Emlékezet: az emlékezet neurokémiai mechanizmusai

Bár egyetlen idegsejt működésének molekuláris mechanizmusait számos megnyilvánulásukban vizsgálták, és megfogalmazták az interneuronális kapcsolatok szerveződésének alapelveit, még mindig nem világos, hogy a neuronok molekuláris tulajdonságai hogyan biztosítják az információk tárolását, reprodukálását és elemzését - az emlékezetet.

Az a tény, hogy a megszerzett tudás (mint például az erkölcsi elvek) nem öröklődik tovább, és az új generációknak újra kell tanulniuk azokat, lehetővé teszi számunkra, hogy a tanulást új interneuronális kapcsolatok létrehozásának folyamataként tekintsük, és az információk memorizálását az agy azon képessége biztosítja, hogy szükség esetén reprodukálja (aktiválja) ezeket a kapcsolatokat. A modern neurokémia azonban még nem képes olyan következetes elméletet felmutatni, amely leírja, hogyan történik a külvilág tényezőinek elemzése az élő agyban. Csak felvázolhatjuk azokat a problémákat, amelyeken a neurobiológia különböző területein dolgozó tudósok intenzíven dolgoznak.

Szinte minden állatfaj képes bizonyos mértékig elemezni a külső környezet változásait, és megfelelően reagálni rájuk. Ugyanakkor a szervezet ismételt reakciója a külső hatásokra gyakran eltér az első találkozástól. Ez a megfigyelés azt mutatja, hogy az élő rendszerek képesek tanulni. Rendelkeznek egy memóriával, amely megőrzi az állat személyes tapasztalatait, amelyek viselkedési reakciókat alakítanak ki, és eltérhetnek más egyedek tapasztalataitól.

A biológiai memória sokrétű. Nemcsak az agysejtekre jellemző. Az immunrendszer memóriája például hosszú időre (gyakran egy életre) tárolja az információkat egy idegen antigénről, amely egyszer bekerült a szervezetbe. Amikor újra találkozik vele, az immunrendszer reakciót vált ki antitestek képződésére, lehetővé téve a fertőzés gyors és hatékony legyőzését. Az immunrendszer azonban „tudja”, hogyan reagáljon egy ismert tényezőre, és amikor egy ismeretlen ágenssel találkozik, új viselkedési stratégiát kell kidolgoznia. Az idegrendszer, ellentétben az immunrendszerrel, képes megtanulni viselkedési stratégiát kialakítani új körülmények között, az „élettapasztalat” alapján, ami lehetővé teszi számára, hogy hatékony választ alakítson ki egy ismeretlen ingerre.

A memória molekuláris mechanizmusainak tanulmányozása során a következő fő kérdésekre kell választ adni: milyen metabolikus változások történnek a neuronokban, amikor külső ingerrel találkoznak, lehetővé téve a kapott információ bizonyos (néha hosszú) ideig történő tárolását; milyen formában tárolódik a kapott információ; hogyan elemzik?

A korai életkorban zajló aktív tanulási folyamat során változások figyelhetők meg a neuronok szerkezetében, megnő a szinaptikus kapcsolatok sűrűsége, és megnő a gliasejtek és az idegsejtek aránya. Nehéz különbséget tenni az agy érési folyamata és a memória molekuláris hordozóinak szerkezeti változásai között. Az azonban egyértelmű, hogy az intelligencia teljes kifejlődéséhez meg kell oldani a külső környezet által jelentett problémákat (emlékezzünk a Mowgli-jelenségre vagy a fogságban nevelt állatok természetbeni élethez való alkalmazkodásának problémáira).

A 20. század utolsó negyedében kísérleteket tettek A. Einstein agyának morfológiai jellemzőinek részletes tanulmányozására. Az eredmény azonban meglehetősen kiábrándító volt - nem tártak fel olyan jellemzőket, amelyek megkülönböztetnék egy modern ember átlagos agyától. Az egyetlen kivétel a gliasejtek és az idegsejtek arányának enyhe (jelentéktelen) túllépése volt. Ez azt jelenti, hogy a molekuláris memóriafolyamatok nem hagynak látható nyomokat az idegsejtekben?

