A máj amiloidózisa

Az amiloidózis általában egy szisztémás, általános patológia, amelyet az amiloid (egy specifikus glikoprotein) felhalmozódása jellemez a szövetekben és az azt követő normál szervfunkció-megszakítás. A máj amiloidózis sokkal ritkábban, mint a vese és a lép [1], de szinte mindig kíséri a test szisztémás károsodását. A meglévő képalkotó technikák egyike sem tudja kifejezetten az amiloid jelenlétét. Még klinikailag és radiológiai gyanúval is, az amiloidózis diagnosztizálása a szöveti biopsziától függ, hogy megerősítse az amiloid lerakódások jelenlétét. [3] A kezelés összetett, átfogó, és magában foglalja az immunszuppresszív és tüneti intézkedéseket. Súlyos esetekben májátültetésre lehet szükség.

Járványtan

A kezelés sikere közvetlenül a betegség időben történő diagnosztizálásától függ, amely protein-poliszacharid komplex (amiloid) képződését okozza különféle szervekben és a májban. Ahogyan a gyakorlat mutatja, az amiloidózist nehéz feltételezni vagy gyanúsítani, bár meg lehet határozni és megerősíteni azt. A helyzet az, hogy a felismeretlen esetek több mint 80% -ában a betegséget a máj patológia klinikailag elfedi. A leghatékonyabb diagnosztikai módszer a biopszia.

A máj amiloidózis ritkább probléma a vese amiloidózishoz képest. Ugyanakkor a máj elváltozások minden esetét más szervek sérülései kísérik. A patológia leggyakrabban a máj triád túlnyomórészt szerkezeti részeit érinti, ami meghatározza a tünetek minimális és nem specifikusságát. A hepatocellularis hiány és a portális hipertónia klinikai és morfológiai képe diffúz és intralobuláris patológiában nyilvánul meg.

A májbiopszia akkor indokolt, ha a hepatomegalia korábbi máj tünetek nélkül és nephrotikus szindróma hiányában van.

A diffúz máj bevonása az esetek kb. 25% -ánál, a betegek 75% -ában csak a portál traktusokat érinti.

Az elsődleges amiloidózis az esetek 90% -ában befolyásolja a májat, míg a szekunder amiloidózis az esetek mindössze 47% -ában befolyásolja a májat.

Az izolált máj bevonása rendkívül ritka. A veséket (az esetek kb. 93%-a), a lép (72%), a szív (57%), a hasnyálmirigy (36%), a mellékvesék (29%), a bél és a tüdő (mindegyik 21%) általában szinkronban érintik.

A nők majdnem kétszer olyan gyakran kapják meg a betegséget, mint a férfiak. Az amiloidózisban szenvedő betegek átlagos élettartama 52-64 év.

Okoz Máj amiloidózis

Az amiloidózis egy komplex poliszacharid-protid-protein komplex - amiloid - kialakulásával és felhalmozódásával jár a májszövetben. Az elsődleges lézió eddigi előfordulásának problémáját nem vizsgálták meg. Ami a másodlagos patológiát illeti, megjelenése általában az ilyen betegségekhez kapcsolódik:

• Krónikus fertőző folyamatok (tuberkulózis, szifilisz, aktinomycosis);
• Gennyes gyulladásos folyamatok (mikrobiális endokarditisz, osteomyelitis, hörgőkészítő betegség stb.);
• Rosszindulatú betegségek (leukémia, zsigeri rák, limfogranulomatózis).

Az amiloidózis reaktív formáját az egyidejű atherosclerosis, reumatológiai betegségekben (Bechterew-kór, rheumatoid arthritis), psoriasis, krónikus gyulladásos és multiszisztéma-folyamatok (beleértve a szarcoidózist) szenvedő betegekben találják meg. A fő kockázati tényezők: örökletes hajlam, sejt immunitási rendellenességek, hiplobulinémia.

