Neurofibromatózis: okok, tünetek, diagnózis, kezelés

A neurofibromatózis (Recklinghausen-kór) egy örökletes betegség, amelyet az ekto- és mezodermális struktúrák, elsősorban a bőr, az ideg- és a csontrendszer rendellenességei jellemeznek, és fokozott a rosszindulatú daganatok kialakulásának kockázata.

A neurofibromatózis egy viszonylag gyakori, erősen penetráns, autoszomális dominánsan öröklődő, változó expressziójú betegség, amely a fakomatózisok csoportjába tartozik. Magas gyakorisággal (az esetek közel felében) igazolták az új mutációk megjelenését. V. M. Riccardi (I982) osztályozása szerint a betegség hét típusát különböztetik meg. A leggyakoribb (az összes eset 85%-a) az I. típus (szin.: klasszikus neurofibromatózis, perifériás neurofibromatózis, Recklinghausen-kór), amelynek génlokusza a 17q 11.2. A II. típus (centrális neurofibromatózis, kétoldali akusztikus neuróma) genetikai függetlensége is bizonyított, a génlokusz a 22qll-13.1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

A neurofibromatózis okai és patogenezise

A Recklinghausen-kór autoszomális domináns öröklődésű rendellenesség, a gén lókusz a 17q 11.2. A betegséget a gén spontán mutációja okozza. A génmutáció következtében fellépő neurofibromatózis hiánya hozzájárulhat a daganatos folyamat kialakulásához. Az esetek többsége új, főként apai eredetű mutációk eredménye.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

A neurofibromatózis patomorfológiája

A neurofibrómák a dermiszben és a bőr alatti szövet felső részében helyezkednek el, nincs tokjuk, orsó alakú és lekerekített sejtekből állnak. A legtöbb daganatban sok szöveti bazofil található. A sztróma a daganat jelentős részét teszi ki. Lazán elrendezett kollagénrostok képviselik, amelyek kötegei összefonódnak, különböző irányokba mennek, halványan eozinnal festődnek, valamint vékony falú erek. A szöveti bazofilek és makrofágok perivaszkulárisan helyezkednek el. Az immunmorfológiai vizsgálatok kimutatták, hogy a sztrómában az I. és III. típusú kollagén dominál. A III. típusú kollagén nagy mennyiségű jelenléte a daganat éretlenségét jelzi. Az S-100 fehérjére, a neurogén sejtek markerére adott pozitív reakció a daganat neurogén eredetét jelzi. Néha a sztróma mucoid disztrófiája figyelhető meg egyes területeken vagy az egész tumoron, amely toluidinkékkel festve metakromáciaként jelenik meg. A neurofibróma szövettani változatait írják le: myxoid. sok mucint tartalmaz a sztrómában; plexiform, számos szabálytalan alakú idegkötegből áll, amelyek változó mennyiségű orsósejtet, hullámos kollagénrostokat, mucint és szöveti bazofileket tartalmazó mátrixba ágyazódnak; tapintható testecskékre emlékeztető struktúrákat tartalmaz; pigmentált (vagy melanocitás); kidudorodott dermatofibroszarkómára emlékeztet.

Az elektronmikroszkópos vizsgálat kimutatta, hogy a kerek sejtek szerkezetükben hasonlóak a neurolemmocitákhoz, az orsó alakú sejtek finomszerkezete megfelel a perineurális fibroblasztokénak. A neurolemmociták citoplazmája axonokat tartalmaz, a sejteket egy 50-70 nm széles, összefüggő bazális membrán veszi körül. A perineurális fibroblasztok megnyúlt alakúak, vékony bipoláris nyúlványokkal rendelkeznek, a sejtmembrán mentén pinocitotikus vezikulák találhatók, amelyeket egy szakaszos, néha többrétegű bazális membrán vesz körül. A sejteket körülvevő bazális membrán IV. és V. típusú kollagént és laminint tartalmaz. A tumort alkotó mindkét sejttípus képes prokollagén szintetizálására. Egyes szerzők bizonyos sejtes elemek dominanciáját figyelik meg a neurofibrómákban. Leírtak már kizárólag neurolemmocitákból vagy csak perineurális fibroblaszt típusú sejtekből álló tumorokat is.