Másrészt már régóta megállapították, hogy a DNS-szintézis inhibitorai nem befolyásolják a memóriát, míg a transzkripció és a transzláció inhibitorai rontják a memorizálási folyamatokat. Ez azt jelenti, hogy az agyi neuronokban található bizonyos fehérjék memóriahordozók?

Az agy szerveződése olyan, hogy a külső jelek érzékelésével és az azokra adott reakciókkal (például motoros reakcióval) kapcsolatos fő funkciók az agykéreg bizonyos részein lokalizálódnak. Ezután a szerzett reakciók (feltételes reflexek) kialakulásának a kéreg megfelelő központjai közötti "kapcsolatok lezárását" kell jelentenie. A központ kísérleti károsodása elpusztítja a reflex emlékét.

A kísérleti neurofiziológia azonban rengeteg bizonyítékot halmozott fel arra vonatkozóan, hogy a megszerzett készségek emléke az agy különböző részein oszlik el, és nem csak az adott funkcióért felelős területen koncentrálódik. A labirintusban való navigálásra idomított patkányokon végzett, részleges agykéreg-károsodással végzett kísérletek kimutatták, hogy a sérült készség helyreállításához szükséges idő arányos a károsodás mértékével, és nem függ annak lokalizációjától.

Valószínűleg a labirintusban a viselkedés fejlesztése számos tényező (szaglás, ízlelés, látás) elemzését foglalja magában, és az agy azon területei, amelyek ezért az elemzésért felelősek, az agy különböző területein helyezkedhetnek el. Így, bár az agy egy bizonyos területe felelős a viselkedési reakció minden egyes komponenséért, a teljes reakció ezek kölcsönhatásán keresztül megy végbe. Mindazonáltal felfedeztek olyan területeket az agyban, amelyek funkciója közvetlenül kapcsolódik a memóriafolyamatokhoz. Ezek a hippocampus és az amigdala, valamint a talamusz középvonalának magjai.

A neurobiológusok a központi idegrendszerben az információk (kép, viselkedéstípus stb.) rögzítésével kapcsolatos változások összességét engramnak nevezik. A memória molekuláris mechanizmusaival kapcsolatos modern elképzelések azt mutatják, hogy az egyes agyi struktúrák részvétele az információk memorizálásának és tárolásának folyamatában nem specifikus engramok tárolásában, hanem az információkat lenyomatoló, rögzítő és reprodukáló neurális hálózatok létrehozásának és működésének szabályozásában áll.

Általánosságban elmondható, hogy az agy viselkedési reflexeinek és elektromos aktivitásának vizsgálata során felhalmozott adatok azt mutatják, hogy az élet viselkedési és érzelmi megnyilvánulásai nem az agy neuronjainak egy adott csoportjában lokalizálódnak, hanem nagyszámú idegsejt kölcsönhatásainak változásaiban fejeződnek ki, tükrözve az egész agy működését integrált rendszerként.

A rövid távú memória és a hosszú távú memória kifejezéseket gyakran használják az új információk időbeli memorizálásának folyamatának leírására. A rövid távú memóriában az információ a másodperc töredékétől akár több tíz percig is tárolható, míg a hosszú távú memóriában az információ néha egy életen át is tárolható. Az első típusú memória másodikká alakításához az úgynevezett konszolidációs folyamatra van szükség. Néha a köztes memória különálló szakaszaként különítik el. Azonban mindezek a kifejezések, amelyek valószínűleg nyilvánvaló folyamatokat tükröznek, még nem töltöttek fel valódi biokémiai adatokkal.

A memória típusai és modulációjuk (Ashmarin, 1999 alapján)

A memória típusai	Gátlók, hatások
Rövid távú memória	Elektrosokk, antikolinerg szerek (atropin, szkopolamin), galanin, US1 (az agy meghatározott részeibe adott injekció)
Köztes memória (konszolidáció)	Energia-anyagcsere-gátlók, ouabain, hipoxia, RNS- és fehérjeszintézis-gátlók (anizomicin, cikloheximid, puromicin, aktinomicin O, RNáz), neurospecifikus fehérjék elleni antitestek (vazopresszin, protein B-100), 2-amino-5-foszfornovalerinsav (6-ARU)
Hosszú távú (élethosszig tartó) memória	Azok az inhibitorok, amelyek visszafordíthatatlanul megzavarják, ismeretlenek. Részben gátolható atropinnal, diizopropil-fluorofoszfáttal és szkopolaminnal.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Rövid távú memória