Pathogenezis

Számos feltételezés van a máj amiloidózis eredetével kapcsolatban. A legtöbb szakember ragaszkodik a betegség dysproteinosis, immunológiai és mutációs jellegének, valamint a helyi sejtek generációjának. A celluláris genezis verziója magában foglalja a sejtszinten működő reakciók változását (az amiloid fibrilláris prekurzorok képződése a makrofágok komplexével), bár az amiloid képződik és a sejtszerkezeteken kívül felhalmozódik.

A dysproteinosis verziója azon a tényen alapul, hogy az amiloid a nem megfelelő fehérje anyagcserének terméke. A probléma alapvető patogenetikus összeköttetése a diszproteinémiában és a hiperfibrinogenémiában rejlik, amelyek a durva diszpergált fehérje és paraprotein frakciók felhalmozódásához vezetnek a plazmában.

Az immunológiai változat szerint az amiloidképződést antigén-antitest-reakció okozza, ahol a szöveti bomlási termékek vagy a külföldi fehérjék antigénekként működnek. Az amiloid felhalmozódást elsősorban az antitestképződés és az antigének túlzott jelenlétében találják meg.

A tudósok legmegfelelőbb verziója a mutációs elméletet veszi figyelembe, amely figyelembe veszi a különféle mutagén faktorokat, amelyek a fehérje szintézisében rendellenességekhez vezethetnek.

Az amiloid egy komplex hipoprotein, amely globális és fibrilláris fehérjékből áll, a poliszacharidokkal kombinálva. Az amiloid akkumulációk befolyásolják az érrendszeri hálózat intimáját és adventitiáját, a parenhimatous szervek strómját, a mirigyek szerkezetét stb. A kis felhalmozódások nem okoznak funkcionális rendellenességeket, de a máj intenzív amiloid jelenléte növekszik a térfogatban, megváltoztatja a szerv megjelenését, a funkciók hiánya.

A máj amiloidózisát az amiloid rostok lerakódása jellemzi a dysse területén, amely általában a periportális régióban kezdődik, bár ez néha centrilobuláris és a máj érrendszerében is letétbe helyezhető. [4], [5] Súlyos esetekben az amiloid lerakódás a hepatociták nyomás atrófiájához vezet, amely megakadályozza az epe áthaladását, kolesztazishoz vezetve, vagy blokkolhatja a szinuszosokat, ami portális hipertóniát eredményez. [6], [7], [8]

Tünetek Máj amiloidózis

A máj amiloidózis klinikai képe változatos, az amiloid felhalmozódásának intenzitásától, biokémiai tulajdonságaitól, a patológiás folyamat időtartamától, a szervkárosodás mértékétől és funkcionális állapotuk megsértésétől függ.

Az amiloidózis látens stádiumában, amikor a májban az amiloid felhalmozódások csak mikroszkópos vizsgálat segítségével detektálhatók, a betegség első jelei hiányoznak. A szerv további fejlődésével és növekvő funkcionális deficitjével a tünetek előrehaladtával haladnak.

A máj fokozatosan megvastagodik, nagyít. A tapintás módszere megváltoztatható, de a szerv sima és fájdalommentes határai. Ritkán a patológiát a jobb oldalon lévő szubkostális terület, a diszpepszia, a lép megnövekedése, a bőr sárgásának, a nyálkahártyák és a szklerák, a vérzéses szindróma kíséri.

A legjellemzőbb tünetek a máj amiloidózisában: [9], [10]

• Az amiloid felhalmozódás a májban a betegek 33-92% -ában hepatomegalia;
• Enyhe sárgaság
• Portalis hipertónia;
• Mérsékelt vagy súlyos kolesztazis.

Mivel az amyloidosis nagyon ritkán érinti csak egy szervet, általában további tünet van:

• Amikor a vesekárosodás nephotikus szindrómát és artériás hipertóniát alakít ki, további veseelégtelenséggel, ödéma, néha vénás trombózis, leukocituria, hematuria, hipoproteinemia, azotémia és így tovább;
• Amikor a szívet befolyásolják, kialakul egy olyan állapot, amely hasonló a korlátozó kardiomiopátiához (ritmuszavarok, kardiomegalia, növekvő szívhiány, gyengeség és dyspnea, ödéma, ritkábban - folyadékfelhalmozás a hasi és pleurális üregben, perikarditisz);
• Ha az emésztőrendszert érinti, a makroglossia, a gyengeség és a nyelőcső perisztaltis, émelygés és gyomorégés, székrekedés vagy hasmenés stb. Előfordulhat;
• Amikor a hasnyálmirigy befolyásolja, a krónikus pancreatitis tünetei vannak jelen;
• Ha az izom-csontrendszeri mechanizmus részt vesz, a szimmetrikus poliarthritis, a carpalis alagút szindróma, a myopathiák alakulnak ki, és ha az idegrendszert befolyásolják, a polineuropathiák, bénulás, ortosztatikus alacsony vérnyomás, fokozott izzadás, demencia megtalálható.

Ha a patológiás reakció a bőrre terjed, számos viaszos plakk jelenik meg az arcon, a nyakon, a bőrön. A neurodermatitis, a vörös laphám láz, a scleroderma képe lehetséges.

A többszörös amiloid elváltozások és a tünetek sokféleségének kombinációja sokkal nehezebbé teszi a máj amiloidózis azonosítását, és átfogó és teljes diagnózist igényel.

Forms

A WHO besorolása szerint öt típusú amiloidózis megkülönböztethető:

• Al (elsődleges);
• AA (másodlagos);
• Attr (örökletes és szenilis szisztémás);
• Aβ2M (hemodialízisben szenvedő betegeknél);
• AIAPP (inzulinfüggetlen diabetes mellitusban szenvedő betegekben);
• AB (Alzheimer-kór esetében);
• AANF (szenilis pitvari amiloidózis).

Van egy helyi amiloidózis a májban, de gyakrabban ez egy szisztémás sérülés, amelyben a kóros folyamat magában foglalja a veséket, a szívét, a lépét, az idegrendszert, valamint más szerveket és szöveteket.

Komplikációk és következmények

A szisztémás amiloidózis fokozatosan olyan akut patológiás folyamatok kialakulásához vezet, amelyek viszont halálhoz vezethetnek. A leggyakoribb és életveszélyes szövődmények között a következők vannak:

• Gyakori fertőző (bakteriális, vírusos) patológiák, beleértve a pneumóniát, a pyelonephritist, a glomerulonephritist;
• Krónikus máj- és veseelégtelenség;
• Krónikus szívelégtelenség (megelőzheti a miokardiális infarktust);
• Vérzéses stroke.

A vénás trombózis a fehérjék felhalmozódásának és lerakódásának eredményeként fordul elő a vénás falakon. Az érintett edények lumenje szűkít, a szervhiány kialakul. Az idő múlásával, a hosszú távú hiperproteinemia hátterében, az ér teljesen le tud zárni. Bármelyik szövődmény kedvezőtlen eredményhez vezethet - halál.

Diagnostics Máj amiloidózis

Ha a máj amiloidózisát gyanítják, akkor a diagnosztikai intézkedéseket kötelező konzultációk után végzik, mind a gastroenterológus, mind a terapeuta, valamint a reumatológus, kardiológus, dermatológus, neurológus, urológus. Fontos, hogy átfogóan értékeljük az anamnézis és a klinikai megnyilvánulások adatait, hogy átfogó laboratóriumi és instrumentális diagnosztikát végezzenek.

A tesztek szükségszerűen tartalmazzák a vizeletet és a vérvizsgálatot. A máj amiloidózisban gyakran megtalálhatók a leukocituria és a proteinuria és a hengeres kombináció, valamint a hipoproteinemia - hiperlipidémia, vérszegénység, hyponatremia és hypocalcemia, csökkentett vérlemezke-szám. A paraproteineket vizelet- és szérum elektroforézisben detektálják.

A hangszeres diagnosztika a következőket tartalmazza:

• EKG, ECHO;
• Hasi ultrahang;
• A gyomor röntgenfelvételei, nyelőcső;
• Irigográfia, bárium röntgen;
• Endoszkópia.

A máj amiloidózis radiológiai eredményei között szerepel a nem-specifikus hepatomegalia, a fokozott echogenitás az ultrahang vagy sűrűségnél a számítógépes tomográfiában (CT), és megnövekedett T1 jelintenzitást a mágneses rezonancia képalkotáson (MRI). [12] A TC-99M-hez kapcsolódó mutatókkal történő szcintigráfia heterogén felvételt mutat, de ez nem specifikus. [13], [14] A GC-ről kimutatták, hogy növeli a máj merevségét elasztográfia; [15], [16], [17] De kevés esettanulmány van. A mágneses rezonancia-elasztográfia (MRE) jelenleg a legpontosabb, nem invazív módszer a májfibrózis kimutatására és stádiójára, [18], [19] Az MRE hasznos a progresszió, a kezelésre adott válasz és a máj dekompenzációjának előrejelzésében májfibrózisban szenvedő betegekben. [20]

A máj amiloidózisát az ultrahanggal nehéz meghatározni: meghatározzuk a szerv kibővítését, a leginkább a hepatomegalia meghaladja a 15 cm-t. Az ultrahang ellenőrzése alatt biopsziát végeznek, amely meghatározó mutatóvá válik a diagnózishoz. Különleges tűvel kis mennyiségű májszövet veszi, majd egy speciális festékkel festett és mikroszkóp alatt megvizsgáljuk, amely lehetővé teszi az amiloid lerakódások közvetlen látását.

A végleges diagnózist csak az amiloid rostok kimutatása után végezzük a máj és más szervek szövetében. Az amiloidózis genetikailag meghatározott típusát a törzskönyv gondos genetikai-orvosi vizsgálata határozza meg.

Megkülönböztető diagnózis

Az amiloidózist minden olyan betegnél gyanítsák, hogy vese proteinuria, korlátozó kardiomiopátia, autonóm vagy perifériás neuropathia és hepatomyelia kombinációja, még monoklonális paraprotein hiányában is. Az amiloidózis típusának igazolása nagyon fontos, mivel a különböző etiológiák sérüléseinek kezelése nagyon eltérő.

A szövettani diagnózis magában foglalja a Kongói Red-rel történő festést, majd a polarizáló fényben végzett mikroszkópos vizsgálatot. Javasoljuk, hogy több szöveti mintát egyszerre biopsziában. Ha a festés eredménye pozitívvá válik, az immunhisztokémiai elemzést monoklonális antitestek felhasználásával végezzük a prekurzorfehérjékre az amiloid típusának azonosítására.

A DNS-analízist végezzük az elsődleges amiloidózis és a genetikailag meghatározott amiloidózis eltérő variációi megkülönböztetésére. Az amiloid rostok elkülöníthetők a biopsziás mintákból és elválaszthatók az egyes aminosavakba.

További vizsgálatok a plazma sejt-diszkrázia meghatározására:

• A vér és a vizelet szérumfehérjék elektroforézise;
• Immunoassay a szabad láncokhoz;
• A szérumfehérjék immunofixációja (immunoblotja);
• Csontvelő aspiráció és trepanobiopsia.

A máj amiloidózis diagnosztizálása hosszú és munkaigényes folyamat, amely fokozott figyelmet igényel a szakemberek és a klinikák és laboratóriumok minőségi felszereléseire.

Kezelés Máj amiloidózis

A kezelési intézkedések célja, hogy csökkentsék a korábban létező amiloidfehérjék koncentrációját a vérben (kiküszöbölve az amiloidózis okát) és a megfelelő májfunkció támogatását.

A másodlagos amyloidosis megköveteli a gyulladásos folyamat blokkolását (krónikus fertőző és autoimmun patológiákban). Autoimmun betegségekben a citosztatika használata ajánlott. A krónikus fertőző folyamatok kiküszöbölése érdekében a gyulladás területét gyakran műtéten távolítják el. Ez a megközelítés gyakran megállíthatja az amiloidózis további progresszióját és javíthatja a máj működését.

Az elsődleges amiloidózis kemoterápiás gyógyszerek és néha csontvelő-transzplantációt igényel.

A jelenlegi iránymutatások a ciklofoszfamid, a bortezomib, a dexametazon (Cybord) és a daratumumab kombinációját javasolják, mint első vonalbeli terápiát az AL-vel újonnan diagnosztizált betegekben.

