Szepszis gyermekeknél

A mai napig a gyermekkori szepszis továbbra is a kórházi halálozás vezető oka a gyermekgyógyászati betegek körében.

Az elmúlt 10 évben a gyermekek szepszisének definícióját a felnőttekével megegyezően alkalmazták, eltérő SIRS kritikus küszöbértékekkel. Eközben ismert, hogy a súlyos szepszisben szenvedő betegek körében a társbetegségekben (beleértve az immunrendszeri rendellenességeket is) szenvedő gyermekek aránya meghaladja a felnőttekét.

Jelenleg a szepszist szisztémás gyulladásos reakcióként értjük, amely feltételezett vagy bizonyított fertőzéssel (bakteriális, vírusos, gombás vagy rikettsiális eredetű) jár.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

A súlyos szepszis a negyedik vezető halálok az 1 év alatti gyermekeknél, és a második vezető halálok az 1-14 éves gyermekeknél. 1995-ben az Egyesült Államokban több mint 42 000 bakteriális vagy gombás szepszis esetet jelentettek gyermekeknél, 10,3%-os halálozási aránnyal (azaz körülbelül 4300 beteget, ami az összes gyermekhalandóság 7%-a). A gyermekek szepszisének kezelési költsége az Egyesült Államokban évi 1,97 milliárd dollár.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

A szepszis osztályozása

Szisztémás gyulladásos válasz szindróma - a következő négy kritérium közül legalább kettő jelenléte, amelyek közül az egyiknek a rendellenes hőmérsékletnek vagy a fehérvérsejtszámnak kell lennie.

1. központi hőmérséklet >38,5 °C vagy <36,0 °C,
2. tachycardia, amelyet úgy definiálnak, mint az átlagos pulzusszám, amely meghaladja a korhatártól való két négyzetes eltérést (külső és fájdalmas ingerek hiányában, hosszú távú gyógyszeres kezelés esetén) több mint 30 percig, 1 év alatti gyermekeknél - bradycardia, amelyet úgy definiálnak, mint az átlagos pulzusszám, amely kevesebb, mint a 10. életkori percentilis (külső vagus inger hiányában, béta-blokkolók vagy veleszületett szívhibák alkalmazása esetén), és több mint 30 percig tart,
3. az átlagos légzésszám meghaladja a korhatárhoz képest két négyzetes eltérést, vagy gépi lélegeztetés szükségessége akut betegségben, amely nem általános érzéstelenítéssel vagy neuromuszkuláris betegséggel kapcsolatos,
4. a leukociták száma nagyobb vagy kisebb, mint az életkori norma (nem kemoterápia okozta másodlagos leukopénia), vagy az éretlen neutrofilek száma meghaladja a 10%-ot.

Fertőzés – feltételezett vagy bizonyított (bakteriális tenyészet, a fertőzés szövettani megerősítése vagy pozitív PCR), amelyet bármely kórokozó mikroorganizmus okozott, vagy a fertőzés nagy valószínűségével járó klinikai szindrómák. A fertőzés bizonyítéka lehet a képalkotó vagy laboratóriumi vizsgálatok pozitív eredménye vagy klinikai magyarázata (leukociták steril testnedvekben és üregekben, pontszerű vagy purpurás kiütés vagy akut purpura, tüdőinfiltrátumok a röntgenfelvételeken, bélperforáció).

Szepszis - SIRS feltételezett vagy bizonyított fertőzés jelenlétében vagy következtében.

A súlyos szepszis a szepszis, plusz a következők egyike: szív- és érrendszeri szervi diszfunkció vagy ARDS, vagy két vagy több más szerv és rendszer (légzőszervi, vese-, neurológiai, hematológiai, hepatobiliáris) diszfunkciója.

Szeptikus sokk - szepszis és szív- és érrendszeri szervkárosodás.

A gyermekkori szepszis definícióját és osztályozását az ENHANCE klinikai vizsgálatban alkalmazott SIRS-kritériumok alapján végezték, amelyekben rekombináns humán aktivált C-proteint vizsgáltak súlyos szepszisben gyermekeknél. A szakértők figyelembe vették, hogy gyermekeknél a tachycardia és a tachypnoe számos kóros folyamat nem specifikus tünetei. E tekintetben a felnőttek és a gyermekek SIRS-definíciójának fő különbségei az, hogy a SIRS diagnosztizálásához gyermekeknél vagy a testhőmérséklet, vagy a fehérvérsejtszám változása szükséges (a gyermekek SIRS-ét nem lehet kizárólag a dyspnoe és a tachycardia alapján diagnosztizálni). Ezenkívül néhány kritériumot módosítani kell a gyermek életkorának figyelembevételével. Különösen a bradycardia lehet a SIRS jele újszülötteknél és csecsemőknél, míg idősebb gyermekeknél a ritka pulzusszám a preterminális állapot jele. A hipotermia (36 °C alatti testhőmérséklet) szintén súlyos fertőzésre utalhat, különösen csecsemőknél.

A 38,5 °C feletti testhőmérséklet növeli a specificitást és befolyásolja az intenzív osztály jellegét. A lábujjon, halántékon vagy hónaljban mért hőmérséklet nem tekinthető kellően pontosnak. A központi hőmérsékletet végbél-, hólyag- vagy központi katéterrel (a tüdőartériában) kell mérni.

