I-es típusú mukopoliszacharidózis: okok, tünetek, diagnózis, kezelés

I. típusú mukopoliszacharidózis (szinonimái: lizoszomális αL-iduronidáz hiány, Hurler, Hurler-Scheie és Scheie szindrómák).

Az I. típusú mukopoliszacharidózis egy autoszomális recesszíven öröklődő betegség, amely a glükózaminoglikánok anyagcseréjében részt vevő lizoszomális αL-iduronidáz csökkent aktivitása miatt alakul ki. A betegséget a belső szervek, a csontrendszer, a pszichoneurológiai és a kardiopulmonális rendellenességek progresszív rendellenességei jellemzik.

ICD-10 kód

• E76 A glükózaminoglikán-anyagcsere zavarai.
• E76.0 Mucopolysaccharidosis, I. típusú.

Járványtan

A mukopoliszacharidózis I egy panetnikai betegség, amelynek átlagos populációs előfordulása 90 000 élveszületésből 1. A Hurler-szindróma átlagos előfordulása Kanadában 100 000 élveszületésből 1, a Hurler-Scheie-szindróma 115 000-ből 1, a Scheie-szindróma pedig 500 000-ből 1.

Osztályozás

A betegség klinikai tüneteinek súlyosságától függően a mukopoliszacharidózis I három formáját különböztetjük meg: Hurler, Hurler-Scheie és Scheie szindrómákat.

Az I. típusú mukopoliszacharidózis okai

A mukopoliszacharidózis I egy autoszomális recesszíven öröklődő betegség, amely a lizoszomális alfa-L-iduronidáz strukturális génjének mutációiból ered.

Az alfa-L-iduronidáz gén - az IDUA - a 4-es kromoszóma rövid karján található, a 4p16.3 lókuszon. Jelenleg több mint 100 különböző mutáció ismert az IDUA génben . Az ismert mutációk túlnyomó többsége pontmutáció az IDUA gén különböző exonjaiban . Két gyakori mutáció jellemző a kaukázusiakra: a Q70X és a W402X.

Az orosz populációban a betegek körében a leggyakoribb mutáció a Q70X mutáció. Gyakorisága 57%, ami összehasonlítható a skandináv populációban megfigyelt Q70X gyakorisággal (62%). AW402X mutáció gyakorisága, amely számos európai populációban a mukopoliszacharidózis I eseteinek 48%-ában fordul elő, az orosz populációban 5,3%.

Az I. típusú mukopoliszacharidózis patogenezise

Az αL-iduronidáz enzim két glükózaminoglikán - a dermatán-szulfát és a heparán-szulfát - anyagcseréjében vesz részt. Mivel az iduronsav a dermatán-szulfát és a heparán-szulfát része, ebben a betegségben ezen glikózaminoglikánok intralizoszomális lebomlása károsodik, amelyek a lizoszómákban mindenhol felhalmozódnak: a porcban, az inakban, a csonthártyában, az endokardiumban és az érfalban, a májban, a lépben és az idegszövetben. A pia mater ödémája a szubarachnoidális terek részleges elzáródását okozza, ami progresszív belső és külső hidrocephalushoz vezet.

Az agykéreg, a talamusz, a törzs és az elülső szarvak sejtjei érintettek. Az ízületi merevség a metafízis deformációjának eredménye, az ízületi tok megvastagodása pedig a glükózaminoglikánok lerakódásának és a fibrózisnak a másodlagos oka. A légutak elzáródása a légcső szűkületének, a hangszálak megvastagodásának és a felső légutakban lévő túlzott ödémás szövetnek az eredménye.