A bortezomib proteaszóma-inhibitor. A proteaszómák részt vesznek a proteotoxicitás csökkentésében és a fehérjék szabályozásában, amelyek szabályozzák a sejtek progresszióját és az apoptózist. Az amiloidot generáló plazma sejtek különösen érzékenyek a proteaszóma gátlására, mivel a proteaszómára támaszkodnak a fényláncok toxikus hatásainak csökkentése és az apoptózis megelőzése érdekében.

A daratumumumab egy monoklonális antitest (mAb), amely kötődik a CD38-hoz, egy transzmembrán glikoproteinhez, amelyet a plazma sejtek felületén expresszálnak, és apoptózist indukálnak. Ez az egyetlen olyan gyógyszer, amelyet kifejezetten jóváhagytak az Al amiloidózis kezelésére, amikor Cybord-val alkalmazzák. A cybord-karatumumumab hatékonysága nagyon magas: a betegek 78% -a szignifikáns hematológiai választ ér el (teljes válaszként vagy nagyon jó részleges válaszként definiálva). A medián túlélés a Cybord-ot kapó betegek kis csoportjában (n = 15) 655 nap volt, szemben a többi melfalan-dexametazon-alapú kezelésben részesülő betegek 178 napjával (n = 10). 4

Ezeknek a terápiáknak azonban számos mellékhatása van, beleértve a kardiotoxicitást, ami a dóziscsökkentés vagy a kezelés felfüggesztésének szükségességéhez, valamint más kevésbé hatékony, de tolerálható terápiás stratégiák használatához vezet.

Az Isatuximabot, a Daratumumabhoz hasonló CD38 elleni monoklonális antitestet, az AL alapjául szolgáló plazmasejt-diszkrázia kezelésére vizsgálják.

Jelenleg három monoklonális antitestet, a CAEL-101-et és az AT-03-ot vizsgálják meg az amiloid rostok eltávolítására a beteg szervekből. Ezeknek a tanulmányoknak az eredményei közvetlen bizonyítékot szolgáltathatnak arra a hipotézisre, miszerint a könnyű lánc lerakódási rostok eltávolításával a szervekből javul a szerv működése. [21]

A májfunkció támogatása érdekében az urso-dezoxikolsavon alapuló gyógyszereket írják elő (példa - Urssan). Az URSO-dezoxikolsav segíti a sejtmembránok stabilizálását, csökkenti a toxikus zsírsavak káros hatását az epe-stasisban, amelyet az amiloid lerakódások provokáltak, és elősegítik a normál epeáramlás helyreállítását.

Ezenkívül a tüneti terápia és a más létfontosságú struktúrák, például az idegrendszer, a szív, a vesék stb. Funkciójának támogatása, a máj amiloidózisban szenvedő betegek támogató terápiája különféle klinikai szempontokat tartalmaz, ideértve a szívelégtelenség, az aritmia, a vezetőképességi rendellenességek, a thromboembolializmus kezelését és az aortikus stenosis egyidejű jelenlétét.

Más kezelések az amiloidózis típusától és a test mely részeitől függnek. A kezelések magukban foglalhatják: [22]

• Olyan gyógyszerek, amelyek enyhítik a tüneteket, például fájdalomcsillapítókat, émelygési gyógyszereket vagy gyógyszereket, amelyek csökkentik a duzzanatot (diuretikumokat);
• Az amiloid csökkentésére szolgáló gyógyszerek;
• Vese dialízis;
• Májátültetés.