Felnőtteknél és kisgyermekeknél a szeptikus sokk diagnosztikai kritériumai jelentősen eltérnek. A gyermekgyógyászati gyakorlatban a sokkot tachycardiaként definiálják (hipotermia esetén hiányozhat), csökkent perfúziós tünetekkel (a perifériás pulzus gyengülése a központihoz képest, a töltődésének változása, a kapilláris töltődési idő 2 másodpercre vagy többre való növekedése, márványos és hideg végtagok, csökkent diurézis). Nem szabad elfelejteni, hogy gyermekeknél az artériás hipotenzió a sokk késői jele, a keringési rendszer dekompenzációjának megnyilvánulása, azaz a gyermeknél a sokk már jóval az artériás hipotenzió kialakulása előtt kialakulhat.

Meg kell jegyezni, hogy a fenti pontokra nincs bizonyíték, ezért a megadott információk szakértői véleményeken és orvosi szakirodalmi adatokon alapulnak.

Figyelembe kell venni a betegek életkori sajátosságait, mivel a SIRS és a szervelégtelenség közötti klinikai különbségek nagymértékben függenek a gyermek testében a növekedés során bekövetkező fiziológiai változásoktól. Emiatt a gyermek szepszisének definíciója mind a biológiai, mind a tényleges életkortól és a laboratóriumi adatoktól függ. A szepszis lefolyásának jellemzőit figyelembe véve 6 klinikailag és fiziológiailag jelentős korcsoportot, valamint a SIRS jeleinek diagnosztikai küszöbértékeit javasolják.

Gyermekek korcsoportjai a súlyos szepszis definíciójának összefüggésében

Újszülöttek	0-7 napos életkor
Újszülöttek	1 hét - 1 hónap
Babák	1 hónap - 1 év
Óvodások	2-5 év
Iskoláskorúak	6-12 év
Tizenévesek	13-18 éves

Ezeket a korcsoportokat az invazív fertőzések lehetséges kockázatának, az életkori sajátosságoknak, az antibiotikum-terápiának és az életkorral összefüggő kardiorespirációs fiziológiai változásoknak a figyelembevételével határozták meg. Az életkori besorolás fontos jellemzője az újszülöttek két csoportra osztása 7 napos korig és 7 naptól 1 hónapos korig.

[ 12 ]

Súlyos szepszisben szenvedő gyermekek szervkárosodásának diagnosztikai kritériumai

Szív- és érrendszeri diszfunkció - artériás hipotenzió 40 ml/kg intravénás folyadék 2 órán át történő beadása ellenére (a szisztolés vérnyomás két négyzetes eltéréssel csökkent az életkornak megfelelő normál értékhez képest), vagy vazopresszorok szükségessége a vérnyomás normál tartományon belül tartásához (5 mcg/kg-nál nagyobb dopamin vagy dobutamin dózis, vagy bármilyen adag adrenalin vagy noradrenalin), vagy az alábbi öt tünet közül kettő fennáll:

1. metabolikus acidózis (5 mmol/l feletti bázishiány),
2. 4 mmol/l feletti tejsavszint,
3. oliguria (diurézis <0,5 ml/kg/óra, újszülötteknél <1 ml/kg/óra),
4. a kapilláris töltődési idő 5 másodpercnél hosszabbra nyúlása,
5. 3°C-ot meghaladó bőr-végbél hőmérséklet-gradiens.

Légzési diszfunkció paO2/FiO2 <300 cianotikus veleszületett szívbetegség vagy társuló tüdőpatológia hiányában, vagy paCO2 >60 Hgmm, vagy 20 Hgmm-rel a normál paCO2 felett, vagy a SaO2 >92%-os szintjének fenntartásához >0,5 FiO2 szükséges, vagy gépi lélegeztetés szükséges.

Neurológiai diszfunkció Glasgow-kóma skála pontszám <11 pont, vagy a mentális állapot akut változása a Glasgow-kóma skála pontszámának 3 pontos csökkenésével.

Hematológiai diszfunkció - a vérlemezkeszám <80x109 ^/ l vagy a legmagasabb érték 50%-os csökkenése az elmúlt 3 napban (krónikus onkohematológiai betegek esetén).

Veseelégtelenség - a plazma kreatininszintje kétszer magasabb, mint a korhatár, vagy kétszerese az alapértéknek.

Májműködési zavar:

• teljes bilirubin koncentráció >68,4 μmol/l (újszülöttek kivételével),
• Az ALT aktivitása kétszer magasabb, mint a korhatár.

A szepszis mikrobiológiai diagnosztikája a fertőzés valószínűsíthető forrásának és a perifériás vérnek a vizsgálatát foglalja magában. Amikor ugyanazt a kórokozó mikroorganizmust izolálják mindkét lókuszból, etiológiai szerepét bizonyítottnak tekintik. Amikor különböző kórokozókat izolálnak a fertőzés forrásából és a perifériás vérből, mindegyik etiológiai jelentőségét fel kell mérni. Nem szabad elfelejteni, hogy a bakterémia (a mikroorganizmus jelenléte a szisztémás véráramban) nem a szepszis patognomonikus jele. A mikroorganizmusok kimutatását a SIRS klinikai és laboratóriumi megerősítése nélkül nem szepszisnek, hanem átmeneti bakterémiának kell tekinteni.

Tipikus patogén mikroorganizmusok (S. aureus, Kl. pneumoniae, Ps. aeruginosa, gombák) izolálásakor egyetlen pozitív eredmény elegendő a diagnózis felállításához. Bőrszaprofiták izolálásakor két hemokultúra szükséges a valódi bakterémia megerősítéséhez.

