A máj amiloidózisa

Az amiloidózis rendszerint szisztémás, általános patológia, amelyet az amiloid (egy specifikus glikoprotein) felhalmozódása jellemez a szövetekben, és ezt követően a szerv normális működésének megzavarása. A máj amiloidózisa sokkal kevésbé gyakori, mint a vese és a lép, [1]de szinte mindig a szervezet szisztémás károsodásával jár. [2]A létező képalkotó technikák egyike sem képes konkrétan kimutatni az amiloid jelenlétét. Még klinikai és radiológiai gyanú esetén is az amiloidózis diagnózisa a szöveti biopszián múlik, amely megerősíti az amiloid lerakódások jelenlétét. [3]A kezelés összetett, átfogó, és magában foglalja az immunszuppresszív és tüneti intézkedéseket. Súlyos esetekben májtranszplantációra lehet szükség.

Járványtan

A kezelés sikere közvetlenül függ a betegség időben történő diagnosztizálásától, amely fehérje-poliszacharid komplex (amiloid) képződését okozza a különböző szervekben és a májban. A gyakorlat azt mutatja, hogy az amiloidózist nehéz feltételezni vagy gyanítani, bár lehetséges azonosítani és megerősíteni. A tény az, hogy a fel nem ismert esetek több mint 80% -ában a betegséget klinikailag a máj patológiája takarja. A leghatékonyabb diagnosztikai módszer a biopszia.

A máj amiloidózisa ritkább probléma a vese amiloidózisához képest. Ugyanakkor a májelváltozások minden esetét más szervek elváltozásai is kísérik. A patológia leggyakrabban a májhármas szerkezeti részeit érinti, ami meghatározza a tünetek minimális és nem specifikusságát. A hepatocelluláris hiány és a portális hipertónia klinikai és morfológiai képe diffúz és intralobuláris típusú patológiában nyilvánul meg.

Májbiopszia akkor indokolt, ha a hepatomegalia korábbi májtünetek nélkül és nephrosis szindróma hiányában van.

Az esetek körülbelül 25%-ában diffúz májérintettség figyelhető meg, és a betegek 75%-ánál csak a portális pályák érintettek.

Az elsődleges amiloidózis az esetek 90%-ában, míg a másodlagos amiloidózis csak az esetek 47%-ában érinti a májat.

Az izolált májérintés rendkívül ritka. A vesék (az esetek kb. 93%-a), a lép (72%), a szív (57%), a hasnyálmirigy (36%), a mellékvesék (29%), a belek és a tüdő (21%-a) általában szinkronban érintettek.

A nők majdnem kétszer gyakrabban szenvednek ebben a betegségben, mint a férfiak. Az amyloidosisos betegek átlagos várható élettartama 52-64 év.

Okoz Máj amiloidózis

Az amiloidózis egy komplex poliszacharid-fehérje komplex - amiloid - képződésével és felhalmozódásával megy végbe a májszövetben. Az elsődleges lézió előfordulásának problémáját a mai napig nem vizsgálták kellőképpen. Ami a másodlagos patológiát illeti, megjelenése általában az ilyen betegségekhez kapcsolódik:

• krónikus fertőző folyamatok (tuberkulózis, szifilisz, aktinomikózis);
• gennyes gyulladásos folyamatok (mikrobiális endocarditis, osteomyelitis, bronchiectatikus betegség stb.);
• Rosszindulatú betegségek (leukémia, zsigeri rák, lymphogranulomatosis).

Az amiloidózis reaktív formája egyidejű atherosclerosisban, reumatológiai betegségekben (Bechterew-kór, reumás ízületi gyulladás), pikkelysömörben, krónikus gyulladásos és multiszisztémás folyamatokban (beleértve a szarkoidózist is) szenvedő betegeknél fordul elő. A fő kockázati tényezők: örökletes hajlam, sejtes immunitás zavarai, hiperglobulinémia.