A rövid távú memória, amely a különböző érzékszervekből érkező információkat elemzi és feldolgozza, szinaptikus kapcsolatok részvételével valósul meg. Ez nyilvánvalónak tűnik, mivel az az idő, amely alatt ezek a folyamatok lezajlanak, nincs arányban az új makromolekulák szintézisének idejével. Ezt megerősíti a rövid távú memória szinaptikus inhibitorokkal való gátlásának lehetősége, valamint érzéketlensége a fehérje- és RNS-szintézis inhibitoraira.

A konszolidációs folyamat hosszabb időt vesz igénybe, és nem illeszkedik szigorúan meghatározott intervallumba (néhány perctől több napig tart). Valószínűleg ennek az időszaknak az időtartamát mind az információ minősége, mind az agy állapota befolyásolja. Azok az információk, amelyeket az agy lényegtelennek tart, nem rögzülnek, és eltűnnek a memóriából. Továbbra is rejtély, hogyan dől el az információ értékének kérdése, és melyek a konszolidációs folyamat valódi neurokémiai mechanizmusai. Maga a konszolidációs folyamat időtartama lehetővé teszi számunkra, hogy úgy tekintsük, hogy ez az agy állandó állapota, amely folyamatosan végrehajtja a "gondolkodási folyamatot". Az elemzésre az agyba jutó információk sokszínűsége és a konszolidációs folyamatot gátló anyagok széles skálája, amelyek hatásmechanizmusukban eltérőek, feltételezhető, hogy ebben a szakaszban különböző neurokémiai mechanizmusok vesznek részt a kölcsönhatásban.

A táblázatban felsorolt vegyületek konszolidációs folyamat inhibitoraként történő alkalmazása amnéziát (memóriavesztést) okoz kísérleti állatokban - a megszerzett viselkedési készség reprodukálására vagy a kapott információk felhasználásra való bemutatására való képtelenséget.

Érdekes, hogy egyes inhibitorok a megjegyezendő információ bemutatása után fejtik ki hatásukat (retrográd amnézia), míg mások az ezt megelőző időszakban alkalmazva (anterográd amnézia). Széles körben ismertek azok a kísérletek, amelyek során csirkéket tanítottak meg a gabonafélék és az ehetetlen, de hasonló méretű tárgyak megkülönböztetésére. A fehérjeszintézist gátló cikloheximid bevezetése a csirkék agyába nem zavarta a tanulási folyamatot, de teljesen megakadályozta a készség megszilárdulását. Ezzel szemben a Na-pumpa (Na/K-ATPáz) gátló ouabain bevezetése teljesen gátolta a tanulási folyamatot anélkül, hogy befolyásolta volna a már kialakult készségeket. Ez azt jelenti, hogy a Na-pumpa részt vesz a rövid távú memória kialakulásában, de nem vesz részt a konszolidációs folyamatokban. Ezenkívül a cikloheximiddel végzett kísérletek eredményei azt mutatják, hogy az új fehérjemolekulák szintézise szükséges a konszolidációs folyamatokhoz, de nem szükséges a rövid távú memória kialakulásához.

Ezért a rövid távú memória kialakulása során a tanulás bizonyos neuronok aktiválódásával jár, a konszolidáció pedig hosszú távú interneuronális hálózatok létrejöttével, amelyekben speciális fehérjék szintézise szükséges az interakciók konszolidációjához. Nem szabad elvárni, hogy ezek a fehérjék specifikus információk hordozói legyenek; kialakulásuk "csupán" az interneuronális kapcsolatok aktiválódásának stimuláló tényezője lehet. Az, hogy a konszolidáció hogyan vezet a hosszú távú memória kialakulásához, amely nem zavarható meg, de igény szerint reprodukálható, továbbra sem tisztázott.

