A skizofrénia kezelése

A neuroleptikumok a skizofrénia kezelésére használt gyógyszerek fő osztályát alkotják. Két fő kategóriába sorolhatók: tipikus neuroleptikumok és atípusos neuroleptikumok. Az alábbiakban ezen gyógyszerkategóriák farmakológiai tulajdonságait, beleértve a mellékhatásokat is, tárgyaljuk.

A skizofrénia kezelése tipikus neuroleptikumokkal

A legtöbb skizofréniában szenvedő beteg nehezen tud hatékony rehabilitációs programokat megvalósítani antipszichotikus gyógyszerek nélkül. [ 1 ] A skizofrénia kezelése 1952-ben kezdődött a klórpromazin antipszichotikus tulajdonságainak felfedezésével (Delay és Deniker, 1952). Miután a klórpromazin hatékonyságát egy multicentrikus, kettős vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban igazolták, új gyógyszerek kezdtek megjelenni a skizofrénia kezelésére. Rendkívül fontos a gyógyszeres kezelés mielőbbi megkezdése, különösen az első akut epizódot követő öt éven belül, mivel ekkor történik a legtöbb betegséggel összefüggő változás az agyban. Ezeket a szereket, amelyek a tipikus (hagyományos) neuroleptikumok közé tartoznak, öt csoportra osztják.

A következő tipikus neuroleptikumokat különböztetjük meg:

• Fenotiazinok
• Alifás (pl. klórpromazin)
• Piperazinok (pl. lerfenazin, trifluoperaein, flufenazin)
• Piperidinek (pl. tioridazin)
• Bouguereaufenonok (pl. haloperidol)
• Tioxantének (pl. tiotixén)
• Dibenzoxazepinek (pl. loxapin)
• Dihidroindolonok (pl. molindon)

Hatásmechanizmus

Az összes neuroleptikum antipszichotikus hatása – a klozapin kivételével – szorosan összefügg a dopamin D2 receptorok blokkolására való képességükkel. A dopamin D2 receptorok a bazális ganglionokban, a nucleus accumbensben és a frontális kéregben találhatók, ahol vezető szerepet játszanak az agykéreg és a talamusz közötti információáramlás szabályozásában. [ 2 ], [ 3 ] Így a tipikus neuroleptikumok segíthetnek a rendszer homeosztázisának helyreállításában. Feltételezik, hogy sejtek szintjén a tipikus neuroleptikumok a nigrostriatális (A9 sejtcsoport) és a mezolimbikus (A10 sejtcsoport) dopaminerg neuronok depolarizációjának blokkolásával hatnak. A terápiás hatás azonban korábban jelentkezik, mint a depolarizáció blokkolása, amivel összefüggésben feltételezik, hogy ez a fiziológiai hatás megakadályozhatja a neuroleptikumokkal szembeni tolerancia kialakulását. Az olyan dopaminomimetikumok, mint az amfetamin, a metilfenidát és az L-DOPA, képesek a skizofrénia megnyilvánulásaihoz hasonló paranoid pszichózist kiváltani, ami további érv a dopaminerg rendszer neuroleptikumok hatásmechanizmusában betöltött kulcsszerepének feltételezése mellett. Tekintettel azonban a dopamin-anyagcsere és a neuroleptikumokra adott reakció közötti összefüggés hiányára, valamint számos beteg tipikus neuroleptikumokkal szembeni rezisztenciájára, arra lehet következtetni, hogy a dopaminerg aktivitás csak egy a skizofrénia patogenezisében szerepet játszó lehetséges tényezők közül. [ 4 ]

A skizofrénia pozitív tüneteinek csökkentéséhez a D2 receptorok legalább 60–65%-ának érintettnek kell lennie. [ 5 ] A tipikus neuroleptikumok különböző mértékben más receptorokra is hatnak: szerotoninra (5-HT1C és 5-HT2A), muszkarin-, alfa- és béta-adrenerg receptorokra, valamint dopamin D1-, D3- és D4-receptorokra. A klozapin és az új generációs neuroleptikumok nagyobb affinitást mutatnak ezen receptorok némelyikéhez, mint a dopamin D2-receptorokhoz.

A tipikus neuroleptikumok mellékhatásai

A tipikus neuroleptikumok széles körű mellékhatásokat okoznak. A nagy hatékonyságú neuroleptikumok, mint például a flufenazin és a haloperidol, nagyobb valószínűséggel okoznak extrapiramidális hatásokat, míg az alacsony hatékonyságú neuroleptikumok, mint például a klórpromazin vagy a tioridazin, nagyobb valószínűséggel okoznak álmosságot és ortosztatikus hipotenziót.[ 6 ]

Az egyes gyógyszerek mellékhatásainak spektruma a farmakológiai hatásuk jellemzőitől függ. Így az erősebb antikolinerg hatású neuroleptikumok gyakrabban okoznak akkomodációs zavart, székrekedést, szájszárazságot és vizeletretenciót. A szedatív hatás inkább a kifejezett antihisztamin hatású gyógyszerekre jellemző, míg az ortosztatikus hipotenzió az alfa1-adrenerg receptorokat blokkoló gyógyszerekre. A tolerancia általában a hisztamin és az alfa1-adrenerg receptorok blokkolásával kapcsolatos hatásokra alakul ki. A kolinerg, noradrenerg vagy dopaminerg transzmisszió neuroleptikumok általi blokkolása számos rendellenességet okozhat a szexuális szférában, beleértve az amenorrhoeát vagy dysmenorrhoeát, az orgazmiát, a kenési zavart, a galaktorrhoeát, az emlőmirigyek duzzanatát és fájdalmát, valamint a potencia csökkenését. A szexuális szférában jelentkező mellékhatásokat főként ezen gyógyszerek kolinerg és adrenerg blokkoló tulajdonságai, valamint a dopaminreceptorok blokádja miatti prolaktin szekréció fokozódása magyarázza.

A legsúlyosabb mellékhatások a tipikus neuroleptikumok motoros funkciókra gyakorolt hatásával kapcsolatosak. Ezek a leggyakoribb okai a gyógyszer elhagyásának. A motoros szférára gyakorolt hatással összefüggő három fő mellékhatás a korai extrapiramidális zavarok, a tardív diszkinézia és a neuroleptikus malignus szindróma. [ 7 ]

Fő mellékhatások

Központi idegrendszer

• A termoreguláció megsértése
• Extrapiramidális zavarok
• Malignus neuroleptikus szindróma
• Álmosság
• Epilepsziás rohamok

Szív- és érrendszer

• EKG-változások
• Ortosztatikus hipotenzió
• Tachycardia
• "Piruett" tachycardia

Bőr

• Allergiás reakciók
• A bőr fokozott fényérzékenysége

Endokrin mirigyek

• Amenorrhoea
• Galaktorrhea
• Szexuális diszfunkció
• Súlygyarapodás

Emésztőrendszer

• Kolesztatikus sárgaság
• Székrekedés

Vérrendszer

• Agranulocitózis
• Leukopénia

Szemek

• Akkomodációs zavar
• Retinitis pigmentosa

Húgyúti rendszer

• Vizeletretenció

Korai extrapiramidális szindrómák

A korai extrapiramidális szindrómák közé tartozik a parkinsonizmus, a dystonia és az akathisia. [ 8 ] A Parkinson-kór tünetei (maszkszerű arc, akinézia, nyugalmi tremor, merevség) feltehetően a bazális ganglionokban található dopamin D2 receptorok blokádjával járnak. Ezek a tünetek a neuroleptikum szedésének megkezdése után röviddel jelentkeznek, és ha nem korrigálják őket, hosszú ideig fennállhatnak. Fontos megkülönböztetni őket a skizofrénia külsőleg hasonló negatív tüneteitől, mint például az érzelmi elidegenedés, az érzelmek tompulása és az apátia. A Parkinson-kór tüneteinek korrigálására antikolinerg szert (például benzotropint vagy trihexifenidilt) írnak fel, a neuroleptikum adagját csökkentik, vagy egy új generációs gyógyszerrel helyettesítik.

Az akut disztóniás reakció általában az arc, a nyak vagy a törzs izmainak hirtelen összehúzódásaként jelentkezik, például torticollis, oculogyriás krízis vagy opisthotonos. A parkinsonizmushoz hasonlóan az akut disztóniás reakció is általában a kezelés első napjaiban jelentkezik. Általában jól reagál a difenhidramin vagy benzotropin intramuszkuláris injekcióira. A késői disztónia általában a nyakizmokat érinti, és az akut disztóniás reakcióval ellentétben kevésbé reagál jól az antikolinerg szerekre.