Egyes szakértők a súlyos szepszisben és szeptikus sokkban szenvedő gyermekgyógyászati betegek korai agresszív kezelését javasolják a halálozás 25%-os csökkentése érdekében a következő 5 évben. A gyermekgyógyászati szepszis átfogó intenzív ellátásának magában kell foglalnia a forráskontrollt (a sebészekkel együttműködve), a megfelelő antibakteriális terápiát, a többkomponensű egyidejű intenzív ellátást és a kapcsolódó szervkárosodás megelőzését.

[ 13 ]

A szepszis kezelése gyermekeknél

Antibakteriális terápia

A szepszis intenzív ellátásának legfontosabb eleme az antibiotikum, mivel a szepszis korai, megfelelő empirikus antibakteriális terápiája segít csökkenteni a halálozást és a szövődmények gyakoriságát. Ennek megfelelően a szepszis antibiotikumait a nozológiai diagnózis felállítása után, de még a bakteriológiai vizsgálat eredményeinek kézhezvétele előtt azonnal fel kell írni. A bakteriológiai vizsgálat eredményeinek kézhezvétele után az antibiotikum-terápiás rend az izolált mikroflóra érzékenységének figyelembevételével módosítható.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Antibiotikum dózisok (egyszeri) gyermekek szepszisének kezelésére

Penicillinek

Amoxicillin/klavulanát	30 mg/ttkg amoxicillin naponta kétszer	30-40 mg/ttkg amoxicillin naponta 3-szor
Ampicillin	50 mg/ttkg naponta 3-szor	50 mg/ttkg naponta 4 alkalommal
Oxacillin	50 mg/ttkg naponta 3-szor	50 mg/ttkg naponta 4 alkalommal
Tikarcillin/klavulanát	80 mg/ttkg naponta kétszer	80 mg/ttkg naponta 3-szor

I-III. generációs cefazolinok antipszeudomonális aktivitás nélkül

Cefazalin	20 mg/ttkg 2-3 alkalommal/nap	30 mg/ttkg naponta 3-szor
Cefotaxim	50 mg/ttkg naponta 3-szor	30-50 mg/ttkg naponta 3-szor
Ceftriaxon	50 mg/ttkg naponta egyszer	50-75 mg/ttkg naponta egyszer
Cefuroxim	50 mg/ttkg naponta 3-szor	50 mg/ttkg naponta 3-szor
I-III. generációs cefazolinok antipszeudomonális aktivitással
Cefepim	30 mg/ttkg naponta 3-szor	30 mg/ttkg naponta 3-szor
Cefoperazon	30 mg/ttkg naponta kétszer	30 mg/ttkg naponta 3-szor
Ceftazidim	50 mg/ttkg 2-3 alkalommal/nap	50 mg/ttkg naponta 3-szor
Cefoperazon/szulbaktám	20 mg/kg cefoperazon naponta kétszer	20 mg/kg cefoperazon naponta kétszer

Karbapenemek

Meropenem	20 mg/ttkg naponta 3-szor	20 mg/ttkg naponta 3-szor
Imipenem/cilasztatin	| 15 mg/ttkg naponta 4 alkalommal |	15 mg/ttkg naponta 4 alkalommal

Aminoglikozidok

Amikacin	7,5-10 mg/ttkg naponta egyszer	10-15 mg/ttkg naponta egyszer
Gentamicin	2-4 mg/ttkg naponta kétszer	4 mg/ttkg naponta kétszer
Netilmicin	4-6 mg/ttkg naponta egyszer	5-7 mg/ttkg naponta egyszer

Fluorokinolonok

Ciprofloxacin

Nem alkalmazható

5-10 mg/ttkg naponta kétszer

Antianaerob hatású gyógyszerek

Metronidazol

3,5 mg/ttkg naponta kétszer

7,5 mg/ttkg naponta kétszer

Antistaphylococcus aktivitású gyógyszerek

Vankomicin	20 mg/ttkg naponta kétszer	20-30 mg/ttkg naponta kétszer
Linezolid	10 mg/ttkg naponta kétszer	10 mg/ttkg naponta kétszer
Rifampicin	5 mg/ttkg naponta kétszer	5 mg/ttkg naponta kétszer
Fusidin	20 mg/ttkg naponta 3-szor	20 mg/ttkg naponta 3-szor

Gombaellenes hatású gyógyszerek

Amfotericin B	0,25-1 mg/ttkg naponta egyszer	0,25-1 mg/ttkg naponta egyszer
Vorikonazol	Nincsenek adatok	8 mg/ttkg 2-szer/első nap, majd 4 mcg 2-szer/nap
Kaszpofungin	50 mg/m2 naponta egyszer	50 mg/m2 naponta egyszer
Flukonazol	10-15 mg/ttkg naponta egyszer	10-15 mg/ttkg naponta egyszer

A megfelelő mikrobiológiai vérvizsgálat elvégzéséhez a következő szabályokat kell betartani:

• A vérvételt az antibiotikumok felírása előtt kell elvégezni. Ha már van antibakteriális terápia, a vérvételt a gyógyszer beadása előtt kell elvégezni. A láz tetőpontján történő vérvétel nem növeli a módszer érzékenységét.
• A vizsgálathoz vért perifériás vénából kell venni.
• Mikrobiológiai vizsgálat céljából vénás katéterből csak akkor szabad vért venni, ha katéterrel összefüggő szepszis gyanúja merül fel. Ebben az esetben az ép perifériás vénából és a gyanús katéterből vett vér egyidejű kvantitatív bakteriológiai vizsgálatát kell elvégezni. Ha mindkét mintából ugyanazt a mikroorganizmust izolálják, és a katéter- és vénaminták baktériumszámának mennyiségi aránya egyenlő vagy nagyobb, mint 5, akkor a katéter valószínűleg a szepszis forrása, és el kell távolítani.