Az I. típusú mukopoliszacharidózis tünetei

IH típusú mukopoliszacharidózis (Hurler-szindróma)

A Hurler-szindrómában szenvedő betegeknél a betegség első klinikai tünetei az élet első évében jelentkeznek, a manifesztáció csúcspontja 6-12 hónapos kor között van. Egyes esetekben a máj enyhe megnagyobbodása, köldök- vagy lágyék-herezacskó sérv figyelhető meg születéstől fogva. A diagnózist általában 6 és 24 hónapos kor között állítják fel. Az arcvonások jellegzetes változásai a gargoyilizmus típusának megfelelően az első életév végére válnak nyilvánvalóvá: nagy fej, kiemelkedő homlokgumók, széles orrnyereg, rövid orrjáratok kifelé forduló orrlyukakkal, félig nyitott száj, nagy nyelv, vastag ajkak, ínyhiperplázia, szabálytalan fogazat. Egyéb gyakori manifeszt tünetek a kis- és nagyízületek merevsége, az ágyéki gerinc kyphosisa (ágyéki gibbus), a krónikus középfülgyulladás és a felső légúti gyakori fertőző betegségek. A Hurler-szindrómában szenvedő betegek, valamint más típusú mukopoliszacharidózisban szenvedők szinte minden tagja sűrű tapintású bőrrel rendelkezik. A hipertrichózis gyakori. Egy év alatti, elszigetelt betegeknél a betegség endokardiális fibroelasztózis okozta akut szívelégtelenség kialakulásával kezdődött. A betegség előrehaladtával olyan tünetek társulnak, amelyek a belső szervek, a kardiopulmonális, a központi és a perifériás idegrendszer érintettségére utalnak a kóros folyamatban. A vezető neurológiai tünetek az intelligencia csökkenése, a beszédfejlődés megkésése, az izomtónus változásai, az ínreflexek, az agyidegek károsodása, a kombinált vezetéses és szenzorineurális halláskárosodás. A progresszív ventriculomegalia gyakran kommunikációs hydrocephalus kialakulásához vezet. Az első életév végére és a második életév elejére szívzörej jelenik meg, később szerzett aorta- és mitrális szívhibák alakulnak ki. A második életév végére hepatosplenomegalia és a többszörös dysostosis típusú jellegzetes csontvázrendellenességek észlelhetők: rövid nyak, növekedési retardáció, teljes platyspondylia, ágyéki gibbus, kis- és nagyízületi merevség, csípőízületi diszplázia, az ízületek valgus deformitása, a kezek elváltozásai, például "karmos mancs", a mellkas hordó vagy harang alakú deformációja. Gyakran megfigyelhető progresszív szaruhártya-homály, megalocornea, glaukóma, pangásos látóideg-korongok és/vagy azok részleges sorvadása.

A korai röntgenjelek a bordadeformáció („evezős” típusú) és a csigolyatestek ovoid deformációja, a hosszú csőcsontok diafízisének túlzott trabekulációja, amely a metafízisek és epifízisek területén jelentkező elégtelenséggel párosul. A betegség előrehaladtával makrocephalia alakul ki, amely a koponyaboltozat csontjainak megvastagodásával, a koponya lambdoid és sagittalis varratainak idő előtti záródásával, a szemüregek visszahúzódásával és a turkáló hüvely hátsó részének kitágulásával jár. A betegek általában 10 éves koruk előtt meghalnak légúti elzáródás, légúti fertőzések és szívelégtelenség miatt.

Mukopoliszacharidózis, IH/S típus (Hurler-Scheie szindróma) A Hurler-Scheie szindróma klinikai fenotípusa a Hurler- és a Scheie szindróma között helyezkedik el, jellemzője a belső szervek, a csontrendszer lassan progresszív rendellenességei, enyhe értelmi fogyatékosság vagy annak hiánya. A betegség általában 2-4 éves korban jelentkezik. A fő klinikai rendellenességek a szívkárosodás és az obstruktív felső légúti szindróma kialakulása. Egyes betegeknél teljes spondylolisthesis alakul ki, ami gerincvelő-kompresszióhoz vezethet. A legtöbb beteg megéri életének harmadik évtizedét. A halál fő oka az akut szív- és érrendszeri, valamint tüdőelégtelenség.

