakulásához vezetnek, ami a perifériás T-sejtek számának csökkenésével és proliferációjának károsodásával, valamint a B-sejtek normális fejlődésével jár. A timociták differenciálódása nem károsodik, de a CD2, CD3, CD4 és CD8, CD25 normális expressziója ellenére a kérgi timociták nem expresszálják a CD1-et. A betegek fokozott érzékenységet mutatnak a vírusfertőzésekkel (CMV stb.) szemben, és már fiatal koruktól kezdve ismételt bakteriális és gombás fertőzésektől, krónikus hasmenéstől szenvednek. A betegeknél az ALPS-hoz hasonló limfoproliferáció is megfigyelhető. Feltételezik, hogy ez a tímuszban az apoptózis szabályozásának károsodásán alapul, ami az autoreaktív klónok különböző szövetekben való terjeszkedéséhez vezet.

• SVZ és CD3e hiánya

A T-sejtek antigénfelismerő receptor komplexe magából a T-sejt receptorból (TCR) és a CD3 molekulából áll. Kétféle TCR létezik, mindegyik két peptidláncból áll - ab és yv. A TCR fő funkciója, hogy egy, a fő hisztokompatibilitási komplex termékeihez kapcsolódó antigénpeptidhez kötődjön, a CD3 pedig egy antigénjel továbbítására szolgál a sejthez. A CD3 4-5 típusú molekulát foglal magában. A CD3 komplex összes lánca (y, v, e, £, t) transzmembrán fehérje. Az y, v vagy £ láncok génjeiben bekövetkező mutációk az alacsony TCR-expressziójú érett T-sejtek számának csökkenéséhez vezetnek. Az e lánc génjében bekövetkező mutációk a timocita-differenciálódás zavarához vezetnek a CD4-CD8- szinten. Emberben a CD3-hiány a CD8+ T-limfociták és a CD4+CD45RA+ számának csökkenését eredményezi, a CD4+CD45R0+, a B- és NK-sejtek tartalma, valamint a szérum immunglobulin-koncentrációja normális. A CD3y és CD3e hiány klinikai fenotípusa még ugyanazon család tagjai között is változó, a manifesztációktól a betegség enyhe lefolyásáig.

• ZAP70 hiány

A ZAP70/Syk családba tartozó protein tirozin-kinázok fontos szerepet játszanak az antigén-felismerő receptorról kiinduló jelátvitelben, és szükségesek a normális T-limfociták fejlődéséhez. A ZAP70 szükséges az ab T-limfociták differenciálódásához. A ZAP70 hiánya a CD8+ sejtek szelektív hiányát eredményezi. A keringő CD4+ sejtek száma normális, de jelentős funkcionális károsodások mutatkoznak az IL-2 termelés és a proliferatív aktivitás hiánya formájában. A szérum immunglobulin-koncentrációja csökken.