Pathogenezis

Számos feltételezés létezik a máj amiloidózisának eredetével kapcsolatban. A legtöbb szakember ragaszkodik a dysproteinosis változatához, a betegség immunológiai és mutációs természetéhez, valamint a lokális sejtes genezishez. A celluláris genezis változata magában foglalja a sejtszinten működő reakciók változásait (amiloid fibrilláris prekurzorainak kialakulása makrofágok komplexe által), bár amiloid képződik és felhalmozódik a sejtszerkezeteken kívül.

A dysproteinosis változata azon a tényen alapul, hogy az amiloid a nem megfelelő fehérjeanyagcsere terméke. A probléma alapvető patogenetikai kapcsolata a dysproteinémiában és a hiperfibrinogenémiában rejlik, amelyek durva diszpergált fehérje- és paraprotein-frakciók felhalmozódásához vezetnek a plazmában.

Az immunológiai változat szerint az amiloid képződést az antigén-antitest reakció okozza, ahol a szöveti bomlástermékek vagy idegen fehérjék antigénként hatnak. Az amiloid felhalmozódás elsősorban az antitestképződés és az antigének túlzott jelenléte területén található.

A tudósok a legvalószínűbb változatnak a mutációs elméletet tartják, amely számos olyan mutagén tényezőt vesz figyelembe, amelyek a fehérjeszintézis rendellenességeihez vezethetnek.

Az amiloid egy összetett hipoprotein, amely globuláris és fibrilláris fehérjékből áll poliszacharidokkal kombinálva. Az amiloid felhalmozódás az érhálózat intimáját és adventitiáját, a parenchymás szervek stromáját, a mirigyek szerkezetét stb. érinti. Az amiloid felhalmozódás nem okoz funkcionális károsodást. Kisebb felhalmozódása nem okoz működési zavarokat, de intenzív amiloid jelenlétével a máj térfogata megnő, megváltozik a szerv megjelenése, funkcióhiány alakul ki.

A máj amiloidózisát az amiloid rostok lerakódása jellemzi a Dysse terében, ami általában a periportális régióban kezdődik, bár néha centrilobuláris, és a máj érrendszerében is lerakódhat. Súlyos [4]esetekben [5]az amiloid lerakódás a hepatocyták nyomásos sorvadásához vezet, ami megakadályozza az epe áthaladását, ami epepangást eredményez, vagy blokkolhatja a sinusoidokat, ami portális hipertóniát eredményezhet. [6], [7],[8]

Tünetek Máj amiloidózis

A máj amiloidózisának klinikai képe változatos, függ az amiloid felhalmozódás intenzitásától, biokémiai jellemzőitől, a kóros folyamat időtartamától, a szervkárosodás mértékétől és funkcionális állapotuk megsértésétől.

Az amiloidózis látens stádiumában, amikor az amiloid felhalmozódása a májban csak mikroszkópos vizsgálattal észlelhető, a betegség első jelei hiányoznak. A szerv további fejlődésével és növekvő funkcionális hiányával a tünetek előrehaladnak.

A máj fokozatosan megvastagodik, megnagyobbodik. A tapintás módszere a szerv megváltozott, de sima és fájdalommentes határain tapintható. Ritkán a patológiát fájdalom kíséri a jobb oldali borda alatti területen, dyspepsia, lép megnagyobbodása, a bőr, a nyálkahártyák és a sclera sárgulása, vérzéses szindróma.

A máj amiloidózisának legjellemzőbb tünetei [9]:[10]

• Az amiloid felhalmozódása a májban a betegek 33-92%-ában hepatomegaliát okoz;
• enyhe sárgaság
• portális hipertónia;
• közepes vagy súlyos cholestasis.