A perifériás véna szúrásának helyén a bőr gondos előkészítése, a táptalajt tartalmazó üveg kupakjának gondos előkészítése, valamint a kereskedelmi forgalomban kapható vérvételi rendszerek adapterrel történő használata a minták szennyeződésének mértékét 3%-ra vagy az alá csökkentheti.

Az antibakteriális gyógyszerek empirikus megválasztása már a kezelés első szakaszában meghatározza a kellően széles spektrumú antibiotikumok alkalmazását, néha kombinációban, tekintettel a különböző érzékenységű potenciális kórokozók kiterjedt listájára. Amikor az elsődleges elváltozás a hasüregben és a oropharynxben lokalizálódik, gyanítani kell az anaerob mikroorganizmusok részvételét a fertőző folyamatban. Egy másik paraméter, amely meghatározza a szepszis kezdeti empirikus terápiás programját, a betegség súlyossága. A MOF-mal járó súlyos szepszis magasabb halálozási arányt és terminális szeptikus sokkot mutat, ezért a súlyos szepszisben szenvedő gyermeknél a maximális antibakteriális terápiás kezelést a kezelés legkorábbi szakaszában kell alkalmazni. Mivel a megfelelő antibakteriális terápia korai alkalmazása csökkenti a halálozás kockázatát, az antibiotikum hatékonysági tényezőjének dominálnia kell a költségével szemben.

Ezenkívül a szepszis kezdeti antibakteriális terápiás kezelésének racionális megválasztása nemcsak a fertőzés forrásának (gócpontjának) lokalizációjától, hanem a fertőzés előfordulásának körülményeitől is (közösségben szerzett vagy nozokomiális) függ. Nemcsak az összes potenciális kórokozó lefedettségét kell megtervezni, hanem a multirezisztens kórházi mikroorganizmus-törzsek (az úgynevezett problémás mikroorganizmusok) fertőző folyamatban való részvételének lehetőségét is. Ezek közé tartozik számos Gram-pozitív (meticillin-rezisztens staphylococcusok, penicillin-rezisztens pneumococcusok, multirezisztens enterococcusok) és Gram-negatív (Kl. pneumoniae, E. coli, Serratia marcesens, Ps. aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter spp.) baktérium. E tekintetben a súlyos nozokomiális szepszis empirikus terápiájának optimális rendje a karbapenémek (meropenem, imipenem) alkalmazása, mint a legszélesebb spektrumú és a legalacsonyabb rezisztenciaszintű gyógyszerek a Gram-negatív baktériumok "problémás" törzsei között. Amikor imipenemet írnak fel gyermeknek, nem szabad elfelejteni, hogy az elkészített oldatot 1 órán belül fel kell használni, különben használhatatlanná válik (azaz elfogadhatatlan, hogy a gyógyszert egy üvegből 24 órán belül adják be a betegnek). Ezenkívül a meropenem jobban behatol az agyszövetbe, ezért a meningitis hátterében álló szepszis esetén a választott gyógyszer, míg az imipenem, a BBB permeabilitásának károsodásával, a cilasztatin komponens hatására rohamokat okozhat.

Ismeretlen elsődleges fókuszú szepszis antibakteriális terápiája

Előfordulási feltételek	Első vonalbeli gyógymódok	Alternatív gyógyszerek
Közösségi környezetben kialakult szepszis	Amoxicillin/klavulanát (szulbaktám) ± aminoglikozid	Ciprofloxacin + metronidazol
	Ampicillin/szulbaktám + aminoglikozid
	Ceftriaxon ± metronidazol
	Cefotaxim ± metronidazol
Kórházban szerzett szepszis MODS nélkül	Cefepim ± metronidazol	Meropenem
	Cefoperazon/szulbaktám	Imipenem
		Ceftazidim ± metronidazol
		Ciprofloxacin + metronidazol
Kórházi környezetben kialakult szepszis, MODS jelenléte	Meropenem	Cefepim + metronidazol
	Imipenem	Cefoperazon/szulbaktám
		Ciprofloxacin ± metronidazol

Ha a jelzett kezelési rendek hatástalanok, meg kell vizsgálni a vankomicin vagy linezolid, valamint a szisztémás gombaellenes szerek (flukonazol, kaszpofungin, vorikonazol) további adagolásának célszerűségét.

Amikor etiológiailag jelentős mikroorganizmust észlelnek a vérből vagy a fertőzés elsődleges forrásából, lehetővé válik az etiotrop terápia elvégzése az érzékenység figyelembevételével, ami jelentősen növeli a kezelés hatékonyságát.

