Leflutab

A leflutab immunszuppresszív terápiás hatással rendelkező gyógyszer. Az alapvető antireumatikus anyagok csoportjába tartozik.

A gyógyszer megakadályozza a sejtek szaporodási folyamatait, szabályozza az immunfunkciót, emellett gátolja az immunválaszt és gyulladásgátló hatású. [1]

A leflunomid komponens hatékony az ízületi gyulladás és más autoimmun patológiák kezelésében, valamint a szervátültetésen túl - főleg akkor, ha a szenzibilizációs szakaszban alkalmazzák. [2]

Jelzések Leflutab

Alapvető elemként (a betegség megnyilvánulásainak intenzitásának csökkentésére és az ízületek szerkezetének károsodásának késleltetésére) használják a reumatoid vagy pikkelysömör jellegű arthritis aktív fázisának kezelésében.

Kiadási űrlap

A terápiás anyag felszabadulása tabletta formájában történik - 30 vagy 90 db (10 mg térfogat) a tartály belsejében vagy 15, 30 vagy 90 db (térfogat 20 mg) a tartályban.

Gyógyszerhatástani

A leflunomid hatékonyabban hat az autoimmun betegségekre, ha a lézió kialakulásának korai szakaszában alkalmazzák. In vivo a komponens szinte teljesen és nagy sebességgel kicserélődik az A771726 képződésével, amely in vitro hatást fejt ki és terápiás aktivitást biztosít.

Az A771726 elem, amely a leflunomid aktív metabolikus összetevője, gátolja a dehidroorotát -dehidrogenáz enzim hatását, és antiproliferatív tulajdonságokkal rendelkezik. [3]

Farmakokinetikája

A leflunomid nagy sebességgel aktív bomlástermékké alakul át A771726 - a májban és a bélfalon belüli előrendszeri csere (gyűrűnyitás) folyamata során.

A címkézett 14C-leflunomid alkalmazásával végzett vizsgálatok során kapott kiválasztási adatok azt mutatták, hogy a gyógyszer kevesebb, mint 82-95% -a szívódik fel. Az A771726 plazma Cmax eléréséhez szükséges kifejezés változó; ezek a mutatók a gyógyszer 1. Részének alkalmazásától számított 1-24 óra tartományban figyelhetők meg.

A leflunomidot megengedett étellel együtt fogyasztani, mivel az abszorpció súlyossága nem különbözik az indikátoroktól, ha üres gyomorban alkalmazzák. Az A771726 hosszú felezési ideje (kb. 14 nap) miatt a klinikai tesztekben, hogy gyorsan elérjék az A771726 fennsík szakaszát, 0,1 g-os telítettséget használtak 3 napon keresztül. Telítettség alkalmazása nélkül körülbelül 2 hónap lehet.

A reumatoid artritiszben szenvedő betegeknél többszörösen alkalmazott gyógyszerekkel végzett tesztek során az A771726 farmakokinetikája lineáris volt bármely 5-25 mg-os dózisban. Ezekben a vizsgálatokban a klinikai hatás szorosan összefüggött az A771726 plazmaszintjével és a leflunomid napi adagjával. A napi 20 mg -os dózis alkalmazása után a fennsík szakaszban az átlagos A771726 érték a plazmában 35 μg / ml. A fennsík szakaszában a felhalmozódott intraplazma értékek körülbelül 33-35-ször magasabbak, mint egyetlen adag használata esetén.

Az emberi vérplazmában az A771726 kiterjedt fehérjeszintézisen megy keresztül (albuminnal együtt). Az A771726 elem szintetizálatlan frakciója körülbelül 0,62%. Az A771726 szintézise bármilyen terápiás dózisban lineáris. Az A771726 enyhén csökkent és változatosabb szintézisét figyelték meg a plazmában reumás ízületi gyulladásban vagy krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél.

Az A771726 kiterjedt fehérjeszintézise kiválthatja más, nagy mennyiségű fehérjéhez kötődő gyógyszerek kiszorítását. Az in vitro fehérjeszintézis kölcsönhatások in vitro tesztelése warfarinnal klinikailag releváns paraméterek mellett nem mutatott ki kölcsönhatást. Ez azt mutatta, hogy a diklofenak és az ibuprofen nem helyettesítheti az A771726 -ot, míg az A771726 komponens szabad frakciója megkétszereződik / megháromszorozódik tolbutamid alkalmazása esetén. Az A771726 elem a diklofenakot ibuprofennel és tolbutamiddal helyettesítette, de ezeknek a gyógyszereknek a szabad frakcióinak értéke csak 10-50%-kal nőtt. Nincs bizonyíték arra, hogy az ilyen expozíciónak klinikai jelentősége lenne. Az A771726 kifejezett fehérjeszintézise miatt a látszólagos eloszlási térfogatának mutatói meglehetősen alacsonyak (körülbelül 11 liter). Az eritrociták nem szignifikánsan szívták fel a gyógyszert.

A leflunomid cseréje során az elsődleges (A771726) és számos másodlagos, beleértve a TFMA -t is, metabolikus elemek képződnek. A gyógyszer A771726 -ba való átalakulása és az A771726 további metabolikus folyamata nem egyetlen enzim segítségével megy végbe, hanem a citoszol és a mikroszóma sejtfrakciókon belül valósul meg.

A cimetidinnel (amely nem specifikusan lelassítja a hemoprotein P450 hatását), valamint a rifampicinnel (amely nem specifikusan a hemoproteint P450 indukálja) végzett kölcsönhatásvizsgálat során kiderült, hogy in vivo CYP enzimek nem vesznek szignifikáns szerepet a leflunomid metabolikus folyamataiban.

Az A771726 kiválasztása alacsony sebességgel történik, látszólagos clearance -e körülbelül 31 ml / óra. A felezési idő körülbelül 14 nap.

A leflunomid címkézett adagjának alkalmazása esetén a radioaktív címke egyenlő részekben történő kiválasztódása a vizelettel és a székletben történt (valószínűleg az epével). A székletben és a vizeletben az A771726-ot 36 nap elteltével határozták meg a gyógyszerek egyszeri használata után. A vizelet belsejében a fő metabolikus elemek a glükuronidok, a leflunomid -származékok (főleg az első 24 óra mintáiban), valamint az oxanilsav (A771726 származék). A székletben elsősorban A771726 -ot észleltek.

Amikor aktív szén vagy kolesztiramin szuszpenzióban alkalmazzák, az A771726 kiválasztási sebessége és sebessége jelentősen megnövekedett, valamint a plazma értékei csökkentek. Úgy gondolják, hogy ez a hatás a gyomor -bél traktuson belüli dialízissel vagy a májban és a vékonybélben történő hasznosítás megszakításával összefüggésben alakul ki.

Adagolás és beadás

A terápiát orvos felügyelete mellett kell elvégezni.

A kezelés 0,1 g sokkos adag orális beadásával kezdődik, amelyet naponta egyszer, 3 napon keresztül kell bevenni. A fenntartó adag reumatoid artritisz esetén 10-20 mg (naponta egyszer), és arthritis psoriatica esetén - 20 mg (naponta egyszer).

A terápiás hatás kialakulását gyakran 1-1,5 hónap elteltével észlelik, és növekedése 4-6 hónapig folytatódik.

• Alkalmazás gyerekeknek

A leflutabot 18 évesnél fiatalabb személyeknél nem alkalmazzák - nincs információ a fiatalkori típusú rheumatoid arthritis kezelésére szolgáló gyógyszerek biztonságosságáról és terápiás hatékonyságáról.

Terhesség Leflutab alatt történő alkalmazás

Szoptatás vagy terhesség alatt tilos a gyógyszert használni. A kezelés megkezdése előtt ki kell zárni a terhesség valószínűségét.

A gyógyszert használó férfiakat figyelmeztetni kell a gyógyszer fetotoxikus hatására és a fogamzásgátlás alkalmazásának szükségességére.

Ellenjavallatok

Az ellenjavallatok között:

• súlyos érzékenység a leflunomiddal vagy a gyógyszer további elemeivel szemben;
• súlyos immunhiányos típusok (például AIDS);
• májműködési zavar;
• a vérképzési folyamatok jelentős rendellenességei a csontvelőben, súlyos leuko- vagy trombocitopénia és más tényezőkkel összefüggő vérszegénység (a reumatoid artritisz kivételével);
• súlyos fertőzés, amelyet nem lehet ellenőrizni;
• a hypoproteinemia súlyos stádiuma (például nefrotikus szindróma alatt);
• mérsékelt vagy súlyos veseelégtelenség (az ilyen betegségekben való alkalmazás korlátozott klinikai tapasztalata miatt);
• reproduktív korú nők, akik nem használnak fogamzásgátlót.

Mellékhatások Leflutab

A fő mellékhatások:

• a gyomor -bél traktus rendellenességei: hányinger, a száj nyálkahártyáját érintő betegségek (fekélyek az ajkakon, aphthous stomatitis), laza széklet, fájdalom a hashártya területén és étvágytalanság, emellett hepatitisz, epepangás sárgasággal, hasnyálmirigy -gyulladás és súlyos stádiumok májbetegségek (a nekrózis elégtelensége vagy aktív fázisa);
• hematopoietikus folyamatokkal kapcsolatos problémák: leuko- vagy thrombocytopenia, agranulocytosis, anaemia és eozinofília;
• a CVS diszfunkciója: erős vagy mérsékelt vérnyomás- és vasculitis -emelkedés;
• változások az anyagcsere folyamatokban: hypokalemia, asthenia és fogyás;
• légzési problémák: intersticiális folyamatok (köztük tüdőgyulladás);
• neurológiai rendellenességek: szédülés, ízérzékenység, paresztézia, aszténia, polineuropátia, szorongás és fejfájás;
• epidermális elváltozások: súlyos alopecia, epidermális szárazság, ekcéma, allergia és erythema polyformis;
• az ODA munkájához kapcsolódó rendellenességek: inak gyulladása vagy szakadása;
• fertőzések: súlyos fertőzések (szintén opportunista típusúak) és szepszis.

Overdose

Mérgezés esetén a hasi fájdalom, leukopenia, hasmenés, vérszegénység és az intrahepatikus tesztek növekedése alakul ki.

A gyógyszert törlik, valamint a szorbensek kolesztiraminnal történő használatát.

Kölcsönhatás más gyógyszerekkel

A mellékhatások súlyosságát fokozhatja a hematotoxikus vagy hepatotoxikus anyagok közelmúltbeli vagy együttes alkalmazása, továbbá a leflunomid alkalmazása utáni gyógyszerek beadása esetén, ha nem veszik figyelembe a teljes eliminációhoz szükséges időt.. Emiatt az átmenetet követő kezdeti szakaszban gondosan ellenőrizni kell a májenzimek és a hematológiai értékek mutatóit.

Oltási folyamatok.

Élő vakcinákkal történő vakcinázást nem szabad végezni. Ha ilyen eljárást terveznek a gyógyszer elvonása után, akkor figyelembe kell venni a leflunomid hosszabb felezési idejét.

Warfarin és más, közvetett típusú koagulánsok.

Van információ a PTV értékek növekedéséről a gyógyszer warfarinnal kombinációban történő alkalmazása esetén. A farmakokinetikai paraméterek és a warfarin kölcsönhatását figyelték meg az A771726 alkalmazásával végzett klinikai vizsgálatok során. Emiatt, ha warfarinnal vagy más kumarin -véralvadásgátlóval kombinálják, gondosan ellenőrizni kell az MHB mutatókat.

GCS vagy NSAID -ok.

Azokban az esetekben, amikor a beteg már GCS -t vagy NSAID -ot használ, azok alkalmazása a Leflutab használatának megkezdése után meghosszabbítható.

Más gyógyszerek hatása a leflunomidra.

Aktivált szén vagy kolesztiramin szuszpenziója.

A leflunomidot használó személyek nem használhatják a fenti anyagokat, mert ezek jelentős és nagyon gyors csökkenést okoznak az A771726 plazmaszintjében. Feltételezzük, hogy ez a hatás az elem májban és vékonybélben történő hasznosítási folyamatainak megszakítása vagy a gyomor -bél traktuson belüli dialízis A771726 miatt alakul ki.

Gyógyszerek, amelyek a hemoprotein P450 aktivitását indukálják vagy lelassítják.

Külön in vitro tesztek, amelyekben intrahepatikus mikroszómákat alkalmaztak, kimutatták, hogy a hemoprotein P450 (CYP) 1A2, és ezen kívül a 2C19 3A4 -gyel is részt vesz a leflunomid metabolikus folyamataiban.

Ha a gyógyszer egy részét rifampicint több dózist használó egyéneknél alkalmazzák (ami nem specifikusan indukálja a hemoprotein P450 hatását), a Cmax A771726 értékek körülbelül 40%-kal növekedtek, míg az AUC mutató szinte változatlan maradt. Az ilyen reakció mechanizmusát még nem sikerült meghatározni.

A leflunomid hatása más gyógyszerekhez képest.

Az expozíció a repaglinidhez viszonyítva (a CYP2C8 elem szubsztrátja).

Az átlagos Cmax -értékek, valamint az anyag AUC -értéke 1,7 -szeresére, valamint 2,4 -szeresére nőtt az A771726 ismételt adagolásakor. Ez arra utal, hogy az A771726 elem lelassítja a CYP2C8 enzimet, amikor in vivo hat. Követni kell azon személyek állapotát, akik olyan gyógyszereket használnak, amelyek anyagcsere -folyamatait a CYP2C8 részvételével végzik (köztük a repaglinid mellett a pioglitazon paklitaxellel vagy roziglitazonnal is), mert ezek intenzívebb hatást képesek kifejteni.

Hatás a koffeinre (amely a CYP1A2 elem szubsztrátja).

Az A771726 ismételt adagjainak használata esetén a Cmax átlagos szintje, valamint az anyag AUC -értéke 18%-kal, valamint 55%-kal csökkent. Ebből arra lehet következtetni, hogy az A771726 gyengén képes indukálni a CYP1A2 hatását in vivo körülmények között. Ezért azokat az anyagokat, amelyek anyagcseréje a CYP1A2 elemhez kapcsolódik (köztük az aloszetron duloxetinnel, tizanidinnel és teofillinnel), nagyon óvatosan kell használni - mivel ezek hatékonysága gyengülhet.

Hatások az OATP elem hordozóira 3.

A cefaclor - Cmax (1,43 -szor) és az AUC (1,54) átlagos értéke nőtt az A771726 ismételt adagolásával. Ez arra utal, hogy az A771726 elem lelassítja az OATP 3 aktivitását in vivo. Emiatt a Leflutab -ot rendkívül óvatosan kell alkalmazni az OATP 3 anyag szubsztrátjaival kombinálva (a cefaclor mellett ezek közé tartozik a ciprofloxacin, a metotrexát és a benzilpenicillin, a zidovudin, az indometacin, a cimetidin és a ketoprofen, és ezen kívül a furoszemid).

A BCRP emlőkarcinóma rezisztencia fehérje vagy a P1B1 / B3 OATP komponensek szubsztrátjainak való kitettség.

Az A771726 -os adagok ismételt adagolásakor az átlagos Cmax -értékek, valamint a rozuvasztatin AUC -értéke (2,65 -ször, valamint 2,51 -szeresére) nőtt. De ez a növekedés nem okozott jelentős hatást a HMG-CoA reduktáz aktivitására. Gyógyszeres kezelés esetén a rozuvasztatin napi adagja legfeljebb 10 mg lehet.

Más BCRP anyagok (ideértve a szulfaszalazint, a doxorubicint metotrexáttal, a daunorubicint és a topotekánt), valamint az OATP elem szubsztrátjai, különösen azok, amelyek gátolják a HMG-CoA reduktáz hatását (ideértve a pravasztatint rifampicinnel, szimvasztatint és repagstatint is) atorva), legyen óvatos is. Szükséges a betegek állapotának folyamatos figyelemmel kísérése annak érdekében, hogy időben felismerjék a fenti gyógyszerekkel való túlzott expozíció jeleit, és szükség esetén csökkentsék adagjukat.

Hatások az orális fogamzásgátlásra (0,03 mg etinilösztradiol és 0,15 mg levonogesztrel).

Az A771726 elem ismételt használatával nő az átlagos Cmax érték, valamint az AUC az etinilösztradiolban (1,58 és 1,54 -szeres) és a levonorgesztrelben (1,33 és 1,41 -szeres). Noha a fogamzásgátlók hatékonyságára vonatkozóan nem észleltek negatív hatásokat, figyelembe kell venni az alkalmazott fogamzásgátló módszert.

Hatások a warfarinra vonatkozóan.

25% -kal csökkent az INR csúcsértékek az A771726 és warfarin kombinációjának alkalmazása esetén (összehasonlítva a warfarin önmagában történő alkalmazásával). Emiatt ezekkel a kombinációkkal az MHB szintet szorosan ellenőrizni kell.

Tárolási feltételek

A Leflutab -ot kisgyermekektől elzárva kell tartani, egy jól lezárt tartályban, a nedvesség behatolásának megakadályozása érdekében.

Szavatossági idő

A Leflutab a terápiás termék gyártásának időpontjától számított 30 hónapon belül használható fel.

Analógok

A gyógyszer analógja az Arava gyógyszer.