A máj a TTR 95% -át (transzhiretin, a tiroxin (T4) transzportban és a retinol-kötő proteinben részt vevő fehérje. A transzhiretint főként a májban szintetizálják, és gazdag béta-szálakban gazdag, amelyek általában oldhatatlan amiloid fibrillákká alakulnak) szérumban mértek. Ezért a májátültetést történelmileg (1990 óta) az első vonalbeli terápiának javasolták az amiloidogén TTR fő forrásainak kiküszöbölésére a családi formában (Attrv), míg az Atth-WT formában nem jelzik. A fiatal betegek májátültetés a betegség korai szakaszában magas 20 éves túlélési arányhoz kapcsolódik. A májátültetés bizonyos mutációkban hatékonyabbnak tűnik, másokban kevésbé hatékony, például a V122I (a kardiomiopátiával társítva). A kombinált máj- és szívátültetés szintén lehetséges a kardiomiopátia során szenvedő fiatal ATTV-betegekben, és a betegek kis csoportjára vonatkozó irodalmi adatok azt sugallják, hogy ennek a kombinációnak jobb előrejelzése van, mint önmagában a szívátültetés.

A máj amiloidózisban szenvedő betegek ellenjavallt, szívglikozidokat és kalcium-antagonistákat, például diltiazem vagy verapamil szedését, amelyek amiloidban felhalmozódhatnak. Az ACE-gátlókat és a béta-adrenoblockereket óvatosan használják.

Az ortosztatikus hipotenzióban mineralokortikoidokat vagy glükokortikoszteroidokat írnak elő, figyelembe véve, hogy ezek a szívelégtelenség dekompenzációját okozhatják. Az alfa-adrenomimetikus midodrint (gutron) szintén óvatosan használják.

Az antikonvulzánsok és antidepresszánsok megfelelőek a neuropathiákban.

A máj amiloidózis bizonyos eseteiben az orvosoknak figyelembe kell venniük a szerv transzplantációját.

Megelőzés

A máj amiloidózis patogenezisével kapcsolatos információk hiánya miatt a szakemberek nem alakíthatják ki a betegség specifikus megelőzését. Ezért a fő erőfeszítéseket minden olyan krónikus patológiának megfelelő kimutatására és kezelésére redukálják, amelyek provokálhatják a rendellenesség kialakulását. Ha a családban bármilyen lokalizáció amiloidózisának esetei vannak, akkor ajánlott szisztematikusan meglátogatni az orvosokat az adagolási vizsgálatokhoz.

Általánosságban elmondható, hogy a megelőző intézkedéseket a fertőző betegségek időben történő eliminációjára redukálják, különösen azok, amelyek hajlamosak krónikus folyamatmá alakulni. A tuberkulózis, a tüdőfertőzések stb. Fejlődésének megelőzéséről szól. Fontos a streptococcus fertőzések időben történő kimutatása és megfelelő kezelése, ami az autoimmun gyulladásos folyamatok krónikus formáinak okává válhat. Scarlatináról, Streptococcus Tonsillitisről stb. Beszélünk, stb.

Ha a betegnek már van autoimmun betegsége, akkor szisztematikusan konzultálnia kell egy orvossal, megfigyelje a patológia aktivitását, alkalmazza a szükséges gyógyszereket az orvos által előírt, az adagokat a jelzések szerint állítsa be.

Előrejelzés

A máj amiloidózisban szenvedő betegek előrejelzése kedvezőtlen. A betegség lassan, de folyamatosan növekszik, ami végül az érintett szervek diszfunkcióját és a halálos eredményt okozza - különösen a szerv elégtelenség miatt.

A szisztémás patológiában szenvedő betegek elsősorban a krónikus veseelégtelenség kialakulásának eredményeként halnak meg, bár bizonyos esetekben a hemodialízis vagy a folyamatos ambuláns peritoneális dialízis javítja az ilyen betegek prognózisait. A hemodialízisben szenvedő betegek túlélési aránya, függetlenül annak típusától, összehasonlítható más szisztémás patológiákkal és diabetes mellitussal rendelkező emberekkel.

A hemodialízis során a halál fő oka a szövődmények kialakulása a kardiovaszkuláris rendszerből.

A májátültetést régóta a betegség kezelésének egyik fő módszerének tekintik, és a legoptimistabb túlélési arányt olyan betegeknél figyeljük meg, amelyek életkora nem haladja meg az 50 évet (feltéve, hogy a kóros folyamat rövid élettartamú, és a testtömeg-index normális). A máj-amiloidózisban szenvedő betegek és a perifériás neuropathia kombinációja kissé rosszabb prognózissal rendelkezik.