Mivel az amiloidózis nagyon ritkán csak egy szervet érint, általában további tünetek jelentkeznek:

• Amikor vesekárosodás alakul ki nephrosis szindróma és artériás magas vérnyomás, további veseelégtelenség, ödéma, néha vesevénás trombózis, leukocyturia, hematuria, hypoproteinemia, azotemia és így tovább;
• a szív érintettsége esetén a restriktív kardiomiopátiához hasonló állapot alakul ki (ritmuszavarok, kardiomegalia, fokozódó szívelégtelenség, gyengeség és nehézlégzés, ödéma, ritkábban - folyadék felhalmozódása a hasi és pleurális üregben, szívburokgyulladás);
• Ha az emésztőrendszer érintett, előfordulhat makroglossia, gyengeség és nyelőcső perisztaltika, hányinger és gyomorégés, székrekedés vagy hasmenés stb.;
• ha a hasnyálmirigy érintett, a krónikus hasnyálmirigy-gyulladás tünetei jelen vannak;
• Ha a mozgásszervi mechanizmus érintett, szimmetrikus polyarthritis, carpalis tunnel szindróma, myopathiák alakulnak ki, idegrendszeri érintettség esetén polyneuropathia, bénulás, ortosztatikus alacsony vérnyomás, fokozott izzadás, demencia.

Ha a kóros reakció átterjed a bőrre, számos viaszos plakk jelenik meg az arcon, a nyakon, a bőrredőkön. Lehetséges a neurodermatitis, a vörös pikkelysömör, a szkleroderma képe.

A többszörös amiloid elváltozások kombinációja és a tünetek sokfélesége jelentősen megnehezíti a máj amiloidózisának azonosítását, és átfogó és teljes diagnózist igényel.

Forms

A WHO osztályozása szerint az amiloidózis öt típusát különböztetjük meg:

• AL (elsődleges);
• AA (másodlagos);
• ATTR (örökletes és szenilis szisztémás);
• Aβ2M (hemodializált betegeknél);
• AIAPP (inzulinfüggetlen diabetes mellitusban szenvedő betegeknél);
• AB (Alzheimer-kórra);
• AANF (szenilis pitvari amiloidózis).

A máj lokális amiloidózisa, de gyakrabban szisztémás elváltozásról van szó, amelyben a kóros folyamat a vesét, a szívet, a lépet, az idegrendszert, valamint más szerveket, szöveteket is érinti.

Komplikációk és következmények

A szisztémás amiloidózis fokozatosan akut kóros folyamatok kialakulásához vezet, amelyek viszont halálhoz vezethetnek. A leggyakoribb és életveszélyes szövődmények a következők:

• gyakori fertőző (bakteriális, vírusos) patológiák, beleértve a tüdőgyulladást, pyelonephritist, glomerulonephritist;
• krónikus máj- és veseelégtelenség;
• krónikus szívelégtelenség (megelőzheti a miokardiális infarktust);
• vérzéses stroke-ok.

A vénás trombózis a fehérjék felhalmozódása és lerakódása következtében alakul ki a vénás falakon. Az érintett erek lumenje szűkül, szervi elégtelenség alakul ki. Idővel a hosszú távú hiperproteinémia hátterében az edény teljesen bezárhat. A szövődmények bármelyike ​​kedvezőtlen kimenetelhez - halálhoz - vezethet.

Diagnostics Máj amiloidózis

Ha a máj amiloidózisának gyanúja merül fel, a diagnosztikai intézkedéseket kötelező konzultációk után kell elvégezni, mind a gasztroenterológus, mind a terapeuta, valamint a reumatológus, kardiológus, bőrgyógyász, neurológus, urológus. Fontos az anamnézis és a klinikai megnyilvánulások adatainak átfogó értékelése, átfogó laboratóriumi és műszeres diagnosztika elvégzése.

A vizsgálatok szükségszerűen tartalmazzák a vizelet- és vérvizsgálatot. A máj amiloidózisában gyakran előfordul a leukocyturia proteinuriával és cylindruriával való kombinációja, valamint a hypoproteinémia - hiperlipidémia, vérszegénység, hyponatraemia és hypocalcaemia, csökkent vérlemezkeszám mellett. A paraproteineket vizeletben és szérumelektroforézisben mutatják ki.

Az instrumentális diagnosztika magában foglalja:

• EKG, Echo;
• hasi ultrahang;
• A gyomor, a nyelőcső röntgenfelvételei;
• irrigográfia, bárium röntgen;
• endoszkópia.

