Krónikus myeloleukaemia

Krónikus mielogén leukémia (krónikus granulocitás leukémia, krónikus mielogén leukémia, krónikus myeloid leukémia) akkor alakul ki, amikor a pluripotens őssejtek rosszindulatú átalakulása és klonális mieloproliferációja következtében jelentős éretlen granulociták hiperprodukciója kezdődik.

A betegség kezdetben tünetmentes. A krónikus mielogén leukémia progressziója lappangó, a betegség nem specifikus, „jóindulatú” stádiumával (rossz közérzet, étvágytalanság, fogyás) fokozatosan áthalad az akcelerációs fázisba és egy krízisbe, amely a betegség kifejezettebb tüneteivel jár, mint például a lépmegnagyobbodás, sápadtság, vérzés, bőr alatti vérzésekre való hajlam, láz, nyirokcsomó-megnagyobbodás és bőrelváltozások. A diagnózis felállításához perifériás vérkenet vizsgálata, csontvelő-aspiráció és a Philadelphia-kromoszóma meghatározása szükséges. Az imatinib alkalmazása jelentősen javította a kezelésre adott válaszokat és a betegek túlélését. Az imatinib gyógyulást okozó képességét jelenleg vizsgálják. A kezeléshez mieloszuppresszív gyógyszereket (pl. hidroxiurea), őssejt-transzplantációt és interferon a-t is alkalmaznak.

A krónikus mielogén leukémia a felnőtteknél előforduló összes leukémia körülbelül 15%-át teszi ki. Bármely életkorban előfordulhat, de 10 éves kor előtt ritkán alakul ki, a diagnózis medián életkora 45–55 év. Férfiaknál és nőknél egyformán gyakori.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

A krónikus mielogén leukémia patofiziológiája

A krónikus myeloid leukémia eseteinek többségét nyilvánvalóan egy Philadelphia-kromoszómaként ismert transzlokáció indukálja, amely a betegek 95%-ánál megtalálható. Ez egy reciprok transzlokáció t(9;22), amelyben a 9-es kromoszóma egy része, amely a c-abl onkogént tartalmazza, a 22-es kromoszómára transzlokálódik, és a BCR génnel fuzionál. A fuzionált ABL-BCR gén fontos szerepet játszik a krónikus myeloid leukémia patogenezisében, és egy specifikus tirozin-kináz termelését eredményezi. A krónikus myeloid leukémia a granulociták hiperprodukciójából ered egy abnormális pluripotens hematopoietikus sejt által, kezdetben a csontvelőben, majd extramedullárisan (pl. májban, lépben). Bár a granulocita-termelés dominál, a neoplasztikus klón tartalmaz eritrocitákat, megakariocitákat, monocitákat és még néhány T- és B-limfocitát is. A normál őssejtek megőrződnek, és a krónikus mielogén leukémia klónjának gyógyszeres gátlása után aktívak lehetnek.

A krónikus mielogén leukémia kezdetben inaktív, krónikus fázisként jelentkezik, amely több hónaptól több évig is eltarthat. Bizonyos esetekben ezután egy akcelerációs fázis alakul ki, amely a terápia hatástalanságában, a fokozódó vérszegénységben és a progresszív trombocitopéniában nyilvánul meg, majd egy terminális fázis, a blasztos krízis következik, amikor a blasztos tumorsejtek extramedulláris területeken (pl. csontokban, központi idegrendszerben, nyirokcsomókban, bőrben) fejlődnek ki. A betegség progressziója, akárcsak az akut leukémia esetében, a szövődmények gyors kialakulásához vezet, beleértve a szepszist és a vérzést. Egyes betegeknél a krónikus fázis közvetlenül átmegy a blasztos krízis fázisába.

Krónikus mieloid leukémia tünetei

A betegség eleinte gyakran alattomos, fokozatosan alakulnak ki nem specifikus tünetek (pl. fáradtság, gyengeség, étvágytalanság, fogyás, láz, éjszakai izzadás, hasi teltségérzet), ami kivizsgálást igényelhet. A sápadtság, a vérzés, a könnyen kialakuló bőr alatti vérzések és a nyirokcsomó-megnagyobbodás (nyirokcsomó-megnagyobbodás) a betegség kezdetén nem jellemző, de a közepesen súlyos vagy súlyos lépmegnagyobbodás (a betegek 60-70%-ánál fordul elő) gyakori. A betegség előrehaladtával a lépmegnagyobbodás fokozódhat, sápadtság és vérzés jelentkezhet. A láz, az észrevehető nyirokcsomó-megnagyobbodás és a bőrkiütés baljóslatú előjelei a betegségnek.

Krónikus mielogén leukémia diagnózisa

A krónikus mielogén leukémiát gyakran véletlenül vagy a splenomegalia vizsgálata során kapott teljes vérkép alapján diagnosztizálják. A granulocitaszám emelkedett, tünetmentes betegeknél általában kevesebb, mint 50 000/μL, tünetekkel rendelkező betegeknél pedig 200 000-1 000 000/μL; a vérlemezkeszám normális vagy enyhén emelkedett; a hemoglobinszint általában meghaladja a 100 g/L-t.

A perifériás vérkenet segíthet elkülöníteni a krónikus myeloid leukémiát más etiológiájú leukocitózistól. Krónikus myeloid leukémia esetén a kenet túlnyomórészt éretlen granulocitákat, abszolút eozinofíliát és bazofíliát mutat, bár az 50 000/μl-nél alacsonyabb leukocitaszámú betegeknél az éretlen granulociták száma kicsi lehet. A mielofibrózisban szenvedő betegek leukocitózisát általában magvas vörösvértestek, könnycsepp alakú vörösvértestek, vérszegénység és trombocitopénia jelenléte kíséri. A rák vagy fertőzések okozta leukemoid myeloid reakciókat ritkán kíséri abszolút eozinofília és bazofília.