Az akathisia jellemzője a belső nyugtalanság érzése és a mozgási kényszer (pl. járkálás), és általában a kezelés korai szakaszában is megjelenik. Bár az akathisia más extrapiramidális zavarokkal együtt is kialakulhat, gyakran önmagában jelentkezik. [ 9 ] Az akathisia nehezen tolerálható a betegek számára, és agresszív viselkedést vagy öngyilkossági kísérleteket okozhat.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Tardív diszkinézia

A tardív diszkinézia (TD) akaratlan mozgások formájában jelentkezik, amelyek bármely izomcsoportot érinthetnek, de leggyakrabban a nyelv és a száj izmait. A neuroleptikumokkal történő kezelés első 8 évében a TD a betegek körülbelül 3-5%-ánál fordul elő. Megállapították, hogy a tipikus neuroleptikumokkal kezelt fiatal és középkorú betegek 20-25%-ánál legalább enyhe TD-megnyilvánulások alakulnak ki, és előfordulása időseknél még magasabb. A tardív diszkinézia általában a tipikus neuroleptikumok hosszú távú alkalmazásának szövődménye, és a terápia időtartama a fő kockázati tényező a kialakulásában. Leírtak azonban olyan eseteket, amikor a TD-megnyilvánulások olyan betegeknél is jelentkeztek, akiket nem kezeltek skizofrénia miatt. [ 22 ] A TD gyakrabban alakul ki idős nőknél és affektív zavarokban szenvedő betegeknél. Feltételezik, hogy a TD-t a dopaminreceptorok számának növekedése okozza a striatumban, bár a GABAerg és más neurotranszmitter rendszerek is szerepet játszhatnak a patogenezisében. A PD súlyossága változó, de a legtöbb esetben enyhe. Súlyos esetekben a PD rokkantságot okozhat a betegnek, és gyakran visszafordíthatatlan. [ 23 ]

Bár számos szert és módszert javasoltak a Parkinson-kór kezelésére, nincs univerzálisan hatékony terápia a Parkinson-kórra. Felmerült, hogy az E-vitamin mérsékelt hatást gyakorolhat ebben az állapotban. A Parkinson-kór leghatékonyabb intézkedése a neuroleptikum adagjának csökkentése, de ez nem mindig lehetséges. Ezért a közepes vagy súlyos Parkinson-kór indikációként szolgálhat a klozapinra vagy más atípusos neuroleptikumra való átálláshoz. [ 24 ]

Malignus neuroleptikus szindróma

A neuroleptikus malignus szindróma (NMS) a neuroleptikus terápia ritka, életveszélyes szövődménye. Jellemzői az izommerevség, a hipertermia, az autonóm idegrendszeri diszfunkció és a mentális állapot változásai. Az NMS-t leukocitózis és a megnövekedett szérum kreatin-foszfokináz (CPK) aktivitás jellemzi. [ 25 ] Ez az állapot rabdomiolízishez és akut veseelégtelenséghez vezethet. Az NMS kockázati tényezői közé tartoznak a fertőzések, a kiszáradás, a fizikai kimerültség, a gyermekkor vagy az időskor, valamint a neuroleptikumok dózisának gyors változásai. Az NMS előfordulása 0,2% és 3,2% között van. [ 26 ]

A szindróma patogenezise nem tisztázott, de feltételezik, hogy a dopaminreceptorok túlzott blokádja és a dopaminerg rendszer csökkent aktivitása következtében alakul ki. Az NMS-t meg kell különböztetni a stroke-tól, a lázas katatóniától és a malignus hipertermiától. [ 27 ]

A neuroleptikus malignus szindróma egy akut vészhelyzet, amely azonnali kórházi kezelést és folyadékpótló terápiát igényel. A betegnek jelenleg alkalmazott neuroleptikumokat abba kell hagyni. A dopamin agonisták (pl. bromokriptin), az amantadin vagy az izomrelaxánsok (pl. dantrolen) bizonyos esetekben hasznosak lehetnek, de hatékonyságukat nem vizsgálták szisztematikusan. Az NMS kezelésében a megfelelő hidratáció és a tüneti kezelés a legfontosabb. Az NMS epizódjának megszűnése után a neuroleptikumok szedését legalább két hétig nem szabad újra elkezdeni. Ezt követően alacsony hatékonyságú neuroleptikum vagy egy új generációs gyógyszer írható fel, amely kisebb valószínűséggel okoz extrapiramidális mellékhatásokat. [ 28 ] Az újonnan felírt gyógyszer adagját fokozatosan kell emelni, a létfontosságú jelek, a fehérvérsejtszám és a CPK-szint rendszeres ellenőrzése mellett.

Tipikus neuroleptikumok toxicitása

A tipikus neuroleptikumok ritkán okoznak életveszélyes szövődményeket. A gyógyszer-túladagolás tünetei főként antiadrenerg és antikolinerg hatásuktól függenek. Mivel a neuroleptikumok erős hányáscsillapító hatással rendelkeznek, a gyógyszer szervezetből történő eltávolításához gyomormosás ajánlott, a hánytatók felírása helyett. Az artériás hipotenzió általában az alfa1-adrenerg receptor blokád következménye, amelyet dopamin és noradrenalin adagolásával kell korrigálni. Szívritmuszavar esetén lidokain javallt. Hosszú hatású neuroleptikum túladagolása több napig tartó szívmonitorozást igényel. [ 29 ]

Skizofrénia kezelése klozapinnal

A klozapin egy dibenzodiazepin, amelyet először 1959-ben szintetizáltak. Az 1960-as években jelent meg az európai gyógyszerpiacon, és szinte azonnal hatékonyabbnak ismerték el, mint a tipikus neuroleptikumok. 1975-ben azonban Finnországban nyolc beteg halt meg a klozapin által kiváltott agranulocitózis okozta fertőzéses szövődmények miatt.

Ennek eredményeként a klozapin alkalmazása korlátozott volt, és csak azoknak a betegeknek írták fel, akiknél más gyógyszerek hatástalanok voltak. A klozapin sikeres alkalmazása ebben a betegcsoportban egy multicentrikus vizsgálatot indított el az Egyesült Államokban annak megállapítására, hogy a klozapin hatékonyabb-e a tipikus neuroleptikumoknál a kezelésre rezisztens betegeknél. A pozitív eredmények után az FDA (Food and Drug Administration) 1990-ben engedélyezte a klozapin alkalmazását az Egyesült Államokban. A gyógyszert a tipikus neuroleptikumokkal szembeni pozitív tünetek rezisztenciája vagy intolerancia esetén engedélyezték. A klozapin az egyetlen gyógyszer, amelynek előnye a tipikus neuroleptikumokkal szemben a kezelésre rezisztens skizofrénia kezelésében egyértelműen bizonyított. Ezenkívül enyhíti az ellenségesség és az agresszió megnyilvánulásait, a tardív diszkinéziát, és csökkenti az öngyilkosság kockázatát.

A klozapin hatásmechanizmusa

A klozapin számos neurotranszmitter rendszer aktivitását modulálja. Mind a D1, mind a D2 dopaminreceptorok antagonistája. A tipikus neuroleptikumokkal ellentétben azonban a klozapin az EM receptorokhoz mutat a legnagyobb affinitást, és a D1 receptorokhoz való affinitása nagyobb, mint a D2 receptorokhoz. Ezenkívül a klozapin egy erős szerotoninreceptor-blokkoló, az 5-HT2a receptorokhoz való affinitása nagyobb, mint bármely típusú dopaminreceptorhoz. A klozapin blokkolja a szerotonin 5-HT2Ca, 5-HT6 és 5-HT7 receptorokat, az alfa1 és alfa2 adrenerg receptorokat, a kolinerg receptorokat (mind a nikotin-, mind a muszkarin-), valamint a hisztamin (H1) receptorokat is. [ 30 ]

A klozapin számos más tulajdonságban is különbözik a tipikus neuroleptikumoktól. Laboratóriumi állatokban a klozapin nem okoz katalepsziát, nem blokkolja az apomorfin vagy amfetamin által kiváltott sztereotípiákat, és nem növeli a szérum prolaktinszintjét vagy a dopaminreceptor-érzékenységet. Ezenkívül a klozapin csak az A10 dopamin neuronok depolarizációját blokkolja, ami összhangban van a klozapin által kiváltott c-fos fehérje expressziójának vizsgálatakor kapott adatokkal. A klozapin növeli a c-fos (a sejtes aktivitás új markere) expresszióját a nucleus accumbensben, a ventrális striatumban, az anterior cingulárisban és a mediális prefrontális kéregben. A klozapinnal ellentétben a haloperidol aktiválja a c-fos expresszióját az A9 csoportba tartozó dopaminerg neuronok által beidegzett struktúrákban, például a dorzális striatumban. De a mai napig nem világos, hogy a klozapin milyen farmakológiai tulajdonságoknak köszönheti magas antipszichotikus aktivitását.

Klozapin mellékhatásai

Magas hatékonysága ellenére a klozapint takarékosan alkalmazzák bizonyos mellékhatások kockázata miatt, bár sok szempontból ez a gyógyszer biztonságosabb, mint más antipszichotikumok. A tipikus neuroleptikumokhoz képest a klozapin nagyon ritkán okoz korai vagy késői extrapiramidális szövődményeket. Parkinson-kór vagy akathisia ritkán fordul elő klozapinnal, és akut disztóniás reakció eseteiről egyáltalán nem számoltak be. Ezenkívül a klozapin úgy tűnik, hogy nem okoz tardív diszkinéziát; bár számos ilyen esetet jelentettek, a klozapin alkalmazásával való kapcsolatuk továbbra sem tisztázott. Ezenkívül összefüggést figyeltek meg a gyógyszer széles körű használata és a tardív diszkinézia előfordulásának csökkenése között. A klozapin hasznosnak bizonyult a tardív disztónia és a súlyos akathisia kezelésében is. A neuroleptikus malignus szindróma alacsony kockázata miatt a klozapint kell választani azoknál a betegeknél, akiknél korábban már előfordult ez a szövődmény. [ 31 ]

A klozapin alkalmazása során azonban számos súlyos mellékhatás lehetséges, amelyek közül a legveszélyesebb az agranulocitózis, amely a betegek 0,25-1,0%-ánál fordul elő. Leggyakrabban a terápia első 4-18 hetében alakul ki, bár leírtak olyan eseteket is, amikor a kezelés megkezdése után több mint egy évvel jelentkezett. Az agranulocitózis gyorsan vagy fokozatosan alakulhat ki. Ez a szövődmény gyakoribb idős nőknél és más, a vérképzést elnyomó gyógyszereket szedő személyeknél. Az agranulocitózis mechanizmusa ismeretlen, de feltételezhető, hogy közvetlen toxikus hatások, immunreakció vagy kombinált toxikus-immun mechanizmus eredményeként alakul ki. Meg nem erősített adatok vannak a HLA haplotípus és az agranulocitózis fokozott kockázata közötti lehetséges összefüggésről. [ 32 ] Ezenkívül feltételezik, hogy a klozapin metabolitja, a norklozapin toxikus hatással van a csontvelősejtekre. Az FDA által kidolgozott ajánlások szerint a gyógyszeradagolás során hetente ellenőrizni kell a fehérvérsejtszámot. Az agranulocitózis kockázata a kezelés első 6 hónapjában a legnagyobb, ezért hosszabb távú kezelés esetén ezeket az ajánlásokat felül kell vizsgálni. A betegeknek nem szabad egyidejűleg olyan gyógyszereket adni, amelyek elnyomják a csontvelő működését, például karbamazepint. Ha a fehérvérsejtszám 2000/mm3 alá esik ( ^és a granulocitaszám 1000/mm3 alá ⁾, a klozapin adását azonnal le kell állítani, és a beteget elkülönített osztályon kell kórházba utalni (a fertőzés megelőzése érdekében). A kórházi tartózkodás alatt a fehérvérsejtszámot legalább kétnaponta meg kell mérni. A filgasztrim granulocita-kolónia stimuláló faktor alkalmazható a granulocita regeneráció fokozására. Az agranulocitózis kialakulása esetén a betegeknek nem szabad újra klozapint adni. Nincsenek olyan adatok, amelyek arra utalnának, hogy a klozapin-kezelés ezen szövődményében szenvedő betegeknél más gyógyszerek hatása miatt megnőtt volna az agranulocitózis kockázata.

A klozapin szedése során előfordulható egyéb fontos mellékhatások közé tartozik az álmosság, a fokozott nyáltermelés és a testsúlygyarapodás, amely a klozapin felírásakor általában már emelkedett a korábbi antipszichotikus terápia miatt. [ 33 ], [ 34 ] Egyéb megemlítendő mellékhatások közé tartozik a tachycardia, az ortosztatikus hipotenzió és az epilepsziás görcsrohamok. A klozapin alkalmazása esetén a generalizált görcsrohamok kockázata viszonylag magas (akár 10%); mioklónusos és atónikus paroxizmákat is kiválthat. A mioklónusos rángások gyakran megelőzik a generalizált görcsroham kialakulását. Az elektroencefalográfiai (EEG) változások és a görcsrohamok valószínűsége dózisfüggő. A kockázat jelentősen megnő, ha a klozapin dózisa meghaladja a 600 mg/nap-ot. A görcsrohamok kialakulása nem ellenjavallata a klozapin további alkalmazásának, de az adagot az utolsó görcsmentes dózis felére kell csökkenteni. Ezenkívül mérlegelni kell antiepileptikumok, például valproinsav alkalmazását. A karbamazepint nem szabad alkalmazni az agranulocitózis kockázata miatt.

Klozapin toxicitás

A klozapin túladagolása tudatzavart okozhat, akár kóma kialakulásáig, valamint kolinolitikus hatású tüneteket (tachycardia, delírium), epilepsziás rohamokat, légzésdepressziót és extrapiramidális zavarokat. A 2500 mg-ot meghaladó adag halálhoz vezethet.

A klozapin magas hatékonysága és az extrapiramidális zavarok alacsony kockázata új generációs antipszichotikus gyógyszerek kifejlesztéséhez vezetett. Ezeket a gyógyszereket egy vagy több farmakológiai tulajdonsággal – a klozapin jellemzőivel – ruházták fel, hogy egy ugyanolyan hatékony szert kapjanak, amelynek alkalmazásával az extrapiramidális zavarok és az agranulocitózis kockázata minimalizálható. Bár az új neuroleptikumok biztonságosságban felülmúlták a klozapint, a mai napig nem sikerült olyan gyógyszert létrehozni, amely ugyanolyan hatékony lenne, mint a klozapin (Conley, 1997). A klozapint és az új generációs gyógyszereket atipikusnak nevezik, figyelembe véve farmakológiai hatásuk sajátosságait és az extrapiramidális szövődmények ritkaságát. [ 35 ]

A klozapin túladagolásának tünetei

• Súlyos extrapiramidális zavarok (beleértve a disztóniát és a súlyos izommerevséget), álmosság
• Mydriasis, csökkent mélyínreflexek
• Tachycardia (alacsony hatásfokú neuroleptikumok); artériás hipotenzió (alfa-adrenerg receptorok blokkolása a béta-adrenerg receptorokra gyakorolt hatás hiányában)
• EEP diffúz lassú, alacsony amplitúdójú hullámok; epilepsziás rohamok (alacsony potenciálú neuroleptikumok)
• QT-megnyúlás; atípusos kamrai tachycardia (torsades de pointes) másodlagos vezetési blokkal vagy kamrafibrillációval

Skizofrénia kezelése riszperidonnal

A riszperidont 1994 óta alkalmazzák. A riszperidon egy benzizoxazol-származék, amely nagy affinitással rendelkezik az 5-HT2a és a dopamin D2 receptorok iránt, és nagyobb mértékben blokkolja a szerotoninreceptorokat, mint a dopaminreceptorokat. Ezenkívül a riszperidon hatékonyan blokkolja az alfa1-adrenerg receptorokat és a hisztamin H1 receptorokat, de kevésbé aktív az alfa2-adrenerg receptorokkal szemben. A gyógyszernek nincs jelentős hatása a dopamin D1 receptorokra és a kolinerg receptorokra. A tipikus neuroleptikumokhoz hasonlóan a riszperidon blokkolja mind az A9, mind az A10 csoportba tartozó dopamin neuronok depolarizációját, és nagy dózisokban katalepsziát és izomdisztóniát okoz kísérleti állatokban. [ 36 ]

A riszperidon ezen farmakológiai tulajdonságai a mellékhatások spektrumában tükröződnek. A parkinsonizmus kialakulásának kockázata dózisfüggő – a parkinsonizmus tünetei általában legalább 10 mg/nap dózisnál válnak kifejezetté. Riszperidon-kezeléssel kapcsolatban beszámoltak Parkinson-kór és NMS eseteiről, de a Parkinson-kór relatív kockázata ennél a gyógyszernél (a tipikus neuroleptikumokhoz képest) nem egyértelműen megállapított. Egyéb mellékhatások közé tartozik a hányinger, hányás, izgatottság, szorongás, álmatlanság, aluszékonyság, emelkedett szérum prolaktinszint és súlygyarapodás. Összességében azonban a riszperidon viszonylag jól tolerálható. [ 37 ]

A túladagolás aluszékonyságot, epilepsziás rohamokat, a QT-intervallum megnyúlását és a QRS-komplexum kiszélesedését, artériás hipotenziót és extrapiramidális zavarokat okozhat. A riszperidon túladagolása okozta halálos eseteket is leírtak. [ 38 ]

Olanzapinnal történő kezelés

Az olanzapint 1996 óta alkalmazzák skizofrénia kezelésére. Farmakológiai hatásspektrumát tekintve nagyon közel áll a klozapinhoz – az olanzapin hatékonyan blokkolja a dopamin (mind a D1, mind a D2), valamint a szerotonin (5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6) receptorokat, az alfa1-adrenerg receptorokat, a hisztamin (H1) és a muszkarin (M1) receptorokat. A klozapinnal ellentétben azonban viszonylag gyenge hatással van a szerotoninreceptorokra, valamint az alfa2-adrenerg receptorokra és más kolinerg receptorokra. A klozapinhoz, riszperidonhoz és más atípusos neuroleptikumokhoz hasonlóan az olanzapin nagyobb affinitással rendelkezik az 5-HT2A receptorokhoz, mint a dopamin D2 receptorokhoz. A klozapinhoz hasonlóan blokkolja az A10 csoport dopaminerg neuronjainak depolarizációját, de nem az A9 csoportét. Kísérleti állatokban a katalepsziát és a disztóniát csak a gyógyszer nagy dózisai okozzák. [ 39 ]

Farmakológiai tulajdonságai miatt az olanzapin, még nagy dózisban alkalmazva is, sokkal ritkábban okoz extrapiramidális mellékhatásokat, mint a tipikus neuroleptikumok. Ezenkívül az olanzapin gyakorlatilag nincs hatással a vér prolaktinszintjére, és látszólag nem okoz semmilyen szív- és érrendszeri mellékhatást, beleértve a tachycardiát is. Az olanzapin azonban álmosságot, szédülést, szájszárazságot, székrekedést és mérsékelt súlygyarapodást okozhat. [ 40 ]

A túladagolás szedációt, toxikus antikolinerg hatásokat (beleértve a tachycardiát és a delíriumot), epilepsziás görcsöket, artériás hipotenziót és extrapiramidális zavarokat okozhat. Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat a túladagolás okozta halálozás kockázatának felméréséhez. [ 41 ]

Kvetiapinnal történő kezelés

A kvetiapin gyengén blokkolja a dopamin D1 és D2 receptorokat, valamint a szerotonin 5-HT2a és 5-HT1c receptorokat, de az 5-HT2a receptorok iránti affinitása nagyobb, mint a dopamin D2 receptoroké. Ezenkívül képes blokkolni az alfa1 és alfa2 adrenerg receptorokat, de nem mutat antikolinerg tulajdonságokat. A kvetiapin nem vezet a c-fos aktiválódásához a dorzális striatumban, és terápiás dózisokban nem okoz katalepsziát és disztóniát kísérleti állatokban. [ 42 ] Jelentős extrapiramidális zavarok, beleértve az akatíziát, nem fordulnak elő a kvetiapin alkalmazása során. Azonban álmosságot, fejfájást, a máj transzaminázok átmeneti emelkedését és súlygyarapodást okozhat. A kvetiapin nem okozza a plazma prolaktinszintjének növekedését. [ 43 ], [ 44 ]

Ziprasidonnal történő kezelés

A ziprasidon egyedülálló farmakológiai hatásprofillal rendelkezik. Az 5-HT2a és a dopamin D2 receptorok erős antagonistájaként a ziprasidon a szerotonin és a noradrenalin újrafelvételének aktív inhibitora is. Bár a ziprasidon nemcsak az A9, hanem az A10 dopaminerg neuronok depolarizációját is blokkolja, kísérleti állatokban nagy dózisokban csak katalepsziát képes kiváltani. A ziprasidon adagolásakor nem figyeltek meg extrapiramidális mellékhatásokat. [ 45 ]

Számos új antipszichotikum van jelenleg korai fejlesztés alatt. A következő generációs gyógyszerek eltérő hatásmechanizmussal rendelkezhetnek (például az NMDA receptor komplex glicin régiójának részleges agonistái lehetnek), és képesek lehetnek befolyásolni a skizofrénia különböző megnyilvánulásait, beleértve a negatív tüneteket is. [ 46 ], [ 47 ]

Az első pszichotikus epizód kezelése

Egy 2010-es metaanalízis kimutatta, hogy a relapszusarány alacsonyabb volt a második generációs antipszichotikumokat szedő betegeknél, mint az első generációs antipszichotikumokat szedőknél. Azoknál a betegeknél, akik első pszichotikus epizódot tapasztalnak, vagy akiket több mint 1 éve nem kezeltek, célszerű egy új generációs antipszichotikummal kezdeni a terápiát. Jelenleg a választott gyógyszerek a riszperidon, a kvetiapin és a szertindol. A 2009-es PORT (Patients' Outcomes Study Group) frissített jelentése az első generációs antipszichotikumokat klórpromazinnal egyenértékű dózisban javasolta az első epizód esetén 300–500 mg/nap, a második generációs antipszichotikumok kezdő dózisát pedig a szükséges dózistartomány alsó határának felével megegyezően azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében több epizód szerepel. Jelentős kivételként megjegyezték, hogy a kvetiapin dózisát szükség esetén 400–500 mg/napra kell emelni. [ 48 ] A riszperidont napi egyszeri 1-4 mg dózisban (lefekvéskor) kell felírni, a maximális napi 6 mg-os dózissal. Az olanzapinnal történő kezelést napi egyszeri 10 mg-os adaggal kell kezdeni (lefekvéskor), majd szükség esetén egy hét alatt napi 20-25 mg-ra emelni. A szertindolt kezdetben napi egyszeri 12 mg-os adagban írják fel, majd 20-24 mg-ra emelik (minden adagot lefekvéskor kell bevenni). A kvetiapinnal történő kezelést 75 mg-os adaggal kezdik, majd napi kétszeri 150-300 mg-ra emelik (a napi adag 300-600 mg/nap). A rendelkezésre álló kutatási eredmények alapján az olanzapin nem ajánlott első vonalbeli kezelésként skizofréniával diagnosztizált serdülőknél a súlygyarapodás és a cukorbetegség kockázata miatt. [ 49 ]

A kezelés kezdeti szakasza három hétig tart. Ha a kezelésre jó a válasz, és nincsenek szövődmények, a gyógyszert hatékony dózisban 6-12 hónapig folytatják. [ 50 ] Ezen a ponton fel kell mérni a további antipszichotikus terápia szükségességét. Ez idő alatt az újonnan felmerülő esetekben tisztázható a diagnózis. Krónikus skizofrénia esetén valószínűleg hosszú távú fenntartó terápiára lesz szükség.

Ha a betegnek korábban egy tipikus neuroleptikumot írtak fel, amely hatékony és jól tolerálható volt, akkor ezt a gyógyszert újra kell kezdeni. A tipikus neuroleptikumok közül a haloperidol (5-15 mg/nap) és a flufenazin (4-15 mg/nap) a leggyakrabban használt; a megadott dózisokban ezek általában nem okoznak súlyos mellékhatásokat. Azoknak a betegeknek, akiknek korábban gyengébb antipszichotikus hatású gyógyszerek (például perfenazin vagy klórpromazin) segítettek, újra felírhatók ugyanazok a gyógyszerek. Az extrapiramidális mellékhatások magas kockázata miatt a tipikus neuroleptikumok jelenleg nem tekinthetők elsőként választandó gyógyszernek újonnan diagnosztizált skizofréniában szenvedő betegeknél. [ 51 ]

A kezelési algoritmusok nem említik az elektrokonvulzív terápiát (ECT) az első epizódban. Azonban kezelési lehetőségként mérlegelhető, különösen azoknál a betegeknél, akiknél fennáll az önmagukra vagy másokra gyakorolt káros hatás veszélye. Az ECT-t gyakrabban alkalmazzák „első epizódos pszichózisban” szenvedő betegeknél, amely magában foglalhatja a lehetséges pszichotikus mániát, mint az első epizódos skizofréniában szenvedő betegeknél.[ 52 ]

Izgatottság és álmatlanság kezelése

A betegek gyakran a kórházi kezelés után azonnal izgatottá és ellenségessé válnak. Az izgatottság általában csökkenthető, ha a beteget nyugodt, kontrollált környezetbe helyezik. Ezenkívül a beteg megnyugtatására lorazepámot (0,5-2 mg) is felírhatnak, amely szorongásoldó és altató hatású. [ 53 ] A lorazepámot általában rövid ideig alkalmazzák, a beteg viselkedésének normalizálásához szükséges ideig. A legtöbb beteg kedvezően reagál a nyugodt és kimért környezetre; a lorazepámra csak 1-2 napig van szükség. Ha a rövid hatású benzodiazepinek ellenjavalltak, neuroleptikumokat alkalmaznak viszonylag nagy dózisban az izgatottság elnyomására, például haloperidolt (1-5 mg szájon át vagy 1-2 mg intramuszkulárisan) vagy droperidolt (1-2 mg intramuszkulárisan). Ezeket a gyógyszereket tartalék gyógyszereknek kell tekinteni az extrapiramidális rendellenességek, köztük a disztónia kialakulásának lehetősége miatt. A droperidolt csak akkor szabad alkalmazni, ha fennállnak a lehetséges szív- és érrendszeri diszfunkció sürgősségi korrekciójának feltételei, mivel ez a gyógyszer, bár ritka, életveszélyes összeomlást okozhat. A lorazepámhoz hasonlóan ezeket a gyógyszereket korlátozott ideig (a kórházi tartózkodás első 1-2 napjára) írják fel.

Az akut pszichotikus epizód második szövődménye, amely gyakran korrekciót igényel, az alvászavar. A választott gyógyszer ebben az esetben is a benzodiazepinek (pl. lorazepám). Ha ezek ellenjavallottak, akkor difenhidramin vagy klorálhidrát alkalmazható altatóként. Az altatók alkalmazását időben is korlátozni kell, mivel az alvás normalizálódása általában az akut pszichotikus epizód kezdetét követő 1-2 héten belül bekövetkezik. [ 54 ], [ 55 ]

Extrapiramidális zavarok kezelése

Az extrapiramidális zavarok a neuroleptikus terápia egyik legsúlyosabb szövődményei. Parkinson-kór, akathisia és dystonia tünetei jelentkezhetnek, amelyek gyorsan vagy fokozatosan jelentkeznek. [ 56 ] Az új generációs neuroleptikumok alkalmazásakor a gyógyszer okozta parkinsonizmus kialakulásának valószínűsége minimálisra csökken. Azonban csak a klozapin, lévén hatékony antipszichotikus gyógyszer, szinte soha nem okoz parkinsonizmust. Mindazonáltal az agranulocitózis kockázata miatt nem ajánlott elsődlegesen választandó gyógyszerként alkalmazni. Más atípusos neuroleptikumok (risperidon, olanzapin, szertindol és kvetiapin), bár ritkábban okoznak extrapiramidális zavarokat, mint a tipikus neuroleptikumok, mégis okozhatnak parkinsonizmust, különösen nagy dózisokban. Ezért ezen gyógyszerek alkalmazásakor fontos, hogy ne lépjük túl a szokásosan ajánlott adagokat, és rendszeresen ellenőrizzük a betegek állapotát.

Az atípusos neuroleptikumok egyik legfontosabb előnye, hogy a gyógyszer okozta parkinsonizmus tünetei a gyógyszer adagjának csökkentésével megszüntethetők anélkül, hogy az antipszichotikus hatás feláldozódna. [ 57 ] Ha a parkinsonizmus fokozódó tünetei jelentősen korlátozzák a beteg életét, akkor gyorsan ható antiparkinson gyógyszereket, például difenhidramint vagy benzotropint kell felírni a korrigálásra. Alkalmazásuk csökkenti az akut disztóniás reakció kialakulásának valószínűségét is. Az atípusos neuroleptikumot szedő betegnél a parkinsonizmus tüneteinek korrigálásának fő módszere azonban a gyógyszer adagjának csökkentése, és a parkinsonizmus elleni gyógyszert csak korlátozott ideig írják fel. [ 58 ]

A tipikus neuroleptikumok szedése mellett kialakuló parkinsonizmus általában kifejezettebb és tartósabb. Korrekciójának fő módszere szintén a neuroleptikum adagjának csökkentése, ami a legtöbb esetben hozza a kívánt hatást. Hasznos lehet egy antiparkinson gyógyszer, de ha lehetséges, csak akut helyzetekben szabad alkalmazni. Ha egy tipikus neuroleptikum hosszú távú szedése mellett parkinsonizmus vagy más extrapiramidális mellékhatás alakult ki, és az adag csökkentésével sem csökken, akkor atípusos neuroleptikumot kell szedni. [ 59 ] Ha egy atípusos neuroleptikum szedése mellett tartós parkinsonizmus alakult ki, akkor ugyanabba a csoportba tartozó másik gyógyszert kell szedni. Ha ezek az intézkedések hatástalanok, klozapin írható fel.

Az akathisia kezelése

Az akathisia más extrapiramidális szindrómákkal kombinálódhat. Az akathisia-t mind az atípusos, mind a típusos neuroleptikumok okozzák. Ezt a szövődményt a neuroleptikum adagjának csökkentésével és béta-blokkolók kiegészítő felírásával korrigálják. Bizonyos esetekben a gyógyszert más osztályba tartozó neuroleptikumra kell cserélni. A klozapin csökkentheti az egyéb kezelési módoknak ellenálló akathisia tüneteit.

• Ajánlás (D szint) Az akut akathisia kialakulásának kockázatának csökkentése érdekében a klinikusoknak kerülniük kell az antipszichotikus gyógyszerek adagjának gyors emelését.
• Ajánlás (D szint) A klinikusoknak mérlegelniük kell a dózis csökkentését a tartós akathisia esetén, akik stabil dózisú antipszichotikus gyógyszert kapnak, tekintettel a mentális zavar klinikai súlyosbodásának lehetséges kockázatára.
• Ajánlás (D szint) A kombinált antipszichotikumok alkalmazásának kockázatainak és előnyeinek mérlegelésekor a klinikusoknak figyelembe kell venniük az akathisia fokozott kockázatát és a stratégia klinikai hatékonyságára vonatkozó bizonyítékok hiányát.
• Ajánlás: (D szint) Amennyiben antipszichotikus polifarmációt írnak fel, és tartós, klinikailag jelentős akathisia figyelhető meg, a klinikusoknak meg kell próbálniuk monoantipszichotikus terápiát elérni az egyik antipszichotikum fokozatos leépítésével és elhagyásával, vagy egy másik antipszichotikumra való áttéréssel, ha ez klinikai állapotromlás nélkül elérhető.[ 60 ]

A skizofrénia fenntartó kezelése

Az első pszichózis epizóddal kapcsolatos jelenlegi irányelvek többsége az antipszichotikus gyógyszerek szedésének folytatását javasolja az első pszichózis epizód remisszióját követően egy ideig a kiújulás megelőzése érdekében. Például az Ausztrál Korai Pszichózis Klinikai Irányelvei kimondják, hogy az antipszichotikus kezelés 12 hónapig vagy tovább folytatható, a Nemzeti Egészségügyi és Gondozási Kiválósági Intézet (National Institute for Health and Care Excellence) irányelve pedig a Felnőttkori Pszichózis és Skizofrénia: Kezelés és Menedzsment című dokumentumban pedig ez áll: „Tájékoztassa a beteget arról, hogy nagy a kiújulás kockázata, ha a következő 1-2 évben abbahagyja a gyógyszer szedését.” [ 61 ] Miután a tünetek megszűntek és a beteg állapota stabilizálódott, hosszú távú fenntartó terápiát alkalmaznak a tünetek súlyosbodásának vagy kiújulásának megelőzése érdekében. A kezelés ebben a szakaszban általában járóbeteg-ellátás keretében történik, ezért fontos a mellékhatások minimalizálása és a kezelési ajánlások betartása. Az életminőség és a költséghatékonyság különösen fontos a kezelés ezen szakaszában. E célok elérése csak hatékony pszichoszociális rehabilitációval és farmakoterápiával kombinálva lehetséges. [ 62 ]

A hosszú távú antipszichotikus terápiát régóta a skizofréniában szenvedő betegek többségének kezelésének legoptimálisabb megközelítésének tartják. Kontrollált vizsgálatok kimutatták, hogy a neuroleptikumok szedése esetén a súlyosbodások háromszor ritkábban fordulnak elő, mint a placebo esetén. A neuroleptikumok nagy dózisait (600-1200 mg klórpromazinnak megfelelő) évek óta alkalmazzák fenntartó terápiára. E megközelítés hátterében a relapszusok és az ismételt kórházi kezelések gyakorisága az 1960-as és 80-as években csökkent, de továbbra is meglehetősen jelentős maradt. Kísérleteket tettek a kezelés hatékonyságának növelésére nagyon magas dózisok felírásával. Kontrollált vizsgálatok azonban nem mutattak ki előnyöket ennek a taktikának. Ezenkívül nagy dózisok felírásakor a tardív diszkinézia gyakorisága nőtt, és a betegek együttműködési hajlandósága (compliance) csökkent. [ 63 ]

A betegek együttműködésének javítása érdekében bevezették a flufenazin és haloperidol hosszú hatástartamú depókészítményeit, amelyekben a hatóanyag a lipid-dekanoáthoz kötődik. A készítményeket intramuszkulárisan adják be. Egyetlen injekció 4 hétig stabil gyógyszerszintet biztosít a vérben. Klinikai vizsgálatokban a depókészítmények nagyobb arányban előzték meg a relapszust, mint a szájon át szedhető szerek (Davis et al., 1993). Ennek eredményeként sok szakértő úgy véli, hogy a depókészítményeket nem alkalmazzák kellőképpen az Egyesült Államokban. [ 64 ]

Megállapították, hogy ha a neuroleptikum dózisa meghaladja a 375 mg klórpromazinnak megfelelő értéket, a fenntartó terápia hatékonysága nem növekszik. Ugyanakkor a betegek körülbelül felénél a minimálisan hatásos dózis körülbelül 50-150 mg klórpromazinnak felel meg. A modern ajánlások szerint a standard fenntartó dózisnak 300-600 mg klórpromazinnak kell lennie.

Az elmúlt évtizedben különféle módszereket teszteltek a fenntartó terápia kockázat-hatékonysági arányának kedvezőbb irányba történő megváltoztatására. Kiderült, hogy a fenntartó dózis jelentős csökkentésével csökkenthető a mellékhatások kockázata, növelhető a terápiás együttműködés, és egyidejűleg a legtöbb paraméter esetében fenntartható a terápiás hatás. Ezen vizsgálatok eredményei széles körű érdeklődést váltottak ki, és a kezelési gyakorlat változásához vezettek. A standard dózis 10%-ának megfelelő dózisban alkalmazott neuroleptikum hosszú távú alkalmazása esetén a súlyosbodások gyakorisága nőtt, de a beteg társadalmi adaptációjának mértéke magasabb volt, és a mellékhatások kockázata alacsonyabb. A standard dózis 20%-ának megfelelő dózis felírásakor a súlyosbodások gyakorisága is magasabb volt, de kevésbé voltak kifejezettek. Ezenkívül ezeket a súlyosbodásokat járóbeteg-ellátásban is lehetett kezelni, a gyógyszer orális adagolásának kiegészítésével. Ugyanakkor a betegség egyéb megnyilvánulásai, beleértve a negatív tüneteket is, csökkentek.

Hasonló eredményeket kaptak, amikor a betegek nem kaptak fenntartó kezelést, és az intenzív antipszichotikus terápiát csak a relapszus első tüneteinél kezdték meg. Ez a séma azonban mind a betegek, mind a pszichiáterek számára megterhelőbbnek bizonyult, és eredményei általában nem voltak olyan meggyőzőek, mint az alacsony dózisú fenntartó terápia esetében. Egy tanulmány, amely közvetlenül összehasonlította a standard és az alacsony dózisú fenntartó terápia hatékonyságát a csak a tünetek megjelenésekor alkalmazott terápiával, kimutatta, hogy alacsony dózis folyamatos alkalmazása esetén a teljes gyógyszerdózis (a vizsgálati időszak alatt) alacsonyabb volt, és a pszichotikus tünetek relapszusainak gyakorisága alacsonyabb volt, mint csak az exacerbációk kezelése esetén. Mindkét séma azonban csökkentette az antipszichotikumok betegre gyakorolt hatását és a negatív tünetek súlyosságát a standard dózisú fenntartó terápiához képest. A kétéves vizsgálati időszak végére azonban az alternatív kezelési csoportokban a relapszusarány magasabb volt, mint a standard dózisú fenntartó terápiát kapó betegeknél, de a pszichotikus tünetek súlyosságában nem volt szignifikáns különbség.

A rendelkezésre álló adatok lehetővé teszik számunkra, hogy a következő ajánlásokat fogalmazzuk meg.

1. A legtöbb beteg számára az optimális a neuroleptikum állandó dózisával végzett hosszú távú fenntartó terápia.
2. A tipikus neuroleptikumok dózisainak jelentősen alacsonyabbnak kell lenniük, mint a korábban alkalmazottaknak (600-1000 mg klórpromazin). Jelenleg a 200-400 mg-os dózisok alkalmazása gyakori, és sok betegnél a 150-300 mg-os dózisok (klórpromazinnak megfelelő) hatékonyak.
3. A depókészítmények javítják az ilyen típusú kezelésbe beleegyező betegek együttműködését. Az alacsony dózisú fenntartó terápiával a legnagyobb tapasztalatot a depókészítmények alkalmazásával szerezték. Ha a betegek rendszeres megfigyelése lehetséges, 2-3 hetente egyszer 12,5 mg flufenazin-dekanoátot, 4 hetente egyszer 25-50 mg haloperidol-dekanoátot, 25-75 mg resperidont (consta) pedig 2 hetente egyszer adnak be. Ezek az adagok a legtöbb betegnél biztosítják a szükséges hatást. A pszichózis időszakos súlyosbodása esetén további neuroleptikumot lehet orálisan felírni több héten keresztül.
4. Azoknál a betegeknél, akik elutasítják a neuroleptikumok hosszú távú alkalmazását, valamint egyetlen pszichotikus epizód utáni hosszú távú remisszióban, a terápiát csak exacerbáció esetén végzik.
5. A tartós mellékhatások a dózis csökkentését jelzik.
6. A tardív diszkinézia első tüneteinek megjelenése a fenntartó terápia abbahagyásának (a neuroleptikum-adagolás folytatásának csak a pszichózis súlyosbodása esetén), a neuroleptikum adagjának jelentős csökkentésének vagy klozapinnal való helyettesítésének indikációja.

Ezeket az ajánlásokat felülvizsgálhatják, miután elérhetővé válnak az új generációs neuroleptikumokkal végzett fenntartó terápia vizsgálatainak eredményei. Már vannak információk a klozapin nagyobb hatékonyságáról a tipikus neuroleptikumokkal szemben rezisztens krónikus betegek exacerbációinak megelőzésében. Az extrapiramidális mellékhatások relatív kockázata alapján feltételezhető, hogy a betegek jobban követik az orvos ajánlásait, és ez növeli a kezelés hatékonyságát. Az új generációs neuroleptikumok tekintetében azonban még mindig nem világos, hogy dózisuk csökkentése lehetővé teszi-e a kockázat-hatékonyság arány optimalizálását. Másrészt fontos összehasonlítani az atipikus neuroleptikumokkal és a tipikus neuroleptikumok alacsony dózisaival végzett fenntartó terápia eredményeit. A 4 mg/nap dózisú riszperidonnal végzett kezelés kétségtelen előnyökkel jár a 15-20 mg/nap dózisú haloperidollal szemben. Az azonban továbbra sem világos, hogy ezek az előnyök fennmaradnának-e, ha az összehasonlítást 4-6 mg/nap dózisú haloperidollal vagy 12,5 mg-os dózisú flufenazin-dekanoáttal végeznénk háromhetente egyszer. A gyógyszerválasztás kétségtelenül magában foglalja a költséghatékonysági arányt is.

Terápiás rezisztencia skizofréniában

A kezelésre rezisztens skizofrénia, vagyis a pozitív tünetek tartós jelenléte legalább két, megfelelő dózisú és időtartamú antipszichotikus gyógyszeres kezelést dokumentált együttműködéssel járó vizsgálat ellenére, egy súlyos klinikai probléma heterogén manifesztációkkal. A részleges vagy nem megfelelő kezelési válasz a skizofrénia farmakoterápiájának egyik legnehezebb problémája. A múltban a kezelési rezisztenciát a gyógyszeradag változtatásával vagy további szerek, például lítium, görcsoldók vagy benzodiazepinek felírásával küzdötték le. A klozapin megjelenésével az újabb generációs neuroleptikumok szélesebb körben elterjedtek az ilyen betegek kezelésében. Ez annak köszönhető, hogy az atípusos neuroleptikumok hatékonyabbak, vagy lényegesen kevesebb mellékhatást okoznak, mint a hagyományos gyógyszerek.

A kezelésrezisztencia alatt a pszichotikus tünetek (torzult valóságérzékelés és rendezetlen viselkedés) és a kapcsolódó rendellenességek fennmaradását értjük a megfelelő gyógyszeres terápia ellenére. [ 65 ]

Tipikus neuroleptikumok

A tipikus neuroleptikumok régóta a skizofrénia kezelésének választott gyógyszerei. Hatékonyságukban egyenértékűnek tekinthetők. Több mint 100 összehasonlító vizsgálat közül csak egy talált különbséget a hatékonyságukban. Kontrollált vizsgálatokban az egyik tipikus neuroleptikummal szemben rezisztens betegek kevesebb mint 5%-a tudott sikert elérni annak egy másik hagyományos gyógyszerrel való helyettesítésével. A gyógyszerválasztást elsősorban a mellékhatások kockázatának csökkentése és az adag változtatásának lehetősége vezérelte. A nagy hatékonyságú szerek, mint például a haloperidol és a flufenazin, nagyobb valószínűséggel okoznak extrapiramidális mellékhatásokat, de kisebb valószínűséggel okoznak álmosságot és ortosztatikus hipotenziót, mint az alacsony hatékonyságú szerek, mint például a klórpromazin és a tioridazin. A haloperidol és a flufenazin az egyetlen neuroleptikum, amely parenterális adagolásra depókészítményként kapható. Javítják a terápia betartását, és néha kifejezettebb hatást érnek el. [ 66 ]

A neuroleptikum kiválasztása egy adott beteg esetében a korábban felírt gyógyszerek hatékonyságától és tolerálhatóságától függ. Amennyiben három hét kezelés után sem tapasztalható klinikai javulás, ellenőrizni kell, hogy a beteg betartja-e az előírt kezelési rendet a vérben lévő gyógyszerszint mérésével. Ha a beteg lelkiismeretesen szedi a gyógyszert, akkor 4-8 hét elteltével sem tapasztalható észrevehető javulás esetén fontolóra kell venni a gyógyszercserét.

Atipikus antipszichotikumok

Amikor a tipikus neuroleptikumok hatástalanok, az atipikus neuroleptikumok válnak a választott gyógyszerekké. Ebből a csoportból négy gyógyszert használnak leggyakrabban: klozapint, riszperidont, olanzapint és kvetiapint. [ 67 ]

[ 68 ], [ 69 ], [ 70 ], [ 71 ], [ 72 ], [ 73 ], [ 74 ], [ 75 ]

Klozapin

Alkalmazása akkor ajánlott, ha a tipikus neuroleptikumok nem érik el a kívánt hatást, akár a gyógyszer alacsony hatékonysága, akár súlyos mellékhatásai miatt. A klozapin továbbra is az egyetlen olyan gyógyszer, amelynek szigorú kritériumok alapján megállapított, a skizofrénia kezelési rezisztenciájának leküzdésére való képessége bizonyítottnak tekinthető.

A klozapin jelentős klinikai hatékonysága ellenére alkalmazása nem minden betegnél javítja a társadalmi adaptációt és nem csökkenti a betegellátás költségeit, különösen a terápia első évében. Ez részben azzal magyarázható, hogy a klozapint általában olyan betegeknek írják fel, akik nehezen kezelhetők és hosszú időt töltenek pszichiátriai kórházakban. Ezenkívül korlátozott számú pszichiáter alkalmazza, akik hozzászoktak a vele való munkához. Más tanulmányok azt mutatják, hogy a klozapinnal végzett hosszú távú kezelés költséghatékony.

A klozapin optimális alkalmazási stratégiája a dózis fokozatos növelése. A hatás 200-600 mg/nap dózistól várható. Csak akkor emelhető a dózis 600 mg/nap fölé, ha a gyógyszert jól tolerálják. Nem ajánlott a klozapin dózisának emelése, ha mioklónusos rángások jelentkeznek, amelyek epilepsziás rohamok előfutárai lehetnek. A klozapinra reagáló betegeknél a javulás általában az optimális dózis elérését követő 8 héten belül bekövetkezik.

[ 76 ], [ 77 ], [ 78 ], [ 79 ], [ 80 ], [ 81 ]

Riszperidon

A riszperidon hatékonyan elnyomja a skizofrénia pozitív tüneteit. Ezenkívül, ha a gyógyszert napi 6 mg-ig terjedő dózisban írják fel, az extrapiramidális zavarok kialakulásának kockázata nem magasabb, mint a placebónál. Napi 10 mg-os és nagyobb dózisban azonban a gyógyszer extrapiramidális zavarokat okoz, és ez a mellékhatás dózisfüggő. Így a riszperidon alacsony és magas dózisai eltérő klinikai hatásokkal járhatnak. Nincs bizonyíték arra, hogy a riszperidon magas dózisai (napi 8 mg és afeletti) hatékonyabbak lennének, ezért a legtöbb beteg számára a napi 2-6 mg-os dózis tekinthető optimálisnak.

Bár vannak bizonyítékok arra, hogy a riszperidon hatékonyabb, mint a haloperidol, továbbra is kérdéses, hogy vajon jobb-e a hagyományos antipszichotikumoknál a kezelésre rezisztens skizofrénia esetén, egyértelmű kritériumok alapján meghatározva. Bár voltak esettanulmányok arról, hogy a riszperidon javította a korábban kezelésre rezisztens betegek állapotát, ezek a vizsgálatok nyílt vagy retrospektív jellegűek voltak, és nem kontrolláltak.

Az egyik ilyen tanulmány megállapította, hogy a riszperidon ugyanolyan hatékony a krónikus fájdalom kezelésében, mint a klozapin. A vizsgálat azonban nem rétegezte a betegeket a terápiával szembeni rezisztenciájuk alapján, és a vizsgálat nem volt elég nagy ahhoz, hogy megfelelően összehasonlítsa a két gyógyszer hatékonyságát.

Közismert, hogy a riszperidon hatástalan a klozapin-rezisztens betegeknél. Vannak azonban jelentések arról, hogy képes javítani az életminőséget és csökkenteni a kórházi tartózkodás hosszát a kezelésre rezisztens betegeknél. Mivel a riszperidon jelentősen biztonságosabb, mint a klozapin, és jobban tolerálható, mint a tipikus antipszichotikumok, a riszperidon adása ajánlott a kezelésre rezisztens betegeknél a klozapinra való áttérés előtt.

Olanzapin

Farmakológiai hatásában hasonló a klozapinhoz, és hatékony a neuroleptikumokkal kezelhető skizofrénia esetén. Ritkábban okoz extrapiramidális zavarokat, mint a tipikus neuroleptikumok, és az akathisia a gyógyszerrel végzett kezelés során ugyanolyan gyakorisággal fordul elő, mint a placebo esetén. Egy nyílt klinikai vizsgálatban az olanzapin hatékonynak bizonyult néhány, az antipszichotikus terápiára szignifikánsan rezisztens betegnél. Ezt az eredményt azonban kettős vak vizsgálatban nem lehetett megerősíteni; csak a szorongás és a depresszió csökkenését figyelték meg. A leghatékonyabb dózisban (15-25 mg/nap) az olanzapin szignifikánsan jobban tolerálható, mint a klórpromazin. Az olanzapin felírható a tipikus neuroleptikumokkal szemben rezisztens betegeknek, de nem valószínű, hogy jelentősen javítaná a riszperidonnal szemben rezisztens betegek állapotát.

Kvetiapin

Nagyobb affinitással rendelkezik a szerotonin (5-HT1A) iránt, mint a dopaminreceptorok iránt. Viszonylag alacsony aktivitású neuroleptikum. A legnagyobb hatást napi 300-450 mg-os dózisban fejti ki, a klozapinhoz hasonlóan. A gyógyszer biztonságosabb, mint a tipikus neuroleptikumok, és az extrapiramidális zavarok (beleértve az akatíziát is) kialakulásának valószínűsége alkalmazása során nem magasabb, mint a placebo esetében.

A terápiára rezisztens betegek kezelésekor a következő pontokat kell szem előtt tartani.

1. A terápiával szembeni rezisztenciát a tartós pszichotikus rendellenességek vagy más nehezen kezelhető pszichopatológiai manifesztációk jelenléte határozza meg.
2. A kezelésrezisztencia a betegségek egy spektruma, és a kezelésre teljesen rezisztens (refrakter) betegek alkotják ennek a spektrumnak a legsúlyosabb részét.
3. A klozapin a leghatékonyabb antipszichotikus gyógyszer a kezelésre rezisztens betegeknél.
4. Bár az új generációs antipszichotikumok biztonságosabbak, mint a klozapin és a tipikus antipszichotikumok, hatékonyságukat a kezelésre rezisztens betegeknél még nem állapították meg véglegesen.

A skizofrénia kezelése alternatív módszerekkel

Ha a skizofrénia hagyományos kezelése sikertelen, alternatív terápiákkal kell kezelni. Ezek közé tartoznak az adjuváns gyógyszerek, a rezerpin és az elektrokonvulzív terápia (ECT). Mivel ezeknek a módszereknek a hatékonysága nem tekinthető bizonyítottnak, csak bizonyos helyzetekben alkalmazhatók.

Lítiumkészítmények

A lítium hozzáadása lehetővé teszi egyes skizofréniában szenvedő betegek számára a kezelésre adott rezisztencia leküzdését. Egy 4 hetes próba elegendő a lítium hatékonyságának értékeléséhez. Bár a lítium hatékonyabb az affektív zavarokban szenvedő betegeknél, alkalmazása más betegcsoportokban is pozitív eredményeket hoz. Egyes adatok szerint a lítium csökkenti az ellenségességet a rezisztens betegeknél, és különösen hasznos lehet agitáció esetén. [ 82 ]

Bár a lítiummal (adjuvánsként) végzett vizsgálatok pozitív eredményeket mutattak kezelésre rezisztens skizofréniában szenvedő betegeken, ezeket a betegek kis csoportjain végezték. Ezért a lítium hatékonysága nem tekinthető bizonyítottnak. Óvatosan kell eljárni a lítium tipikus neuroleptikummal vagy klozapinnal kombinált alkalmazásakor a delírium és az encephalopathia kockázata miatt.

Görcsoldók

A karbamazepin és a valproinsav hatékonyak a pszichotikus tünetekkel járó bipoláris affektív zavarban. Gyakran alkalmazzák azonban adjuvánsként skizofrénia esetén. Számos kontrollált vizsgálat kimutatta a karbamazepin kétségtelen hatékonyságát adjuvánsként skizofréniában szenvedő betegeknél, de ezek a vizsgálatok kis számú beteget tartalmaztak. A pozitív változások általában mérsékeltek voltak, és inkább olyan területeket érintettek, mint a viselkedés és a társadalmi alkalmazkodás. A karbamazepin nem helyettesítheti a neuroleptikumokat, mivel nem képes megelőzni a skizofrénia relapszusait.

A karbamazepint óvatosan kell alkalmazni, mivel dezorientációt, ataxiát és agranulocitózist okozhat. Ezenkívül a karbamazepin körülbelül 50%-kal csökkentheti a haloperidol koncentrációját a vérben. A toxikus hepatitisz kockázata miatt a valproinsav felírásakor is óvatosan kell eljárni.

[ 83 ], [ 84 ], [ 85 ], [ 86 ], [ 87 ]

Benzodiazepinek

Számos jelentés szól a benzodiazepinek adjuvánsként való alkalmazásáról kezelésre rezisztens skizofréniában. Az eredmények vegyesek: egyes kettős vak vizsgálatok a benzodiazepinek pozitív hatását mutatták ki, míg mások hatástalannak bizonyultak. Mivel az ingerlékenység és a szorongás gyakori a skizofréniában szenvedő betegeknél, nem meglepő, hogy gyakran benzodiazepineket írnak fel nekik. Azonban óvatosan kell eljárni ezen gyógyszerek felírásakor, mivel használatuk tartós álmosságot, fáradtságot, ataxiát, gyógyszerfüggőséget és viselkedési gátlászavarokat okozhat. Ezenkívül a benzodiazepinek fokozhatják a klozapin toxikus hatását. A skizofrénia anxiolitikumait főként az izgatottság enyhítésére vagy a prodromális tünetek (a relapszus korai tünetei) kezelésére használják azoknál a betegeknél, akik nem hajlandók neuroleptikumokat szedni.

[ 88 ], [ 89 ], [ 90 ], [ 91 ], [ 92 ], [ 93 ]

Antidepresszánsok

Sok skizofréniában szenvedő beteg depressziót tapasztal az akut epizód alatt, és gyakran demoralizálttá válik a krónikus fázisban. A neuroleptikumok súlyosbíthatják a depressziós tüneteket. A múltban az antidepresszánsokat ritkán alkalmazták skizofrénia esetén, attól tartva, hogy pszichózist válthatnak ki. Ez valószínűleg nem valószínű. Általánosságban elmondható, hogy az antidepresszánsok a legtöbb skizofréniában szenvedő betegnél csak mérsékelten hatékonyak, és nem fordítják vissza a demoralizációt. Azonban a tartós depresszióban vagy a pszichotikus rendellenességektől függetlenül jelentkező depressziós epizódban szenvedő betegeknek a legalacsonyabb hatásos dózisban kell antidepresszánsokat adni. Kimutatták, hogy a klozapin pozitív hatással van a depressziós hangulatra és csökkenti az öngyilkosság kockázatát.

[ 94 ], [ 95 ], [ 96 ], [ 97 ], [98], [ 99 ] , [ 100 ], [ 101 ]

Egyéb skizofrénia kezelések

Bár az utóbbi években számos tanulmány kimutatta a béta-blokkolók és a reszerpin jótékony hatásait a kezelésre rezisztens skizofréniában, ezekkel a gyógyszerekkel a jelenlegi diagnosztikai kritériumok alapján még nem végeztek kontrollált vizsgálatokat. Így kevés bizonyíték van arra, hogy bármelyik gyógyszerrel végzett hosszú távú terápia hatékony lenne.

Nincsenek kontrollált vizsgálatok az ECT-vel kapcsolatban kezelésre rezisztens skizofréniában. A klozapin bevezetése előtt számos ECT-vizsgálat kimutatta, hogy hatékony lehet a gyógyszerrezisztens betegeknél, bár a hatás nagyobb volt a rövidebb kórtörténetű betegeknél. Két nyílt vizsgálat kimutatta, hogy az ECT bizonyos előnyökkel járhat a klozapinrezisztens betegeknél. A hatás tartósságáról és az ECT hosszú távú hatékonyságáról azonban még nem számoltak be.

Az antipszichotikus gyógyszeres terápia hatékonyságának növelése érdekében a következő elveket kell követni.

1. A terápiás célpont pontos meghatározása – azok a tünetek, amelyek korrigálására a kezelés irányul. A neuroleptikumok hatékonyabbak a skizofrénia pozitív tüneteinek kezelésében, amelyek közé tartoznak a hallucinációk, téveszmék, gondolkodási zavarok és nem megfelelő viselkedés. Az új generációs gyógyszerek a negatív tüneteket is befolyásolhatják, mint például a társadalmi elszigeteltség, a visszahúzódás és az érzelmek tompulása, különösen, ha azokat tipikus neuroleptikumok okozzák. A klozapin különösen hatékony az ellenséges, agresszív pszichózisban szenvedő betegek kezelésében. A terápiás célpont megválasztása lehetővé teszi a gyógyszer hatékonyságának pontosabb értékelését.
2. Egy neuroleptikum hatékonyságát csak akkor lehet felmérni, ha azt optimális dózisban, kellően hosszú ideig alkalmazták. Ez a szabály különösen fontos a kiegészítő gyógyszerek kezelésbe való bevonása előtt. Ellenkező esetben leküzdhetetlen nehézségek merülhetnek fel az optimális terápia kiválasztásában. A tipikus neuroleptikumokat gyakran túl nagy dózisban írják fel, ami a mellékhatások és a betegek alacsony együttműködése miatt negatívan befolyásolja a kezelés hatékonyságát (akár akut pszichózis esetén is).
3. Nem szabad elfelejteni, hogy a kezeléssel szembeni látszólagos rezisztencia oka lehet a rossz gyógyszertolerancia, a kezelési rend be nem tartása (non-compliance). A nem megfelelő társas támogatás vagy a pszichoszociális segítségnyújtás hiánya a kezeléssel szembeni rezisztencia látszatát keltheti. Ezért, mielőtt egy adott gyógyszert hatástalannak elismernénk, ezeket a tényezőket ki kell zárni. Bár a legtöbb neuroleptikum terápiás dózistartománya nincs pontosan meghatározva, a gyógyszer koncentrációjának mérése a vérben hasznos lehet, mivel segít ellenőrizni, hogy a beteg rendszeresen szedi-e a gyógyszert.
4. Mielőtt gyógyszerek kombinációjára térnénk át, pontosan fel kell mérni egy adott gyógyszer monoterápiájának hatékonyságát. Az orvos gyakran (néha külső nyomásra) megpróbál olyan kezelést választani, amely gyorsan megszabadítja a beteget minden pszichopatológiai megnyilvánulásától. Nem szabad azonban elfelejteni, hogy a neuroleptikus terápia hatékonyságának fokozására való képesség egyik segédeszköz esetében sem bizonyított. Az ellenségesség, az ingerlékenység, az álmatlanság és az elszigeteltség a pszichózis következménye lehet, és csak sikeres antipszichotikus terápia esetén regrediálhat.
5. A gyógyszer kiválasztásánál figyelembe kell venni az extrapiramidális mellékhatások kockázatát. Az új generációs neuroleptikumok olyan dózisokban hatékonyak, amelyek a legtöbb betegnél nem okoznak extrapiramidális szövődményeket. Ez lehetővé teszi a tartós mellékhatások elkerülését, amelyek az alacsony kezelési hatékonyság okai.
6. Fontos a pozitív terápiás hozzáállás fenntartása. Az antipszichotikus gyógyszerek választéka évről évre bővül. Fenn kell tartani a beteg hitét abban, hogy még a legsúlyosabb mentális betegség esetén is találnak hatékony kezelést.
7. Szükséges a lehető legnagyobb figyelmet fordítani a társadalmi-pszichológiai tényezőkre, megvédeni a beteget a stressztől, elősegíteni a beteg és családja megfelelő megértését a betegség természetéről - ez jelentősen növeli a kezelés hatékonyságát.

Az atipikus antipszichotikumok hatásmechanizmusa eltér a tipikus gyógyszerekétől, ezért az orvosoknak maximálisan ki kell használniuk a különböző gyógyszercsoportok specifikus hatásmechanizmusát, amikor megpróbálnak segíteni a terápiára rezisztens betegeken. A klozapin jelenleg az egyetlen olyan gyógyszer, amely képes leküzdeni a terápiás rezisztenciát. Más új generációs gyógyszerek hatékonyságát a terápiára rezisztens skizofrénia kezelésében jól megtervezett, kettős vak vizsgálatokban, szigorú betegkiválasztási kritériumok alapján kell meghatározni.

A skizofrénia negatív tüneteinek kiküszöbölése

Bár a kezelésrezisztencia eseteinek többsége a pozitív tünetek perzisztálására összpontosít, egyre inkább felismerik a perzisztáló negatív tünetekkel kapcsolatos problémák fontosságát. A klozapin és más új generációs antipszichotikumok (risperidon, olanzapin, kvetiapin) kettős vak vizsgálatokban hatékonyabbnak bizonyultak a negatív tünetek csökkentésében, mint a hagyományos antipszichotikumok. Az azonban továbbra sem világos, hogy ezek a gyógyszerek közvetlenül a skizofrénia elsődleges negatív tüneteire hatnak-e, vagy ez a hatás más tünetek enyhülésének köszönhető.

[ 102 ], [ 103 ], [ 104 ], [ 105 ]

Komorbid állapotok kezelése

Depresszió

Sok skizofréniában szenvedő betegnél, akiket tipikus antipszichotikumokkal kezelnek, a súlyosbodás után is tartós depressziós tünetek jelentkeznek. Ezekben az esetekben meg kell próbálni azonosítani a beteg extrapiramidális mellékhatásait, fel kell mérni a negatív tünetek súlyosságát és a kezelés hatékonyságát. Ha a depressziós hangulat ezen okait kizárják, akkor „posztpszichotikus depressziót” diagnosztizálnak, és antidepresszánsokat írnak fel. Ezekben az esetekben a választott gyógyszerek a szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók (SSRI-k), mivel a triciklikus antidepresszánsokkal ellentétben mentesek a kolinolitikus hatástól, ami megnehezítheti a beteg felépülését és ellátását. Ezenkívül az SSRI-k túladagolása esetén a halálos kimenetel kockázata alacsonyabb, mint a hagyományos antidepresszánsok esetében.

[ 106 ], [ 107 ], [ 108 ], [ 109 ], [ 110 ]

Függőség

Sok, hosszú távú skizofréniában vagy skizofrénia-szerű pszichózisban szenvedő betegnél alakul ki drogfüggőség. Ezeket a betegeket azonnal fel kell ismerni és kezelni kell. A 12 lépéses program sokuknál hatékony. Fontos, hogy antipszichotikus gyógyszerekkel kombinálják, amelyek segítenek fenntartani a betegek remisszióját. Mivel a drogfogyasztás növeli a tardív diszkinézia kialakulásának kockázatát, ezeknek a betegeknek, amikor csak lehetséges, atípusos neuroleptikumokat kell felírni.

[ 111 ], [ 112 ]

Pszichogén polidipszia

A krónikus pszichózisban szenvedő betegek gyakran szenvednek pszichogén polidipsziától. Ez a rendellenesség másodlagosan, az agy szomjúságcsökkentő mechanizmusainak diszfunkciója miatt alakul ki, és gyakran rezisztens a viselkedésterápiára. A pszichogén polidipszia potenciálisan veszélyes szövődmény, mivel vese- és szívműködési zavarokhoz vezethet. Ebben az esetben a választott gyógyszer minimális antikolinerg hatású neuroleptikum, például riszperidon vagy szertindol. Ha ez hatástalan, klozapin írható fel, amely hasznos lehet krónikus pszichogén polidipsziában, egyrészt csökkentve a pszichotikus tüneteket, másrészt a vízfogyasztást.

A beteg nem tartja be az orvos utasításait (beteg együttműködés hiánya)

A skizofréniában és skizofrénia-szerű pszichózisban szenvedő betegek hosszú ideje nehezen tudják követni az orvosi utasításokat. Mivel sokan közülük nem képesek megfelelően felmérni állapotukat, idővel gyakran felhagynak az orvosi utasítások betartásával. Az utasítások be nem tartásának okai lehetnek a mellékhatások és a kezelés nyilvánvaló hatásának hiánya a beteg számára. Ha gyanú merül fel arra, hogy a beteg abbahagyta a kezelési rend követését, alapos vizsgálatnak kell alávetni, hogy az extrapiramidális zavarok és az akathisia akár minimális megnyilvánulásait is felderítsék. Ezek a tünetek, amelyek a vizsgálat során alig észrevehetők, gyakran nagymértékben zavarhatják a beteget. Aktív terápiájuk jelentősen növeli a terápiás együttműködést. Az extrapiramidális zavarok kialakulásának elkerülése érdekében szükség lehet a neuroleptikum adagjának gondos beállítására, amely lehetővé teszi az antipszichotikus hatás fenntartását, de a mellékhatások minimalizálását. Az új generációs gyógyszerek közül a klozapin mellett a szertindol és a kvetiapin jellemzője az extrapiramidális szövődmények legalacsonyabb kockázata. Az olanzapin és a riszperidon extrapiramidális zavarokat okozhat (bár kisebb mértékben, mint a tipikus neuroleptikumok), ami a beteg állapotának rendszeres ellenőrzését igényli. Különösen a riszperidon alkalmazása esetén az extrapiramidális szövődmények kialakulásának valószínűsége jelentős, ha a dózis meghaladja a napi 8 mg-ot.

Ha a betegek a mellékhatások hiánya ellenére sem követik az ajánlásokat, depó gyógyszer felírása javasolt. Jelenleg két ilyen gyógyszert alkalmaznak: a haloperidol-dekanoátot és a flufenazin-dekanoátot. A haloperidol-dekanoátot 25-100 mg dózisban, intramuszkulárisan, 4 hetente egyszer írják fel. Bár a kezelést néha nagyobb dózissal kezdik, a gyógyszer jobban tolerálható, ha az adagja nem haladja meg a 100 mg-ot. A flufenazin-dekanoátot 25-50 mg dózisban, intramuszkulárisan, 3-4 hetente egyszer írják fel. Depó gyógyszerek alkalmazása esetén gondosan meg kell vizsgálni a beteget extrapiramidális zavarok szempontjából, és meg kell próbálni megtalálni a minimálisan hatásos dózist (Schooler, 1996).

Tartós mellékhatások

Ha a betegnél tartós bradykinesia vagy izommerevség alakul ki, a neuroleptikum adagja valószínűleg túl magas, és csökkenteni kell. Ha a tünetek a dózis csökkentése után is fennállnak, a beteg által szedett gyógyszert más osztályba tartozó neuroleptikummal kell helyettesíteni. Ha a beteget tipikus neuroleptikummal kezelik, ajánlott átállni az egyik atípusos gyógyszerre. A bradykinesia és az izommerevség a tipikus neuroleptikum elhagyása után néhány hónapon belül visszafejlődhet, mivel a gyógyszer továbbra is lassan szabadul fel a "depóból". Ezért fontos elmagyarázni a betegnek, hogy egy új gyógyszerre való áttérés után javulás csak néhány hét múlva várható.

Hasonlóképpen, ha az akathisia továbbra is fennáll, meg kell próbálni csökkenteni a szedett neuroleptikum adagját, de először ki kell deríteni, hogy az meghaladja-e a minimálisan hatásos adagot. Ha az akathisia továbbra is fennáll, a propranolol vagy más béta-blokkoló hozzáadása segíthet. Néha érdemes egy másik osztályba tartozó antipszichotikumra váltani, beleértve az egyik atípusos neuroleptikumról a másikra való váltást. Ha az akathisia ilyen módon nem korrigálható, akkor klozapin felírása javasolt.

A neuroleptikumokat szedő betegek gyakran tapasztalnak problémákat a szexuális szférában, például nedvesedés hiányát vagy impotenciát. Nőknél amenorrhoea vagy dysmenorrhoea jelentkezhet; férfiaknál, akárcsak nőknél, galaktorrhoea, az emlőmirigyek fájdalma és duzzanata jelentkezhet. A csökkent erekció és a nedvesedés zavara, a fájdalmas közösülés szintén magyarázható a kifejezett kolinolitikus aktivitású gyógyszerek szedésével - ezek a szövődmények az adag csökkentésével vagy minimális kolinolitikus aktivitású gyógyszer felírásával kezelhetők. A kifejezett adrenerg blokkoló tulajdonságokkal rendelkező gyógyszerek szintén okozhatnak zavarokat a szexuális szférában. Így a tioridazinnal történő kezelés hátterében ejakulációs zavarokról számoltak be; valószínűleg ugyanezt okozhatják más neuroleptikumok is. Ilyen esetekben a gyógyszer adagjának csökkentése is javasolt, és ha ez az intézkedés hatástalan, a gyógyszerváltás. Az emlőmirigyek duzzanata és érzékenysége, a menstruációs zavarok összefüggésben állhatnak a megnövekedett prolaktinszinttel, amelyet a dopaminreceptorokat hatékonyan blokkoló neuroleptikum szedése okoz. Ilyen szövődmények mind a tipikus neuroleptikumok, különösen a nagy hatékonyságú gyógyszerek, mind a riszperidon alkalmazásakor megfigyelhetők. Bár ebben az esetben a gyógyszer adagjának csökkentése segíthet, gyakran szükséges egy másik osztályba tartozó gyógyszerre váltani.