A "café au lait" foltok területéről származó bőr szövettani vizsgálata nagy mennyiségű melanint mutat ki a bazális és suprabasalis tövishámsejtekben. A pigmentgranulumok mind a melanocitákban, mind az epiteliális sejtekben találhatók. A neurofibromatózisra jellemzőek a gömb vagy ellipszoid alakú óriásgranulumok (makromelanoszómák), amelyek nemcsak a bazális rétegben, hanem magasabban, egészen a szarurétegig is elhelyezkednek. Ezen elemek elektronmikroszkópos vizsgálata kimutatta, hogy a melanociták szerkezetükben kevéssé különböznek a hasonló normál sejtektől. Háromféle melanoszómát tartalmaznak: normál szerkezetű kis melanoszómákat (ezek dominálnak); nagyobb, szemcsés, közepes elektronsűrűségű, tömörített középpontú melanoszómákat és makromelanoszómákat - óriás pigmentgranulátumokat. A makromelanoszómák általában a sejtmag közelében helyezkednek el, elektronsűrű mátrixból, elektronsűrű, membránnal borított, 40-50 nm átmérőjű kerek testekből állnak, amelyek belsejében kevésbé sűrű granulátumok és közepes elektronsűrűségű kis granulátumok találhatók. Ezen komponensek száma és eloszlása szerint háromféle makromelanoszómát különböztetnek meg, amelyek látszólag fejlődésük különböző szakaszait képviselik.

A pszeudoatrófiás foltok területén a dermiszben található kollagénrostok számának csökkenését és a perivaszkuláris sejtcsoportokat találták, amelyek neurolemmocita típusú sejtek, amelyek számos mielinhüvelyes és mielinhüvely nélküli idegrostot vesznek körül.

A tenyéren található pigmentfoltok szövettani vizsgálata során korlátozott akantózist, az epidermális kinövések megnyúlását, a felhám melanintartalmának növekedését mutatták ki a melanociták számának növekedése nélkül. Az alatta lévő irharétegben orsó alakú sejtekből álló kis csoportokat és hullámos kollagénrostokat találtak, amelyek miniatűr neurofibrómákra hasonlítanak.

A schwannomák (neurolemmómák) tokos daganatok, amelyek megnyúlt, orsó alakú sejtekből (Schwann-sejtek) és fibrilláris eozinofil extracelluláris mátrixból állnak.

Azokat a területeket, ahol a sejtek párhuzamos sorai felhalmozódtak, Antoni A zónáknak nevezzük. Az egymástól acelluláris térrel elválasztott párhuzamos sejtsorok jellegzetes Verokey-testeket alkotnak. Az ödémás mucinózus stroma területeit Antoni B zónáknak nevezzük.

A neurofibromatózis hisztogenezise

A hisztogenezis számos kérdése vitatott, a betegség klinikai polimorfizmusának okai nem tisztázottak. Az RP Bolande (1974) által javasolt neurokrisztopátia koncepciója lehetővé teszi számunkra, hogy a klinikai manifesztációk polimorfizmusát az idegtaréj fejlődésének, migrációjának, növekedésének és sejtjeinek differenciálódásának zavarával magyarázzuk. Az idegtaréjból származó sejtek különböző szervekben és rendszerekben lokalizálódnak, és az egyik szervben bekövetkező diszfunkciójuk más szövetekben is egyidejű diszfunkcióhoz vezethet.

Immunhisztokémiai vizsgálatok kimutatták, hogy a neurofibróma sejtek neurogén eredetűek. A perineurális fibroblasztok differenciálódhatnak a mezodermális elemektől vagy a primitív neuroektodermális mesenchymától. Szövettenyészet segítségével kimutatták, hogy a perineurális fibroblasztok a fibroblaszt-stimuláló faktor hatására proliferálnak, de az egészséges egyének fibroblaszt kultúrájára gyakorolt stimuláló hatásának hiánya azt jelzi, hogy a tumorfibroblasztok jelentősen eltérnek a normál fibroblasztoktól. H. Nakagawa és munkatársai (1984) úgy vélik, hogy a makromelanoszómák a közönséges melanoszómák komplexeinek szétesése során képződnek, egymással és lizoszómákkal egyesülve, autofagoszómákat képezve. Ezt a nézetet alátámasztják adatok a makromelanoszómákban található savas foszfatáz jelenlétéről, amely a lizoszómákra jellemző, valamint a makromelanoszómák kimutatásáról más sejtekben (epitheliociták, intraepidermális makrofágok).

A neurofibromatózis hisztopatológiája

A neurofibrómákat orsó alakú sejtek hullámos magokkal, rostos rostokkal, vékony falú erekkel, idegköteg-maradványokkal, szöveti bazofilekkel, pigmentfoltokban pedig óriás pigmentgranulátumokkal (makromelanoszómákkal) és DOPA-pozitív melanocitákkal való proliferációja jellemzi. A neurofibrómák aktív növekedési szakaszában a savas mukopoliszacharidok mennyiségének növekedése figyelhető meg.

A neurofibromatózis tünetei

A betegség általában gyermekkorban kezdődik. A klinikai képet pigmentfoltok és neurofibrómák megjelenése jellemzi. A legkorábbi tünet a többszörös, ovális, apró pigmentfoltok, sima, sárgásbarna színű ("tejes kávé" színű). A foltok főként a törzsön, a hónaljban és a lágyékredőkben helyezkednek el. Az életkorral a foltok mérete és száma növekszik. A második jellemző tünet a neurofibrómák (bőr és/vagy bőr alatti), amelyek fájdalommentes, sérvszerű, akár több centiméter átmérőjű kitüremkedések formájában jelentkeznek. Daganatszerű képződmények tapintásakor az ujj úgy esik, mintha egy üregbe esne (az "üregbe esés" vagy a "csengőgomb" jelensége). A normál bőr színével rendelkeznek, rózsaszínes-kékes vagy barnás, puha állagúak vagy ritkán sűrűek. A neurofibrómák főként a törzsön helyezkednek el, de bármely területen megtalálhatók. Néha diffúz neurofibromatózis is előfordulhat, amely a kötőszövet, a bőr és a bőr alatti szövet túlzott proliferációjával jár, óriásdaganatok (óriás neurofibrómák) kialakulásával. A plexiform neurofibrómák gyakran az idegtörzsek (agyidegek, nyaki és végtagi idegek) mentén jelennek meg. Leggyakrabban neurofibroszarkómákká (malignus schwannomákká) alakulnak át. A neurofibrómák területén különféle érzékenységi zavarok jelentkezhetnek. Szubjektíven fájdalom, paresztézia, viszketés érezhető. Jelenleg a diagnózis felállításához a következő tünetek közül kettő vagy több meglétét kell figyelembe venni:

• hat vagy több, 5 mm-nél nagyobb átmérőjű café-aulait folt prepubertás gyermekeknél és 15 mm-nél nagyobb posztpubertás gyermekeknél;
• két vagy több bármilyen típusú neurofibróma vagy egy plexiform neurofibróma;
• apró, szeplőkre emlékeztető pigmentfoltok a hónaljban és az ágyékredőkben;
• látóideg glióma;
• két vagy több Lith-csomópont;
• a koponya ékcsontjának szárnyának diszpláziája vagy a csőcsontok kérgi rétegének elvékonyodása pszeudoarthrosissal vagy anélkül;
• Neurofibromatózis elsőfokú rokonoknál.

Több daganatszerű képződmény figyelhető meg a szájüregben, a gerincvelői gyökerek területén, a koponya belsejében, ami megfelelő tünetekben nyilvánul meg. A betegség gyakran kombinálódik a mozgásszervi, az idegrendszeri, az endokrin és a szív- és érrendszeri patológiákkal.

Az I. típusú neurofibromatózis fő bőrtünetei a pigmentfoltok és a neurofibrómák. A legkorábbi tünet a nagy sárgásbarna pigmentfoltok ("café au lait"), amelyek lehetnek veleszületettek vagy a születés után röviddel megjelenők. A szeplőkre emlékeztető apró pigmentfoltok főként a hónaljban és az ágyékhajlatokban helyezkednek el. A neurofibrómák (bőrön és/vagy bőr alatt) általában többszörösek, és általában az élet második évtizedében jelennek meg. Színük a normál bőr színével megegyező, rózsaszínes-kékes vagy barnás. A mélyen elhelyezkedő daganatok felett egy herniált nyúlvány jellemző, amelynek tapintásakor az ujj mintha egy üregbe esne. A plexiform neurofibrómák, amelyek diffúz, daganatszerű kinövések az idegtörzsek mentén, általában veleszületettek. Elhelyezkedhetnek felületesen - az agyidegek, a nyak és a végtagok idegei mentén -, valamint mélyen a mediastinumban, a retroperitoneális térben, a paraspirális térben. A felületes plexiform neurofibrómák zsákszerű, lógó, masszív lobuláris daganatok formájában jelentkezhetnek, gyakran hiperpigmentáltak. Mélységükben megvastagodott, kanyargós idegtörzsek tapinthatók ki (elephanthiasis neurofibromatosa). A mély plexiform neurofibróma jelenlétét nagy, szőrös pigmentált foltok jelezhetik, különösen azok, amelyek a test középvonalát keresztezik. A plexiform neurofibrómák leggyakrabban rosszindulatúvá válnak, neurofibroszarkóma kialakulásával. Egyéb, néha megfigyelhető bőrtünetek a kékes-kék és pszeudoatrófiás foltok, a tenyéren és a talpon található melanotikus foltok, valamint a neurinómák. Gyermekeknél a juvenilis xanthogranulomák megjelenése gyakran együtt jár a mielocitás leukémia kialakulásával.

Kóros elváltozások szinte minden szervben és rendszerben megfigyelhetők, leggyakrabban a látásszervekben, az idegrendszerben, a csontvázrendszerben és az endokrin rendszerben.

Az I. típusú neurofibromatózis diagnózisához a következő jellemzők közül legalább kettőnek meg kell egyeznie (WHO, 1992): hat vagy több, 5 mm-nél nagyobb átmérőjű café au lait folt prepubertás gyermekeknél és/vagy 15 mm-nél nagyobb átmérőjű posztpubertás gyermekeknél; két vagy több bármilyen típusú neurofibróma vagy egy plexiform neurofibróma; szeplőkre emlékeztető apró pigmentált foltok jelenléte a hónalj- és lágyékredőkben; látóideg-glioma; két vagy több Lisch-csomó; ék alakú szárny diszplázia vagy a csőcsontok kérgi elvékonyodása pszeudoarthrosissal vagy anélkül; I. típusú neurofibromatózis jelenléte elsőfokú rokonoknál ugyanazon kritériumok szerint.

A fő bőrtünetek aránya alapján az I. típusú neurofibromatózis 4 klinikai formáját azonosítottuk: túlnyomórészt neurofibrómák jelenlétével; nagy pigmentfoltok; generalizált, apró pöttyös; vegyes.

A II-es típusú (centrális) neurofibromatózis kialakulása a gén elsődleges termékének, a schwannómának (merlinnek) a hiányával jár, amely feltehetően gátolja a tumor növekedését a sejtmembránok szintjén. A bőrtünetek minimálisak lehetnek: pigmentfoltok a betegek körülbelül 42%-ánál, neurofibrómák 19%-ánál fordulnak elő. Tipikusabbak a fájdalmas, sűrű és mozgékony bőr alatti daganatok - neurinómák (schwannómák). A hallóideg kétoldali neurinómája (schwannóma) szinte minden esetben kialakul, és halláskárosodást okoz, általában 20-30 éves korban. A II-es típusú neurofibromatózis diagnózisa a következő kritériumok egyikének jelenlétében állítható fel: radiológiailag igazolt kétoldali akusztikus neurinóma; kétoldali akusztikus neurinóma elsőfokú rokonnál, és a következő tünetek bármelyikének jelenléte a probandban:

• egyoldali akusztikus neuróma;
• plexiform neurofibróma vagy két másik daganat: meningiómák, gliómák, neurofibrómák, függetlenül azok elhelyezkedésétől;
• bármilyen intrakraniális vagy gerincvelői daganat.

A III-as típusú, vagy kevert (centrális-perifériás) neurofibromatózist a központi idegrendszer daganatai jellemzik, amelyek 20-30 éves korban alakulnak ki, és általában gyorsan progrediálnak. A tenyérben található neurofibrómák jelenléte diagnosztikai kritériumnak tekinthető, amely lehetővé teszi a betegség megkülönböztetését a II-es típusú centrális neurofibromatózistól, azonban adataink szerint a tenyéren és a talpon található neurofibrómák az 1-es típusú neurofibromatózisban szenvedő betegek 24%-ánál fordulnak elő.

A IV-es típusú (variáns) neurofibromatózis a II-es típusú centrális neurofibromatózistól abban különbözik, hogy több bőr-neurofibrómát tartalmaz, és nagyobb a látóideg-glióma, a neurolemma és a meningióma kialakulásának kockázata.

Az V. típusú neurofibromatózis - szegmentális neurofibromatózis, melyet a bőr bármely szegmensének vagy annak egy részének egyoldali elváltozásai (neurofibrómák és/vagy pigmentfoltok) jellemeznek. A klinikai kép hemihipertrófiára hasonlíthat.

A VI-os típusú neurofibromatózist a neurofibrómák hiánya jellemzi,
csak pigmentfoltok találhatók.

A VII-es típusú neurofibromatózis a betegség késői kezdetű változata, amelyet a neurofibrómák 20 éves kor utáni megjelenése jellemez.

A neurofibromatózis bélformáját a felnőtteknél béldaganatok kialakulása jellemzi; a klasszikus I. típusra jellemző tünetek ritkán figyelhetők meg.

A pigmentált foltok a Leschke-szindróma részét képezhetik. A neurofibromatózis társulhat Noonan-szindrómához, feokromocitómához és nyombélrákhoz.

A neurofibromatózis kezelése

A nagy neurofibrómák műtéti úton eltávolíthatók.