Az alkalikus foszfatáz szintje általában alacsony krónikus myeloid leukémiában, és emelkedett leukémiás reakciókban. Csontvelő-vizsgálatot kell végezni a kariotípus, a sejtszám (általában emelkedett) és a mielofibrózis kiterjedésének felmérésére.

A diagnózist a Ph-kromoszóma citogenetikai vagy molekuláris analízissel történő kimutatása igazolja, bár a betegek 5%-ánál hiányzik.

Az akcelerációs fázisban általában vérszegénység és trombocitopénia alakul ki. A bazofilszint megemelkedhet, és a granulociták érése károsodhat. Az éretlen sejtek aránya és a leukocita alkalikus foszfatáz szintje megemelkedhet. Mielofibrózis alakulhat ki a csontvelőben, és szideroblasztok láthatók mikroszkópián. A neoplasztikus klón evolúcióját új, rendellenes kariotípusok kialakulása kísérheti, gyakran egy további 8-as vagy 17-es izokromoszóma is azonosítható.

A további progresszió blasztos krízis kialakulásához vezethet mieloblasztok (a betegek 60%-ánál), limfoblasztok (30%) és megakarioblasztok (10%) megjelenésével. A betegek 80%-ánál további kromoszóma-rendellenességeket észlelnek.

[ 6 ], [ 7 ]

Krónikus mielogén leukémia kezelése

Néhány sikeres őssejt-transzplantációtól eltekintve a kezelés nem kuratív, de az imatinibbal meghosszabbítható a túlélés.

Az imatinib egy specifikus tirozin-kinázt gátol, amelyet a BCR-ABL gén szintetizál. A gyógyszer rendkívül hatékony a teljes klinikai és citogenetikai remisszió elérésében Ph-pozitív krónikus mielogén leukémiában, és hatékonyságában felülmúlja más kezelési módokat (pl. interferon ± citozin-arabinozid). Az imatinib akcelerációs fázisban és a blasztos krízisben is jobb, mint más típusú terápia. A blasztos krízisben az imatinibbel kombinált kemoterápia magasabb válaszreakciót mutat, mint az egyes kezelési megközelítések önmagukban történő alkalmazása. A kezelést a beteg kiválóan tolerálja. Az imatinib-terápia mellett a teljes remisszió magas időtartama reményt ad a betegség gyógyításának lehetőségére.

A régebbi kemoterápiás kezeléseket olyan BCR-ABL-negatív betegek kezelésére alkalmazzák, akik az imatinib-kezelés után relapszusba kerültek, valamint a betegek terápiás válságban vannak. A terápia fő elemei a buszulfán, a hidroxiurea és az interferon. A hidroxiurea terápia a legkönnyebben monitorozható, és kevés mellékhatásával jár. A kezdeti dózis általában 500-1000 mg szájon át, naponta kétszer. A teljes vérképet 1-2 hetente ellenőrzik, és az adagot ennek megfelelően módosítják. A buszulfán gyakran kiszámíthatatlan szisztémás mieloszuppressziót okoz, az interferon pedig influenzaszerű szindrómát, amelyet a betegek gyakran rosszul tolerálnak. Ezen gyógyszerek fő előnyei a splenomegalia és az adenopátia csökkentése, valamint a tumortömeg kontrollálása, ami a masszív tumorlízis és a köszvény valószínűségének csökkenéséhez vezet. Ezen gyógyszerek egyike sem növeli az 1 éven túli medián túlélést a kezeletlen betegekhez képest. Így a tünetek enyhítése a terápia elsődleges célja, és jelentős toxicitás esetén a kezelést nem folytatják.

Bár a lép besugárzását ritkán alkalmazzák, hasznos lehet refrakter krónikus myeloid leukémia esetén, vagy a betegség terminális stádiumában súlyos splenomegaliában szenvedő betegeknél. A teljes dózis általában 6-10 Gy között van, napi 0,25-2 Gy dózisokra osztva. A kezelést nagyon alacsony dózisokkal kell kezdeni, és a fehérvérsejtszámot gondosan ellenőrizni kell. A hatékonyság általában alacsony.

A splenectomia enyhítheti a hasi diszkomfortot, csökkentheti a trombocitopéniát és a vérátömlesztés szükségességét, amikor a splenomegalia kemoterápiával vagy sugárterápiával nem kontrollálható. A splenectomia fontos szerepet játszik a krónikus mieloid leukémia krónikus fázisában.

Krónikus mielogén leukémia prognózisa

Az imatinib előtt a betegek 5-10%-a halt meg a diagnózis felállítását követő 2 éven belül; a betegek 10-15%-a halt meg minden ezt követő évben. A medián túlélés 4-7 év volt. A legtöbb beteg a blasztos krízis vagy az akcelerációs fázis alatt hal meg. A blasztos krízis utáni medián túlélés 3-6 hónap, de remisszió esetén 12 hónapra emelkedhet.

A Ph-negatív krónikus myeloid leukémia és a krónikus mielomonocitás leukémia prognózisa kedvezőtlenebb, mint a Ph-pozitív krónikus myeloid leukémia. Klinikai tüneteik hasonlóak a mielodiszpláziás szindrómához.