Az oxidatív foszforiláció hibáiból eredő mitokondriális betegségek

Az elektrontranszport és az oxidatív foszforiláció hibái által okozott mitokondriális betegségek

E betegségcsoport populációs gyakorisága 1:10 000 élveszületés, a mitokondriális DNS hibája által okozott betegségeké pedig körülbelül 1:8000.

Okok. Az elektrontranszport és az oxidatív foszforiláció hibái által okozott mitokondriális betegségekre jellemző a genetikai heterogenitás, amely az elektrontranszportfolyamatok genetikai szabályozásának (nukleáris és mitokondriális DNS) kettősségéből adódik. A családfában található nukleáris mutációk által okozott állapotok túlnyomó többsége autoszomális recesszív módon öröklődik, kivéve a Menkes-trichopolydystrophiát.

Azok a betegségek, amelyeket a mitokondriális DNS mutációi okoznak, anyai ágon öröklődnek (citoplazmatikus öröklődés). Deléciói általában szórványosan fordulnak elő a családfában. Az intergenomikus interakció zavarai - a sejtmagban kódolt többszörös mitokondriális mutációk és depléciók (a DNS-kópiák számának csökkenése) - autoszomális domináns vagy autoszomális öröklődési típusúak lehetnek.

E betegségcsoport patogenezisében a főszerepet a légzési lánc enzimkomplexeinek genetikailag meghatározott hiánya, az oxidatív foszforiláció, valamint a strukturális mitokondriális fehérjék hibája és a specifikus fehérjék transzmembrán transzportjának zavarai játsszák. Ennek eredményeként a teljes szöveti légzőrendszer működése zavart szenved, a sejtek oxidációs-redukciós folyamatai szenvednek, az oxidációhiányos termékek felhalmozódnak a mitokondriumokban és a citoplazmában, és tejsavas acidózis alakul ki.

Tünetek. A légzési lánc és az oxidatív foszforiláció hibájával összefüggő betegségek jellemző jellemzője a progresszív lefolyásuk és a klinikai tünetek széles életkori skálája - az újszülött kortól a felnőttkorig. Az újszülött korban vagy az élet első 3 hónapjában veleszületett tejsavas acidózis, Pearson-szindróma, halálos és jóindulatú csecsemőkori myopathia, Menkes-trichopolydystrophia, az élet 1-2. évében Leigh-kór és Alpers-kór alakul ki. 3 éves kor után és később Kearns-Sayre-szindróma, MELAS, MERRF, Leber-féle látóideg-neuropátia, progresszív külső oftalmoplegia, mitokondriális myopathia, myoneurogasztrointesztinális encephalopathia stb.

A betegség előrehaladott stádiumában a következő tünetek jelentkeznek: légzési és neurodistressz szindróma, késleltetett pszichomotoros fejlődés, görcsrohamok, ataxia, szemészeti bénulás, csökkent fizikai aktivitás tolerancia, myopathiás szindróma. Ezenkívül gyakran más szervek és rendszerek károsodásának jelei is hozzáadódnak: szív- és érrendszeri (kardiomiopátia, károsodott szívvezetés), endokrin (diabetes mellitus és insipidus, pajzsmirigy-diszfunkció, hypoparathyreosis), látás- és hallásszervek (látóidegek sorvadása, pigment retinitis, szürkehályog, halláskárosodás), vesék (tubuláris rendellenességek), máj (megnagyobbodás). A betegeknél gyakran károsodott a fizikai és szexuális fejlődés.

A laboratóriumi vizsgálatok a mitokondriális betegségekre jellemző tüneteket mutatják ki - metabolikus acidózis, a tejsav és a piruvikus sók szintjének emelkedése a vérben, ketonémia, amelyet gyakran csak szénhidrátbevitel után észlelnek, a teljes karnitin szintjének csökkenése, a szerves savak fokozott kiválasztása a vizelettel (tejsav, dikarbonsavak, 3-metilglutakonsav, Krebs-ciklus trikarbonsavai stb.). Néha a vér ammóniatartalmának növekedése és hipoglikémia figyelhető meg. Leukocitákban vagy fibroblasztokban a légzési lánc enzimkomplexeinek aktivitásának csökkenését határozzák meg.

Izomszövet-biopsziákban a fénymikroszkópia feltárja a jellegzetes RRF-jelenséget és a mitokondriális elégtelenség hisztokémiai jeleit (a légzési lánc enzimjeinek csökkent aktivitása). Az elektronmikroszkópia gyakran kóros mitokondriumokat és számuk változásait mutatja.

Az mtDNS-károsodás abszolút kritériuma a mitokondriális DNS-mutációk (pontmutációk, egyszeres és többszörös deléciók, duplikációk stb.) kimutatása, amelyek modern molekuláris genetikai elemzési módszerekkel kimutathatók izomszövet-biopsziákban. A mitokondriális mutáció hiánya azonban nem zárja ki teljesen a mitokondriális betegség diagnózisát, mivel ez a betegekben előforduló ritka mutációk, a mozaikos sejt- és szövetkárosodás, valamint a nukleáris DNS károsodásának lehetősége miatt következhet be.

Differenciáldiagnózist végeznek neuromuszkuláris betegségekkel, myasthenia, zsírsavak β-oxidációjának károsodásával járó betegségekkel, szerves acidémiákkal, kardiomiopátiákkal, cukorbetegséggel, szklerózis multiplexszel, az idegrendszer perinatális károsodásának következményeivel stb.

Az elektrontranszport és az oxidatív foszforiláció hibái által okozott mitokondriális betegségekben szenvedő gyermekek kezelésének többkomponensűnek kell lennie, megfelelő étrenddel és különféle gyógyszerekkel. Az energia-anyagcsere különböző szakaszait eltérően befolyásoló gyógyszerek kombinált alkalmazása pozitív hatással bír az egyes gyógyszerekkel végzett monoterápiához képest.

A diétaterápia sajátossága a szénhidráttartalom 10 g/kg-ra csökkentése az étrendben, mivel a könnyen emészthető szénhidrátok nagy mennyiségű fogyasztása a károsodott légzési lánc funkcióval elmélyíti a sejtek energia-anyagcseréjének meglévő hibáját.

A károsodott elektrontranszport folyamatainak korrigálására koenzim Q-10-et (90-200 mg/nap legalább 6 hónapon keresztül), borostyánkősav (5 mg/kg/nap, 3-4 napos, összesen 3 hónapos kúrákban) és citokróm C-t (4 ml intramuszkulárisan vagy intravénásan naponta, 3-4 kúra 10 injekcióval évente) írnak fel.

Az elektrontranszport-korrektorokat kofaktor-terápiával kombinálják, amely javítja a sejtek energia-anyagcseréjének enzimatikus reakcióit (nikotinamid 60-100 mg/nap, B1-, _B2-, _B6 -vitamin 10-20 mg/nap, biotin 1-5 mg/nap, tioktánsav 50-100 mg/nap, levokarnitin készítmények 25-30 mg/kg/nap). Az acidózis leküzdésére dimefoszfont alkalmaznak (30 mg/kg vagy 1 ml 15%-os oldat 5 kg testtömegre vonatkoztatva naponta 3-szor 1 hónapon keresztül). Antioxidánsokat írnak fel: E-vitamin (100-200 mg/nap), aszkorbinsav (500 mg/nap).

Így mára rengeteg tapasztalat halmozódott fel a mitokondriális patológia és az azonosított mitokondriális diszfunkciók korrekciójának módszereinek tanulmányozásában, kialakult egy új irány - a mitokondriális medicina, és az ebben a részben bemutatott információk az emberi patológia hatalmas területének ismereteinek csak kis részét tükrözik. Számos megválaszolatlan kérdés maradt fenn, amelyek megnehezítik ezen betegségek diagnosztizálására és kezelésére szolgáló hatékony módszerek kidolgozását, ami különösen fontos a gyermekgyógyászati gyakorlatban.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]