Ugyanakkor egyértelmű, hogy egy stabil készség létrehozása mögött a neuronpopuláció azon képessége áll, hogy olyan hálózatot alkosson, amelyben a jelátvitel a legvalószínűbbé válik, és az agy ezt a képességét hosszú ideig megőrizheti. Egy ilyen interneuronális hálózat jelenléte nem akadályozza meg a neuronokat abban, hogy más hasonló hálózatokban is részt vegyenek. Ezért egyértelmű, hogy az agy analitikai képességei nagyon nagyok, ha nem korlátlanok. Az is egyértelmű, hogy ezen képességek megvalósítása a tanulás intenzitásától függ, különösen az agy érési időszakában, az ontogenezisben. Az életkorral a tanulási képesség csökken.

A tanulási képesség szorosan összefügg a plaszticitás képességével - a szinaptikus kontaktusok azon képességével, hogy funkcionális átrendeződéseken menjenek keresztül, amelyek a működés során bekövetkeznek, és amelyek célja a neuronális aktivitás szinkronizálása és az interneuronális hálózatok létrehozása. A plaszticitás megnyilvánulását olyan specifikus fehérjék szintézise kíséri, amelyek ismert (például receptor) vagy ismeretlen funkciókat látnak el. A program megvalósításában részt vevő egyik résztvevő az S-100 fehérje, amely az annexinekhez tartozik, és különösen nagy mennyiségben található meg az agyban (nevét onnan kapta, hogy semleges pH-értéken 100%-os ammónium-szulfáttal való telítettség mellett is oldható marad). Az agyban lévő tartalma több nagyságrenddel nagyobb, mint más szövetekben. Főleg gliasejtekben halmozódik fel, és a szinaptikus kontaktusok közelében található. Az S-100 fehérje tartalma az agyban a tanulás után 1 órával kezd növekedni, és 3-6 óra múlva éri el a maximumát, több napig magas szinten maradva. Az e fehérje elleni antitestek patkányok agykamráiba történő injekciója megzavarja az állatok tanulási képességét. Mindez lehetővé teszi számunkra, hogy az S-100 fehérjét az interneuronális hálózatok létrehozásának résztvevőjeként tekintsük.

Az idegrendszer plaszticitásának molekuláris mechanizmusai

Az idegrendszer plaszticitása az idegsejtek azon képessége, hogy a külső környezetből érkező, a genom merev determinizmusát megváltoztató jeleket érzékeljenek. A plaszticitás azt a képességet jelenti, hogy a külső környezet változásaira reagálva megváltoztassák az idegsejtek interakciójának funkcionális programját.

A plaszticitás molekuláris mechanizmusai sokrétűek. Vizsgáljuk meg a főbbeket a glutamáterg rendszer példáján keresztül. A glutamáterg szinapszisban különböző tulajdonságokkal rendelkező receptorok találhatók egyszerre - mind ionotróp, mind metabotrop. A glutamát felszabadulása a szinaptikus résbe gerjesztés során a kainát és az AMPA által aktivált ionotróp receptorok aktiválódásához vezet, ami a posztszinaptikus membrán depolarizációját okozza. Amikor a transzmembrán potenciál értéke megegyezik a nyugalmi potenciál értékével, az NMDA receptorok nem aktiválódnak a glutamát által, mert ioncsatornáik blokkolódnak. Emiatt az NMDA receptoroknak nincs esélyük az elsődleges aktiválódásra. Amikor azonban a szinaptikus membrán depolarizációja megkezdődik, a magnéziumionok eltávolításra kerülnek a kötőhelyről, ami jelentősen megnöveli a receptor affinitását a glutamáthoz.

Az NMDA receptorok aktiválódása kalcium bejutását okozza a posztszinaptikus zónába az NMDA receptor molekulához tartozó ioncsatornán keresztül. A kalcium bejutása a kainát és AMPA glutamát receptorok munkája által aktivált potenciálfüggő Ca csatornákon keresztül is megfigyelhető. Ezen folyamatok eredményeként a posztszinaptikus zóna perimembrán régióiban megnő a kalciumion-tartalom. Ez a jel túl gyenge ahhoz, hogy megváltoztassa számos, kalciumionokra érzékeny enzim aktivitását, de elég jelentős ahhoz, hogy aktiválja a perimembrán foszfolipáz C-t, amelynek szubsztrátja a foszfoinozitol, és inozitol-foszfátok felhalmozódását, valamint az inozitol-3-foszfát-függő kalciumfelszabadulás aktiválódását okozza az endoplazmatikus retikulumból.

Így az ionotrop receptorok aktiválása nemcsak membrándepolarizációt okoz a posztszinaptikus zónában, hanem megteremti a feltételeket az ionizált kalcium koncentrációjának jelentős növekedéséhez is. Eközben a glutamát aktiválja a metabotrop receptorokat a szinaptikus régióban. Ennek eredményeként lehetővé válik a megfelelő, különböző effektorrendszerekhez "kötött" G-fehérjék aktiválása. Aktiválódhatnak olyan kinázok, amelyek különböző célpontokat, köztük ionotrop receptorokat foszforilálnak, ami módosítja ezen képződmények csatornaszerkezeteinek aktivitását.

Továbbá a glutamátreceptorok a preszinaptikus membránon is lokalizálódnak, amelyek szintén kölcsönhatásba léphetnek a glutamáttal. A szinapszis ezen területének metabotrop receptorai a glutamát szinaptikus résből történő eltávolítására szolgáló rendszer aktiválásával kapcsolatosak, amely a glutamát-újrafelvétel elvén működik. Ez a folyamat a Na-pumpa aktivitásától függ, mivel az egy másodlagos aktív transzport.

A preszinaptikus membránon található NMDA receptorok aktiválódása a szinaptikus terminál preszinaptikus régiójában az ionizált kalcium szintjének emelkedését is okozza. A kalciumionok felhalmozódása szinkronizálja a szinaptikus vezikulák membránnal való fúzióját, felgyorsítva a mediátor felszabadulását a szinaptikus résbe.

Amikor egy sor serkentő impulzus érkezik a szinapszishoz, és a szabad kalciumionok összkoncentrációja tartósan emelkedett, megfigyelhető a Ca-függő proteináz kalpain aktiválódása, amely lebontja az egyik strukturális fehérjét, a fodrint, amely elfedi a glutamátreceptorokat és megakadályozza azok kölcsönhatását a glutamáttal. Így a mediátor felszabadulása a szinaptikus résbe gerjesztés során számos lehetőséget kínál, amelyek megvalósítása a jel erősítéséhez vagy gátlásához, illetve elutasításához vezethet: a szinapszis többváltozós elven működik, és az adott pillanatban megvalósuló út számos tényezőtől függ.

Ezen lehetőségek közé tartozik a szinapszis önhangolása a felerősített jel legjobb átvitele érdekében. Ezt a folyamatot hosszú távú potenciációnak (LTP) nevezik. Abban rejlik, hogy hosszan tartó nagyfrekvenciás ingerlés hatására az idegsejt válasza a bejövő impulzusokra felerősödik. Ez a jelenség a plaszticitás egyik aspektusa, amely az idegsejt molekuláris memóriáján alapul. A hosszú távú potenciáció időszakát bizonyos neuronális fehérjék specifikus protein-kinázok általi fokozott foszforilációja kíséri. A sejtben a kalciumionok szintjének növekedésének egyik eredménye a Ca-függő enzimek (kalpain, foszfolipázok, Ca-kalmodulin-függő protein-kinázok) aktiválódása. Ezen enzimek némelyike az oxigén és a nitrogén aktív formáinak képződéséhez kapcsolódik (NADPH-oxidáz, NO-szintáz stb.). Ennek eredményeként a szabad gyökök felhalmozódása regisztrálható az aktivált neuronban, amelyeket az anyagcsere-szabályozás másodlagos mediátorainak tekintenek.

A szabadgyökök neuronális sejtben történő felhalmozódásának egy fontos, de nem egyetlen eredménye az úgynevezett korai válasz gének aktiválódása. Ez a folyamat a sejtmag legkorábbi és legátmenetibb válasza a szabadgyök jelére; ezen gének aktiválódása 5-10 percen belül megtörténik, és több órán át tart. Ezek a gének közé tartoznak a c-fos, c-jun, c-junB, zif/268 stb. csoportok. Számos nagy, specifikus transzkripciót szabályozó fehérjecsaládot kódolnak.