Ajánlások a szepszis etiotróp terápiájára

Streptococcus viridans

Streptococcus pneumoniae

Enterococcus faecalis

Burcholdena cepacica

Gram-pozitív organizmusok
Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis	Oxacillin	Amoxicillin/klavulanát
	Cefazolin	Cefuroxim
OH
Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis	Vankomicin	Rifampicin + ko-trimoxazol (ciprofloxacin)
	Linezolid
OP		Fuzidin + ko-trimoxazol (ciprofloxacin)
Ampicillin	Vankomicin
Benzilpenicillin	Cefotaxim
	Ceftriaxon
Cefotaxim	Ampicillin
Ceftriaxon	Benzilpenicillin
Cefepim	Vankomicin
	Meropenem
	Imipenem
Ampicillin + gentamicin	Vankomicin ± gentamicin
	Linezolid
Enterococcus faecium	Linezolid	Vankomicin + gentamicin
Gram-negatív organizmusok
E. coli,	Amoxicillin/klavulanát	Meropenem
P csoda	Cefotaxim	Imipenem
	Ceftriaxon	Cefepim
		Ciprofloxacin
K. pneumoniae	Meropenem	Amikacin
P vulgaris	Imipenem	Cefepim
		Cefoperazon/szulbaktám
		Cefotaxim
		Ceftriaxon
		Ciprofloxacin
Enterobacter fajok	Meropenem	Amikacin
Citrobacter fajok	Imipenem	Cefotaxim
Serratia fajok	Cefepim	Ceftriaxon
		Ciprofloxacin
Acinetobacter fajok	Meropenem	Ampicillin/szulbaktám
	Imipenem	Ceftazidim + amikacin
	Cefoperazon/szulbaktám	Ciprofloxacin + amikacin
P. aeruginosa	Meropenem	Cefoperazon/szulbaktám + amikacin
	Ceftazidim + amikacin	Ciprofloxacin ± amikacin
	Cefepim + amikacin	Imipenem
Meropenem	Ceftazidim
Ciprofloxacin	Cefoperazon
	Ko-trimoxazol
Stenotrophomonas maltophilia	Ko-trimoxazol	Tikarcillin/klavulanát
Candida fajok	Flukonazol	Vorikonazol
	Kaszpofungin	Amfotericin B

Az anaerob mikroorganizmusok klinikailag nem minden szepszis formájában jelentősek, de főként akkor, ha az elsődleges góc a hasüregben (általában Bacteroides spp.) vagy a lágy szövetekben (Clostridium spp. stb.) lokalizálódik. Ezekben az esetekben célszerű antianaerob hatású antibakteriális terápiás rendeket felírni. A védett ß-laktámok és karbapenémek nagy aktivitást mutatnak az anaerob mikroorganizmusokkal szemben, és monoterápiában is alkalmazhatók. A cefalosporinok, aminoglikozidok és fluorokinolonok (a moxifloxacin kivételével) nem mutatnak klinikailag jelentős aktivitást az anaerobokkal szemben, ezért metronidazollal kell kombinálni őket.

A gombás szepszist a betegség legsúlyosabb formájának tekintik, amelynek halálozási aránya meghaladja az 50%-ot. Az intenzív osztályos gyakorlatban a gombás szepszis leggyakrabban candidémiára és akut disszeminált kandidózisra utal. A kandidémia a Candida spp. egyszeri izolálása vérvétel során, 38 °C feletti testhőmérséklet-emelkedés esetén vagy a SIRS egyéb jeleinek jelenlétében. Az akut disszeminált kandidózis alatt a candidémia és a mélyszöveti károsodás mikológiai vagy szövettani jeleinek kombinációját, vagy a Candida spp. izolálását értjük a test két vagy több, normálisan steril lokuszából.

Sajnos a gombás szepszis kezelési lehetőségei jelenleg négy gyógyszerre korlátozódnak: amfotericin B, kaszpofungin, flukonazol és vorikonazol. Gombaellenes gyógyszer kiválasztásakor fontos ismerni a Candida nemzetséget, mivel néhányuk (C. glabrata, C. krusei, C. parAPSilosis) leggyakrabban rezisztens az azolokkal szemben, de érzékenyek maradnak az amfotericin B-re és a kaszpofunginra, amely sokkal kevésbé toxikus a makroorganizmusra. Ezenkívül nem szabad elfelejteni, hogy a flukonazol indokolatlanul gyakori alkalmazása a gombás felülfertőzés megelőzésére olyan C. albicans törzsek szelekciójához vezet, amelyek szintén rezisztensek az azolokkal szemben, de általában érzékenyek a kaszpofunginra.

Nem szabad elfelejteni, hogy az antibakteriális terápia alkalmazása nem jelenti azt, hogy gombaellenes gyógyszereket kell egyidejűleg alkalmazni a gombás felülfertőzés megelőzése érdekében. Az invazív kandidózis elsődleges megelőzésére gombaellenes gyógyszerek alkalmazása csak azoknak a betegeknek ajánlott, akiknél nagy a kockázata ennek a szövődménynek (koraszülöttség, immunszuppresszió, ismételt bélperforáció).

Antibakteriális terápiás rendszer kiválasztásakor a máj- és vesefunkciót is figyelembe kell venni. Akut veseelégtelenség esetén az aminoglikozidok és a vankomicin ellenjavallt, a flukonazol dózisának módosítása szükséges, akut veseelégtelenségben és újszülöttek hiperbilirubinémiájában a ceftriaxon, a metronidazol és az amfotericin B nem alkalmazható.

A szepszis antibakteriális terápiájának megfelelőségére vonatkozó kritériumok:

• A fertőzés fő szervi tüneteinek pozitív dinamikája.
• Nincsenek SIRS-re utaló jelek.
• A gyomor-bélrendszer működésének normalizálása.
• A leukociták számának normalizálása a vérben és a leukocita képlet.
• Negatív vérkultúra.

A bakteriális fertőzés egyetlen jelének (láz vagy leukocitózis) tartós fennállása nem tekinthető abszolút indikációnak az antibakteriális terápia folytatására. Izolált szubfebrilis láz (maximum nappali hőmérséklet 37,9 °C-on belül) hidegrázás és a vérvizsgálat változása nélkül általában nem indikálja az antibiotikum-terápia folytatását, ahogyan a mérsékelt leukocitózis (9-12x109/l) tartós fennállása ^balra tolódás és egyéb bakteriális fertőzési jelek hiányában.