A máj amyloidosisának radiológiai leletei közé tartozik a nem specifikus hepatomegalia, az ultrahangos megnövekedett echogenitás vagy a számítógépes tomográfia (CT) sűrűsége, valamint a megnövekedett T1 jel intenzitása a mágneses rezonancia képalkotáson (MRI). [11], [12]A Tc-99m-hez kapcsolódó indikátorokkal végzett szcintigráfia heterogén felvételt mutat, de nem specifikus. [13], [14]kimutatták, hogy a GC növeli a máj merevségét elasztográfiával mérve ; [15], [16], [17]de kevés az esetjelentés. A mágneses rezonancia elasztográfia (MRE) jelenleg a legpontosabb, nem invazív módszer a májfibrózis kimutatására és stádiumára, [18]az [19]MRE hasznos a progresszió, a kezelésre adott válasz kimutatására és a máj dekompenzációjának előrejelzésére májfibrózisban szenvedő betegeknél.[20]

A máj amiloidózisát ultrahanggal nehéz meghatározni: a szerv megnagyobbodását állapítják meg, a legspecifikusabb hepatomegalia meghaladja a 15 cm-t. Az ultrahang ellenőrzése alatt biopsziát végeznek, amely a diagnózis meghatározó indikátorává válik. Egy speciális tű segítségével kis mennyiségű májszövetet veszünk, majd speciális festékkel megfestjük, és mikroszkóp alatt megvizsgáljuk, amely lehetővé teszi az amiloid lerakódások közvetlen megtekintését.

A végleges diagnózis csak az amiloid fibrillumok kimutatása után történik a máj és más szervek szövetében. Az amiloidózis genetikailag meghatározott típusát a törzskönyv gondos genetikai-orvosi vizsgálata határozza meg.

Megkülönböztető diagnózis

Az amyloidosisra gyanakodni kell minden olyan betegnél, akinél a veseproteinuria, a restrikciós kardiomiopátia, az autonóm vagy perifériás neuropátia és a hepatomyelia kombinációja áll fenn, még monoklonális paraprotein hiányában is. Az amiloidózis típusának ellenőrzése nagyon fontos, mivel a különböző etiológiájú elváltozások kezelése nagyon eltérő.

A szövettani diagnózis kongóvörös festéssel, majd polarizáló fényben végzett mikroszkópos vizsgálattal jár. Célszerű egyszerre több szövetmintát is biopsziával venni. Ha a festés eredménye pozitív lesz, immunhisztokémiai elemzést végzünk prekurzor fehérjék elleni monoklonális antitestek felhasználásával az amiloid típusának azonosítására.

DNS-elemzést végeznek az elsődleges amiloidózis és a genetikailag meghatározott amiloidózis különböző változatainak megkülönböztetésére. Az amiloid fibrillumok biopsziás mintákból izolálhatók és egyedi aminosavakká szekvesztrálhatók.

További vizsgálatok a plazmasejtes dyscrasia meghatározására:

• a vér és a vizelet szérumfehérjéinek elektroforézise;
• immunoassay szabad könnyű láncokra;
• A szérumfehérjék immunfixálása (immunblot vizsgálata);
• csontvelő-aspiráció és trepanobiopszia.

A máj amiloidózisának diagnosztizálása hosszadalmas és munkaigényes folyamat, amely fokozott szakemberek figyelmét, valamint a klinikák és laboratóriumok minőségi felszerelését igényli.

Kezelés Máj amiloidózis

A kezelési intézkedések célja a már meglévő amiloid fehérjék koncentrációjának csökkentése a vérben (az amiloidózis okának megszüntetése) és a megfelelő májműködés támogatása.

A másodlagos amiloidózis a gyulladásos folyamat blokkolását igényli (krónikus fertőző és autoimmun patológiákban). Autoimmun betegségekben citosztatikumok alkalmazása javasolt. A krónikus fertőző folyamatok megszüntetése érdekében a gyulladásos területet gyakran műtéti úton eltávolítják. Ez a megközelítés gyakran megállíthatja az amiloidózis további progresszióját és javíthatja a májfunkciót.

Az elsődleges amiloidózis kemopreventív gyógyszerek alkalmazását és néha csontvelő-transzplantációt igényel.

A jelenlegi irányelvek a ciklofoszfamid, a bortezomib, a dexametazon (CyBorD) és a daratumumab kombinációját ajánlják első vonalbeli terápiaként az újonnan diagnosztizált AL-ben szenvedő betegeknél.

A bortezomib egy proteaszóma inhibitor. A proteaszómák részt vesznek a proteotoxicitás csökkentésében és a sejtprogressziót és az apoptózist szabályozó fehérjék szabályozásában. Az amiloidot termelő plazmasejtek különösen érzékenyek a proteaszóma gátlására, mivel a proteaszómára támaszkodnak, hogy csökkentsék a könnyű láncok toxikus hatásait és megakadályozzák az apoptózist.

A daratumumumab egy monoklonális antitest (mAb), amely a CD38-hoz, a plazmasejtek felszínén expresszálódó transzmembrán glikoproteinhez kötődik, apoptózist indukálva. Ez az egyetlen gyógyszer, amelyet kifejezetten az AL amiloidózis kezelésére engedélyeztek CyBorD-vel együtt alkalmazva. A CyBorD-daratumumumab hatékonysága nagyon magas, a betegek 78%-a ért el jelentős hematológiai választ (teljes választ vagy nagyon jó részleges választ). A CyBorD-t kapó betegek kis csoportjában (n = 15) a medián túlélés 655 nap volt, szemben az egyéb melfalán-dexametazon alapú kezelésben részesülő betegek 178 napjával (n = 10). 4

Ezeknek a terápiáknak azonban számos mellékhatása van, beleértve a kardiotoxicitást, ami a dózis csökkentését vagy a kezelés felfüggesztését, valamint más kevésbé hatékony, de jobban tolerálható terápiás stratégiák alkalmazását eredményezi.

Az Isatuximabot, a daratumumabhoz hasonló CD38 elleni monoklonális antitestet tanulmányozzák az AL hátterében álló plazmasejtes dyscrasia kezelésére.

Három monoklonális antitestet, a birtamimabot, a CAEL-101-et és az AT-03-at jelenleg vizsgálják amiloid fibrillumok eltávolítására a beteg szervekből. E vizsgálatok eredményei közvetlen bizonyítékot szolgáltathatnak majd arra a hipotézisre, miszerint a könnyűlánc-lerakódás-fibrillumok szervekből történő eltávolítása javítja a szervek működését.[21]

A májműködés támogatása érdekében urso-dezoxikólsav alapú gyógyszereket írnak fel (példa - Ursosan). Az urso-dezoxikólsav segít stabilizálni a sejtmembránokat, csökkenti a mérgező zsírsavak káros hatását az amiloid lerakódások által kiváltott epepangásban, és segít helyreállítani a normál epekiáramlást.

Ezenkívül tüneti terápia és egyéb létfontosságú struktúrák, például idegrendszer, szív, vese stb. Működésének támogatása. A máj amiloidózisban szenvedő betegek szupportív terápiája különböző klinikai szempontokat foglal magában, beleértve a szívelégtelenség, aritmiák, ingerületvezetési zavarok és tromboembóliák kezelését. Valamint az aorta szűkületének egyidejű jelenléte.

A többi kezelés az amiloidózis típusától és az érintett testrészektől függ. A kezelések magukban foglalhatják:[22]

• tüneteket enyhítő gyógyszerek, például fájdalomcsillapítók, hányingert gátló gyógyszerek vagy duzzanatot csökkentő gyógyszerek (diuretikumok);
• amiloid csökkentésére szolgáló gyógyszerek;
• vese dialízis;
• májátültetés.

A máj termeli a szérumban mért TTR (transztiretin, a tiroxin (T4) transzportjában és a retinol-kötő fehérjében részt vevő fehérje. A transztiretin főként a májban szintetizálódik, és gazdag béta-szálakban, amelyek hajlamosak oldhatatlan amiloid fibrillákká aggregálódni) 95%-át.. Ezért a májátültetést történelmileg (1990 óta) javasolták első vonalbeli terápiaként az amiloidogén TTR fő forrásának megszüntetésére a familiáris formában (ATTRv) szenvedő betegeknél, míg az ATTR-wt formában nem javallott. Fiatal betegek májátültetése a betegség korai szakaszában magas 20 éves túlélési aránnyal jár. Úgy tűnik, hogy a májtranszplantáció egyes mutációkban hatékonyabb, másokban kevésbé hatékony, mint például a V122I (a kardiomiopátiával összefüggésben). Kombinált máj- és szívtranszplantáció is lehetséges fiatal, kardiomiopátiás ATTRv-betegeknél, és a betegek kis csoportjára vonatkozó irodalmi adatok arra utalnak, hogy ez a kombináció jobb prognózissal rendelkezik, mint a szívátültetés önmagában.

Máj amiloidózisban szenvedő betegeknél ellenjavallt szívglikozidok és kalcium antagonisták, például diltiazem vagy verapamil szedése, amelyek felhalmozódhatnak az amiloidban. Az ACE-gátlókat és a béta-adrenoblokkolókat óvatosan kell alkalmazni.

Ortosztatikus hipotenzió esetén mineralokortikoidokat vagy glükokortikoszteroidokat írnak fel, figyelembe véve, hogy a szívelégtelenség dekompenzációját okozhatják. Az alfa-adrenomimetikus midodrint (Gutron) is óvatosan alkalmazzák.

Az antikonvulzív szerek és az antidepresszánsok megfelelőek neuropátiák esetén.

A máj amiloidózisának egyes esetekben az orvosoknak fontolóra kell venniük a szerv átültetését.

Megelőzés

A máj amiloidózis patogenezisére vonatkozó információk hiánya miatt a szakemberek nem tudják kidolgozni a betegség specifikus megelőzését. Ezért a fő erőfeszítések a rendellenesség kialakulását kiváltó krónikus patológiák időben történő felismerésére és kezelésére korlátozódnak. Ha a családban bármilyen lokalizációjú amiloidózis előfordul, ajánlott rendszeresen felkeresni az orvosokat a gyógyszertári vizsgálatok céljából.

Általában a megelőző intézkedések a fertőző betegségek időben történő megszüntetésére korlátozódnak, különösen azok, amelyek hajlamosak krónikus folyamattá alakulni. A tuberkulózis, tüdőfertőzések stb. Kialakulásának megelőzéséről van szó. Fontos a streptococcus fertőzések időben történő felismerése és megfelelő kezelése, amelyek az autoimmun gyulladásos folyamatok krónikus formáivá válhatnak. Scarlatináról, streptococcus mandulagyulladásról, stb.

Ha a betegnek már van autoimmun betegsége, akkor szisztematikusan konzultálnia kell orvosával, meg kell figyelnie a patológia aktivitását, alkalmaznia kell a szükséges gyógyszereket az orvos által előírt módon, az adagokat az indikációknak megfelelően módosítani kell.

Előrejelzés

A máj amiloidózisában szenvedő betegek prognózisa kedvezőtlen. A betegség lassan, de folyamatosan fokozódik, ami végül az érintett szervek működési zavarát és halálos kimenetelét okozza – különösen szervi elégtelenség miatt.

A szisztémás patológiás betegek elsősorban krónikus veseelégtelenség kialakulása következtében halnak meg, bár egyes esetekben a hemodialízis vagy a folyamatos ambuláns peritoneális dialízis javítja az ilyen betegek prognózisát. A hemodializált betegek túlélési aránya, függetlenül annak típusától, összehasonlítható a más szisztémás patológiákban és a diabetes mellitusban szenvedőkével.

A hemodialízis során bekövetkező halálozás fő oka a szív- és érrendszeri szövődmények kialakulása.

A májtranszplantációt régóta a betegség kezelésének egyik fő módszereként tartják számon, és a legoptimistább túlélési arány az 50 évnél nem idősebb betegeknél figyelhető meg (feltéve, hogy a kóros folyamat rövid életű és a testtömegindex értéke nem haladja meg a Normál). A perifériás neuropátiával kombinált máj amiloidózisban szenvedő betegeknél valamivel rosszabb a prognózis.