Mukopoliszacharidózis, IS típusú (Scheie-szindróma)

A mukopoliszacharidózisok kezdeti osztályozása során, a Scheie-szindróma elsődleges biokémiai defektusának felfedezése előtt, külön típusként - mukopoliszacharidózis V-ként - sorolták be. A Scheie-szindróma a mukopoliszacharidózis I egyéb formái között a legenyhébb lefolyású, ízületi merevség, aorta szívhibák, szaruhártya-homály és többszörös csontdiszosztózis jelei jellemzik. Az első tünetek általában 5 és 15 éves kor között jelentkeznek. A vezető klinikai tünetek a csontrendszeri rendellenességek, ízületi merevség formájában, kéztőalagút-szindróma kialakulásával. A szemészeti rendellenességek közé tartozik a szaruhártya-homály, a glaukóma és a retina pigmentdegenerációja. A szenzorineurális halláskárosodás a betegség késői szövődménye. A felső légúti obstruktív szindróma gyakran alvási apnoe kialakulásához vezet, ami egyes esetekben tracheostomia beültetését igényli. A nyaki myelopathia ritkább, mint a Hurler-Scheie-szindrómában. Gyakran megfigyelhető aorta-szűkület keringési elégtelenséggel és hepatosplenomegalia. Az intelligencia nem érintett ebben a szindrómában, vagy enyhe kognitív károsodás figyelhető meg.

Az I. típusú mukopoliszacharidózis diagnózisa

Laboratóriumi kutatás

A mukopoliszacharidózis I megerősítő biokémiai diagnosztikája magában foglalja a vizelettel ürülő glükózaminoglikánok szintjének meghatározását és a lizoszomális αL-iduronidáz aktivitásának mérését. A glikózaminoglikánok teljes vizelettel történő kiválasztása megnő. A dermatán-szulfát és a heparán-szulfát fokozott kiválasztása is megfigyelhető. Az αL-iduronidáz aktivitását leukocitákban vagy bőr fibroblaszt kultúrában mérik mesterséges fluorogén vagy kromogén szubsztrátok alkalmazásával.

A prenatális diagnózis az αL-iduronidáz aktivitásának mérésével lehetséges a chorionboholy biopsziában a terhesség 9-11. hetében és/vagy a GAG-spektrum meghatározásával a magzatvízben a terhesség 20-22. hetében. Ismert genotípusú családokban DNS-diagnosztika is lehetséges.

Funkcionális tanulmányok

A Hurler-szindrómás betegek röntgenvizsgálata az úgynevezett többszörös csontdiszosztózis tipikus jeleit mutatja. Az agy MRI-vizsgálata többszörös cisztákat mutat az agy fehérállományának periventrikuláris területein, a corpus callosumban, ritkábban a bazális ganglionokban, amelyek a vízfejűség jelei; ritka esetekben agyi rendellenességek, például lissencephalia és Dandy-Walker-malformáció jelei.

Differenciáldiagnózis

A differenciáldiagnózist mind a mukopoliszacharidózisok csoportján belül, mind más lizoszomális tárolási betegségekkel végzik: mukolipidózisok, galaktoszialidozis, szialidozis, mannoszidózis, fukozidózis, GM1 gangliozidózis.

I. típusú mukopoliszacharidózis kezelése

Hurler-szindróma esetén csontvelő-átültetés javasolt, amely gyökeresen megváltoztathatja a betegség lefolyását és javíthatja a prognózisát, azonban ez az eljárás számos szövődménnyel jár, és a betegség korai szakaszában, főként legfeljebb 1,5 éves korban végzik. Jelenleg kifejlesztettek egy gyógyszert a mukopoliszacharidózis I enzimpótló terápiájára - az aldurazyme-ot (Aldurazyme, Genzyme), amely Európában, az USA-ban és Japánban is regisztrált; a mukopoliszacharidózis I extraneurális rendellenességeinek kezelésére használják. A gyógyszer a mukopoliszacharidózis I enyhe formáinak (Hurler-Scheie és Scheie szindrómák) korrekciójára javallt. A gyógyszert hetente, intravénásan, cseppentve, lassan, 100 U/kg dózisban adják be. Súlyos neurológiai szövődményekkel járó Hurler-szindróma kezelésében a gyógyszer kevésbé hatékony, mivel az enzim nem hatol át a vér-agy gáton.

[ 1 ], [ 2 ]