Amennyiben 5-7 napon belül nem tapasztalható stabil klinikai és laboratóriumi válasz a megfelelő antibakteriális terápiára, további vizsgálatokra (ultrahang, CT, MRI stb.) van szükség a szövődmények vagy más lokalizációjú fertőző gócok keresésére. Ezenkívül emlékeztetni kell arra, hogy osteomyelitis, endocarditis, gennyes agyhártyagyulladás hátterében fellépő szepszis esetén hosszabb időtartamú antibakteriális terápia szükséges, mivel nehéz elérni a gyógyszerek hatékony koncentrációját a fenti szervekben. S. aureus okozta fertőzések esetén általában hosszabb antibiotikum-terápiás kúrák (2-3 hét) ajánlottak.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Szepszis infúziós-transzfúziós terápiája

A szepszis kezdeti kezelésének az intenzív infúziós terápiát tekintik. Célja a keringő vérmennyiség hiányának pótlása és a megfelelő szöveti perfúzió helyreállítása, a toxikus metabolitok és gyulladáskeltő citokinek plazmakoncentrációjának csökkentése, valamint a homeosztatikus zavarok normalizálása.

Szisztémás hipotenzió esetén 40 ml/kg térfogatú intravénás folyadékot kell beadni 2 órán keresztül. Ezt követően a gyermeknek a korának megfelelő maximális napi folyadékmennyiséget kell kapnia, szükség esetén diuretikus terápia mellett.

Jelenleg nincsenek egyértelmű ajánlások a gyermekek szepszisében alkalmazott infúziós közeg típusának megválasztására vonatkozóan. Mind a krisztalloidok (kiegyensúlyozott sóoldatok, izotóniás nátrium-klorid-oldat, 5%-os glükózoldat), mind a kolloidok (albumin, hidroxietil-keményítő oldatok) alkalmazhatók. A krisztalloid oldatok nem befolyásolják negatívan a hemosztázist, nem okoznak anafilaktoid reakciókat, míg a kolloidok a körkörös szivárgás szindróma hátterében hosszabb ideig keringenek az érrendszerben, és nagyobb mértékben növelik a CCP-t. Általánosságban elmondható, hogy a szintetikus kolloidok gyermekeknél (különösen az újszülötteknél) történő alkalmazásának tapasztalata lényegesen kevesebb, mint felnőtt betegeknél. E tekintetben az újszülötteknél és az élet első évében hipovolémiás gyermekeknél a krisztalloidokat albuminoldatokkal kombinálva (10-20 ml/kg) tekintik a választott gyógyszereknek. Idősebb gyermekeknél az infúziós terápiás program összetétele nem különbözik a felnőttekétől, és a hipovolémia mértékétől, a DIC jelenlététől és fázisától, a perifériás ödéma jelenlététől és a véralbumin koncentrációjától függ. A szóda- vagy trometamol (triszamin) oldatokat nem szabad 7,25-nél nagyobb pH-értéken beadni.

Nem szabad elfelejteni, hogy súlyos ARDS esetén az intravénásan beadott albumin behatol a tüdő interstitiumba, és ronthatja a gázcserét. Emiatt súlyos ARF esetén 5 ml/kg albumin tesztdózis beadása és az infúzió megszakítása szükséges a gázcsere felmérése érdekében; ha 30 percen belül nem romlik az oxigénellátás, a fennmaradó albumin mennyiség beadható. Az FFP és a krioprecipitátum transzfúziója csak a DIC klinikai tüneteinek jelenlétében javallt. Ami az eritrociták transzfúzióját illeti, gyermekkori szepszisben történő alkalmazásukra nincsenek egyértelmű ajánlások. A legtöbb szakértő a hemoglobin 100 g/l-es szinten tartását javasolja szepszisben. Az FFP és a donor eritrociták transzfúziójának kötelező feltétele a leukocita-szűrők használata, mivel a donor leukociták vezető szerepet játszanak a SIRS és az ARDS manifesztációinak súlyosbításában.

A szepszis inotrop és vazoaktív terápiája

Ha 40 ml/kg folyadék 2 órás intravénás beadása vagy 10-12 Hgmm centrális vénás nyomás elérése után a vérnyomás a kornak megfelelő érték alatt marad, katekolaminok (dopamin, dobutamin, adrenalin, noradrenalin) infúzióját kell megkezdeni. Mivel a Swan-Ganz katéter és a termodilúciós módszer nem alkalmazható gyermekeknél a CO mérésére, a katekolamin kiválasztásakor az echokardiográfiás adatokra kell hagyatkozni. Ha a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) 40%-ra vagy az alá csökken, dopamin vagy dobutamin infúzióját kell megkezdeni 5-10 mcg/(kg × perc) dózisban. A dopamin és a dobutamin infúzió kombinációja akkor lehetséges, ha az egyikkel 10 mcg/(kg × perc) dózisban monoterápiaként alkalmazott kezelés nem vezet hemodinamikai stabilizációhoz. Ha normális LVEF (több mint 40%) mellett szisztémás hipotenzió figyelhető meg, a választott gyógyszerek a noradrenalin vagy az adrenalin (0,02 mcg/kg/perc és nagyobb dózisban - amíg elfogadható vérnyomásértéket nem érnek el). Az adrenalin infúzió akkor is javallt, ha az LVEF csökken, ha a dopamin és a dobutamin kombinációjának [legalább 10 mcg/(kg × perc) dózisban történő] alkalmazása nem elegendő a stabil vérkeringés fenntartásához.