Az azonnali válasz gének aktiválódása az NF-kB nukleáris faktor részvételével történik, amelynek a magmembránon keresztül kell behatolnia a sejtmagba ahhoz, hogy kifejthesse hatását. Behatolását az akadályozza, hogy ez a faktor, amely két fehérje (p50 és p65) dimerje, a citoplazmában egy fehérjegátlóval komplexben van, és nem képes behatolni a sejtmagba. A gátló fehérje egy specifikus protein-kináz foszforilációjának szubsztrátja, majd disszociál a komplexből, megnyitva az utat az NF-kB számára a sejtmagba. A protein-kináz aktiváló kofaktora a hidrogén-peroxid, ezért a sejtet megragadó szabad gyökök hulláma a fent leírt számos folyamatot indít el, ami a korai válasz gének aktiválódásához vezet. A c-fos aktiválódása neurotrofinok szintézisét, valamint neuritok és új szinapszisok kialakulását is okozhatja. A hippocampus nagyfrekvenciás stimulációja által kiváltott hosszú távú potencírozás a Zn-érzékeny DNS-kötő fehérjét kódoló zif/268 aktiválódását eredményezi. Az NMDA receptor antagonisták blokkolják a zif/268 hosszú távú potencírozását és aktiválódását.

Az agy információelemzésének mechanizmusát megérteni és viselkedési stratégiát kidolgozni 1949-ben az elsők között próbálta meg S. O. Hebb. Azt javasolta, hogy ezen feladatok elvégzéséhez az agyban funkcionális neuronális társulásnak - egy lokális interneuronális hálózatnak - kell kialakulnia. M. Rosenblatt (1961) finomította és elmélyítette ezeket az elképzeléseket a "Felügyelet nélküli korrelációs alapú tanulás" hipotézisének megfogalmazásával. Az általa kidolgozott elképzelések szerint kisülések sorozatának generálása esetén a neuronok szinkronizálódhatnak bizonyos (gyakran morfológiailag egymástól távol eső) sejtek társulása miatt önhangolás révén.

A modern neurokémia megerősíti az idegsejtek ilyen jellegű, közös frekvenciára való önhangolódásának lehetőségét, megmagyarázva a gerjesztő "kisülések" sorozatának funkcionális jelentőségét az interneuronális áramkörök létrehozása szempontjából. Fluoreszcens jelöléssel ellátott glutamát analóg alkalmazásával és modern technológiával felfegyverkezve ki lehetett mutatni, hogy már egyetlen szinapszis stimulálásakor is a gerjesztés meglehetősen távoli szinaptikus struktúrákra terjedhet át az úgynevezett glutamáthullám kialakulása miatt. Az ilyen hullám kialakulásának feltétele a jelek megismételhetősége egy bizonyos frekvenciamódban. A glutamáttranszporter gátlása növeli az idegsejtek részvételét a szinkronizációs folyamatban.

A tanulási (memorizációs) folyamatokkal közvetlenül összefüggő glutamáterg rendszer mellett más agyi rendszerek is részt vesznek az emlékezet kialakításában. Ismert, hogy a tanulási képesség pozitív korrelációt mutat a kolin-acetiltranszferáz aktivitásával, és negatív korrelációt az ezt a mediátort hidrolizáló enzimmel - az acetilkolinészterázzal. A kolin-acetiltranszferáz inhibitorok megzavarják a tanulási folyamatot, a kolinészteráz inhibitorok pedig elősegítik a védekező reflexek kialakulását.

A biogén aminok, a noradrenalin és a szerotonin szintén részt vesznek az emlékezet kialakulásában. Negatív (elektromos fájdalom) megerősítéssel járó feltételes reflexek kialakulásakor a noradrenerg rendszer aktiválódik, pozitív (táplálék) megerősítéssel pedig a noradrenerg anyagcsere sebessége csökken. A szerotonin ezzel szemben elősegíti a készségek fejlődését pozitív megerősítés körülményei között, és negatívan befolyásolja a védekező reakció kialakulását. Így az emlékezet konszolidációjának folyamatában a szerotonerg és a noradrenalin rendszer egyfajta antagonistaként működik, és a szerotonin túlzott felhalmozódása által okozott zavarok látszólag kompenzálhatók a noradrenerg rendszer aktiválásával.

A dopamin részvétele a memóriafolyamatok szabályozásában multifaktoriális jellegű. Egyrészt megállapították, hogy negatív megerősítéssel stimulálhatja a feltételes reflexek kialakulását. Másrészt csökkenti a neuronális fehérjék (például a B-50 fehérje) foszforilációját, és indukálja a foszfoinozitidek cseréjét. Feltételezhető, hogy a dopaminerg rendszer részt vesz az emlékezet konszolidációjában.

A gerjesztés során a szinapszisban felszabaduló neuropeptidek szintén részt vesznek az emlékezet kialakulásának folyamataiban. Az érrendszeri peptid több ezerszeresére növeli a kolinerg receptorok affinitását a mediátorhoz, elősegítve a kolinerg rendszer működését. A hipotalamusz supraoptikus magvaiban szintetizálódó, a hátsó agyalapi mirigyből felszabaduló vazopresszin hormon axonális árammal jut a hátsó agyalapi mirigybe, ahol szinaptikus vezikulákban tárolódik, majd onnan a vérbe kerül. Ez a hormon, akárcsak az agyalapi mirigy adrenokortikotrop hormonja (ACTH), folyamatosan szabályozóként működik az agyban a memóriafolyamatok terén. Hangsúlyozni kell, hogy ez a hatás eltér hormonális aktivitásuktól - ezen vegyületek ezen aktivitástól mentes fragmensei ugyanolyan hatással vannak a tanulási folyamatra, mint az egész molekulák.

A nem peptid memóriastimulánsok gyakorlatilag ismeretlenek. Kivételt képeznek az orotát és a piracetám, amelyeket széles körben alkalmaznak a klinikai gyakorlatban. Ez utóbbi a gamma-aminovajsav kémiai analógja, és az úgynevezett nootrop gyógyszerek csoportjába tartozik, amelyek egyik hatása az agyi véráramlás fokozása.

Az orotát szerepének vizsgálata az emlékezetkonszolidáció mechanizmusaiban egy olyan izgalommal fűződik, amely a 20. század második felében izgatta a neurokémikusok elméjét. A történet J. McConnell kísérleteivel kezdődött, amelyekkel feltételes fényreflexet fejlesztett ki primitív laposférgekben, a planáriákban. Miután stabil reflexet hozott létre, a planáriákat keresztben két részre vágta, és tesztelte, hogy képes-e ugyanazt a reflexet megtanulni mindkét feléből regenerált állatokban. A meglepetés az volt, hogy nemcsak a fejrészből kapott egyedek tanulási képessége nőtt, hanem a farokból regeneráltak is sokkal gyorsabban tanultak, mint a kontrollcsoport egyedei. Mindkettő megtanulása háromszor kevesebb időt vett igénybe, mint a kontrollcsoportból regenerált egyedek esetében. McConnell arra a következtetésre jutott, hogy a szerzett reakciót egy olyan anyag kódolja, amely mind a planáriák fej-, mind farokrészében felhalmozódik.

McConnell eredményeinek más tárgyakon való reprodukálása számos nehézségbe ütközött, aminek következtében a tudóst sarlatánnak nyilvánították, és cikkeit már nem fogadták el publikálásra minden tudományos folyóiratban. A dühös szerző megalapította saját folyóiratát, ahol nemcsak a későbbi kísérletek eredményeit publikálta, hanem lektorai karikatúráit és a kritikai megjegyzésekre válaszul végzett kísérleteinek hosszas leírásait is. McConnell saját igazába vetett bizalmának köszönhetően a modern tudománynak lehetősége van visszatérni ezen eredeti tudományos adatok elemzéséhez.

Figyelemre méltó, hogy a „képzett” planáriák szövetei megnövekedett mennyiségű orotsavat tartalmaznak, amely az RNS-szintézishez szükséges metabolit. McConnell eredményei a következőképpen értelmezhetők: a gyorsabb tanulás feltételeit a „képzett” planáriák megnövekedett orotáttartalma teremti meg. A regenerált planáriák tanulási képességének vizsgálatakor nem az emlékezet átvitelével, hanem a készség kialakítására való átkerülésével találkozunk.

Másrészt kiderült, hogy amikor a planáriánus regeneráció RNáz jelenlétében történik, csak a fejrészből nyert egyedek mutatnak fokozott tanulási képességet. A 20. század végén G. Ungar által végzett független kísérletek lehetővé tették egy 15 tagú peptid, a skotofobin (a sötétségtől való félelem indukálója) izolálását a sötétség kerülésére reflexet mutató állatok agyából. Nyilvánvalóan mind az RNS, mind egyes specifikus fehérjék képesek olyan feltételeket teremteni a funkcionális kapcsolatok (interneuronális hálózatok) elindításához, amelyek hasonlóak az eredeti egyedben aktiválódott kapcsolatokhoz.

2005-ben volt 80 éve, hogy McConnell megszületett, akinek kísérletei megalapozták a molekuláris memóriahordozók tanulmányozását. A 20. és 21. század fordulóján új genomikai és proteomikai módszerek jelentek meg, amelyek alkalmazása lehetővé tette a transzfer RNS kis molekulatömegű fragmenseinek konszolidációs folyamatokban való részvételének azonosítását.

Új tények teszik lehetővé a DNS hosszú távú memóriamechanizmusokban való részvételének hiányának koncepciójának újragondolását. Az RNS-függő DNS-polimeráz felfedezése az agyszövetben, valamint aktivitása és tanulási képessége közötti pozitív korreláció jelenléte a DNS memóriaképződési folyamatokban való részvételének lehetőségére utal. Megállapították, hogy az ételfüggő reflexek kialakulása élesen aktiválja a DNS bizonyos területeit (a specifikus fehérjék szintéziséért felelős géneket) a neokortexben. Megjegyzendő, hogy a DNS-aktiváció főként azokat a területeket érinti, amelyek ritkán ismétlődnek a genomban, és nemcsak a nukleáris, hanem a mitokondriális DNS-ben is megfigyelhető, utóbbiban nagyobb mértékben. Az emlékezetet elnyomó tényezők egyidejűleg elnyomják ezeket a szintetikus folyamatokat.

Néhány memóriaserkentő (alapján: Ashmarin, Stukalov, 1996)

A cselekvés specifikussága	Stimulánsok
	Kapcsolati osztályok	Anyagokra példák
Viszonylag specifikus szerek	Szabályozó peptidek	Vazopresszin és analógjai, pEOA dipeptid, ACTH és analógjai
	Nem peptid vegyületek	Piracetám, gangliozidok
	Az RNS-anyagcsere szabályozói	Orotát, kis molekulatömegű RNS
Széles spektrumú szerek	Neurostimulátorok	Fenil-alkil-aminok (fenamin), fenil-alkiloid-noniminek (szidnokarb)
	Antidepresszánsok	2-(4-metil-1-piperazinil)-10-metil-3,4-diazafenoxazin-dihidroklorid (azafen)
	Kolinerg rendszer modulátorok	Kolinomimetikumok, acetilkolinészteráz-gátlók

A táblázat olyan vegyületeket mutat be, amelyek serkentik a memóriát.

Lehetséges, hogy a DNS memóriaképződési folyamatokban betöltött szerepének vizsgálata megalapozott választ ad arra a kérdésre, hogy vannak-e olyan feltételek, amelyek mellett a kialakult készségek vagy benyomások öröklődhetnek. Lehetséges, hogy az ősök által megtapasztalt ősi események genetikai emlékezete áll néhány eddig megmagyarázatlan mentális jelenség hátterében.

Egy szellemes, bár nem bizonyított vélemény szerint az álombeli repülések, amelyek az érett agy végső kialakulását kísérik, és amelyeket mindannyian fiatalkorunkban megtapasztalunk, a repülés érzését tükrözik, amelyet távoli őseink akkoriban éltek át, amikor fákon töltötték az éjszakát. Nem véletlenül mondják, hogy az álombeli repülések soha nem végződnek eséssel - elvégre azok a távoli ősök, akiknek nem volt idejük eséskor az ágakba kapaszkodni, bár ezt az érzést haláluk előtt megtapasztalták, nem hoztak világra utódokat...