Fontos megjegyezni, hogy a Frank-Starling törvény nem működik kisgyermekeknél, és a csökkent perctérfogat kompenzálására az egyetlen módja a magas pulzusszám. Ebben a tekintetben lehetetlen leküzdeni a tachycardiát egy gyermeknél, és minden antiaritmiás gyógyszer ellenjavallt alacsony perctérfogat esetén.

Táplálkozási támogatás

A szklerózis multiplex kialakulását szepszisben általában hipermetabolizmus kíséri. Az autokannibalizmus (az energiaigény fedezése a saját sejtek anyagának rovására) a szklerózis multiplex tüneteinek súlyosbodásához vezet. E tekintetben a megfelelő táplálás ugyanolyan fontos szerepet játszik a szepszisben, mint az antibiotikum-terápia. A táplálás módjának megválasztása a tápanyaghiány és a gyomor-bélrendszeri diszfunkció mértékétől függ - orális enterális táplálás, szondatáplálás, parenterális táplálás, vegyes táplálás.

Az enterális táplálást a lehető leghamarabb, lehetőleg az intenzív osztályra történő felvételt követő első 24-36 órán belül kell elkezdeni. Az enterális táplálás kiindulási keverékeként félig elemi gyermek enterális tápszereket kell használni, majd (a gyomor-bél traktus működésének normalizálódásával) át kell térni a standard adaptált tejkészítményekre. Az egyszeri etetés kezdő térfogata 3-4 ml/kg, majd 2-3 napon belül fokozatosan növelni kell az életkori normáig.

A parenterális táplálás szepszisben akkor javallt, ha a teljes enterális táplálás nem lehetséges, és nem különbözik más állapotokban alkalmazottól. Az egyetlen dolog, amit meg kell jegyezni, hogy az akut fázisban az adott kornak megfelelő minimális energiamennyiséget, a stabil hipermetabolizmus fázisában pedig a maximális energiamennyiséget kell bevinni. Bizonyítékok vannak arra, hogy mind az enterális, mind a parenterális táplálás glutaminnal (dipeptivennel) való dúsítása szepszisben segít csökkenteni a kórházi halálozást és morbiditást.

Bármely táplálékkiegészítő ellenjavallata:

• Refrakter sokk (hipotenzió, amelyet percenként 0,1 mcg/kg-nál nagyobb dózisú adrenalin vagy noradrenalin infúziója okoz).
• Kontrollálatlan artériás hipoxémia.
• Dekompenzált metabolikus acidózis.
• Korrigálatlan hipovolémia.

Aktivált C-protein

Az aktivált protein C (Zigris) megjelenése, a multicentrikus vizsgálatokban (PROWESS, ENHANCE) szerzett adatok alapján, jelentős áttörést jelentett a súlyos szepszis kezelésében felnőtteknél. Eközben az aktivált protein C hatékonyságát vizsgáló vizsgálat gyermekeknél (RESOLVE) a jelen irányelvek írásakor még nem fejeződött be. Mindazonáltal a megszerzett előzetes adatok lehetővé teszik számunkra, hogy javasoljuk alkalmazását súlyos szepszisben, MOF-ban, valamint gyermekeknél.

Az aktivált protein C gyermekeknél történő alkalmazásának indikációi közé tartozik az akut légzési elégtelenség vagy akut légzési elégtelenség szepszis hátterében. Az aktivált protein C adagolása során a szív- és érrendszeri diszfunkció alatt azt értjük, hogy percenként >5 mcg/kg dopamin vagy dobutamin, vagy adrenalin/noradrenalin/fenilefrin infúziójára van szükség bármilyen dózisban, függetlenül a 2 órán át beadott 40 ml/kg folyadéktól. Légzési diszfunkció alatt az invazív gépi lélegeztetés szükségességét értjük szepszis hátterében. Az aktivált protein C alkalmazásának egyik sajátossága, hogy a fenti indikációk megjelenésétől számított első 24 órában kerül beadásra. Az ENHANCE vizsgálat szerint a szervkárosodás kezdetét követő első 24 órában az aktivált protein C infúzióját kezdő betegek csoportjában a mortalitás alacsonyabb volt, mint abban a csoportban, ahol az infúziót később kezdték. A gyógyszert intravénásan, cseppinfúzióban adják be 24 óra alatt, óránként 24 mcg/kg dózisban.

Diagnosztikai és terápiás invazív beavatkozások során a gyógyszer infúziójának szüneteltetése szükséges. A véralvadási paraméterek monitorozása segíthet a fokozott vérzési kockázatú betegek azonosításában, de eredményei nem szolgálnak alapul a gyógyszeradag módosításához. Az OPN és a HD nem tekinthető ellenjavallatnak az aktivált protein C-vel történő kezelésre, míg a dózis módosítása extrakorporális méregtelenítő módszerek hátterében szisztémás heparinizáció alatt nem javasolt.

Az aktivált C protein infúzió megszakítása invazív beavatkozások során: ajánlott teendők

„Kis” eljárások
A radiális vagy femorális artéria katéterezése	A beavatkozás előtt 2 órával állítsa le az infúziót, és ha nincs vérzés, a beavatkozás után azonnal folytassa.
Combvéna katéterezés
Intubációs vagy tracheostomiás cső cseréje (ha nem sürgősségi eset)
Invazívabb beavatkozások
Központi vénás katéter vagy Swan-Ganz katéter behelyezése (a kulcscsont alatti vagy a nyaki vénába)	Az infúziót 2 órával a beavatkozás előtt le kell állítani, és 2 óra múlva, ha nincs vérzés, újra kell kezdeni.
Ágyéki punkció
Mellkasi drenázs vagy thoracentesis Paracentesis Perkután drenázs Nephrostomia Gasztroszkópia (biopszia lehetséges) A seb sebészeti kezelése (decubitus fekély, fertőzött seb, kötéscsere a nyitott hasüregben stb.)
„Nagy” eljárások
Műtét (laparotomia, thoracotomia, a seb kiterjesztett sebészeti kezelése stb.)	Az infúziót 2 órával a beavatkozás előtt le kell állítani, és a befejezése után 12 óra múlva kell folytatni.
Epidurális katéter	Ne alkalmazza az aktivált alfa drotrekogint epidurális katéterezés alatt, és ne kezdje el a gyógyszer infúzióját 12 órával a katéter eltávolítása után.

Ellenjavallatok és óvintézkedések az aRS használatakor

Ellenjavallatok

Óvintézkedések

Aktív belső vérzés Nemrégiben (3 hónapon belül) lezajlott vérzéses stroke Nemrégiben (2 hónapon belül) agy- vagy gerincvelő-műtéten vagy súlyos fejsérülésen esett át, amely kórházi ellátást igényelt. Életveszélyes vérzés fokozott kockázatával járó trauma (pl. májkárosodás, lépkárosodás vagy szövődményes medencetörés) Epidurális katéterrel rendelkező betegek Intracraniális daganattal vagy agykárosodással diagnosztizált betegek, akiket agysérv igazolt

Heparin >15 E/kg/óra dózisban Nemzetközi normalizált arány (INR) >3 A vérlemezkeszám <30 000/ mm3, még akkor is, ha a vérlemezke-transzfúzió után emelkedik (USA). Ez az Európai Gyógyszerértékelő Ügynökség kritériumai szerint ellenjavallat. Nemrégiben lezajlott gyomor-bélrendszeri vérzés (az elmúlt 6 héten belül) Nemrégiben (3 napon belül) alkalmazott trombolitikus terápia Orális antikoagulánsok vagy glikoprotein IIb/IIIa inhibitorok nemrégiben (<7 nap) történő alkalmazása Napi 650 mg-nál nagyobb aszpirin vagy más vérlemezke-gátlók szedése a közelmúltban (<7 nap) Friss (<3 hónap) ischaemiás stroke Intracraniális arteriovenózus malformáció Vérzéses diatézis kórtörténete Krónikus súlyos májelégtelenség Bármely más olyan állapot, amelyben a vérzés jelentős kockázatot jelent, vagy olyan vérzés, amelyet a helye miatt különösen nehéz kezelni

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Glükokortikoidok

A jelenlegi adatok azt mutatják, hogy a glükokortikoidok (különösen a metilprednizolon, betametazon) nagy dózisainak alkalmazása szeptikus sokkban nem csökkenti a halálozást, de a gennyes-szeptikus szövődmények előfordulásának növekedésével jár. A szepszis komplex terápiájába ma ajánlott egyetlen glükokortikoid a hidrokortizon, napi 3 mg/kg dózisban (3-4 injekcióban). Javallatai meglehetősen szűkek:

• katekolamin-refrakter szeptikus sokk,
• súlyos szepszis mellékvese-elégtelenség miatt (a plazma kortizolkoncentrációja kevesebb, mint 55 nmol/l újszülötteknél és kevesebb, mint 83 nmol/l idősebb gyermekeknél).

Immunglobulinok

Az intravénás immunglobulinok alkalmazása immunpótló terápia keretében súlyos szepszis esetén jelenleg az egyetlen bizonyított immunkorrekciós módszer. A legjobb eredményeket a és (pentaglobin) kombinációjának bevezetésével érték el. A gyógyszert 5 ml/kg dózisban adják be 3 napon keresztül. Szeptikus sokk esetén az első napon 10 ml/kg, a következő napon pedig 5 ml/kg adagolható.

Antikoagulánsok

A szepszisben szenvedő betegek tromboembóliás szövődményeinek megelőzése érdekében nátrium-heparin (napi 200 E/kg) adása szükséges. Trombocitopénia esetén előnyben kell részesíteni az alacsony molekulatömegű heparinokat. A gyomor-bél traktus stresszfekélyeinek kialakulásának megelőzése.

A felnőtt betegekhez hasonlóan, az idősebb (1 év feletti) gyermekeknél is szükséges a stresszfekélyek kialakulásának megelőzése a gyomor- és nyombél zónájában. A választott gyógyszer az omeprazol protonpumpa-gátló. Súlyos szepszis vagy szeptikus sokk esetén intravénásan adják be 1 mg/kg (legfeljebb 40 mg) dózisban naponta egyszer.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Glikémiás kontroll

Egy felnőtt betegcsoporton végzett vizsgálatban kapott adatok, miszerint az inzulinnal történő glikémiás kontroll (a plazma glükózkoncentrációjának 4,4-6,1 mmol/l szinten tartása) csökkenti a szepszis okozta mortalitást, nem extrapolálhatók kisgyermekekre (és ennek megfelelően az alacsony testsúlyúakra). Ennek oka a 10 kg-nál kisebb testsúlyú gyermekek inzulinjának pontos adagolásának és beadásának technikai nehézségei. Ezeknél a betegeknél rendkívül magas a hiperglikémia hipoglikémiává válásának kockázata.

A fentiek alapján a 15 kg-os vagy annál nagyobb testsúlyú gyermekeknél valószínűleg glikémiás kontrollt (a plazma glükózkoncentrációjának inzulinnal 4,5–6,1 mmol/l között tartása) kell végezni.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ]