A szexuális fejlődés zavarainak okai és patogenezise

Az etiológia és a patogenezis szerint a szexuális fejlődési rendellenességek veleszületett formái gonadális, extragonadális és extrafetális formákra oszthatók, az első kettő közül a genetikai patológia nagy részét teszik ki. A szexuális fejlődés veleszületett patológiájának etiológiájának fő genetikai tényezői a nemi kromoszómák hiánya, túlzott száma vagy morfológiai hibái, amelyek a szülők testében a kromoszómák meiotikus osztódásának (oogenezis és spermiogenezis) zavarai, vagy a megtermékenyített petesejt (zigóta) osztódásának hibája esetén jelentkezhetnek a hasadás első szakaszában. Ez utóbbi esetben a kromoszóma-patológia "mozaikos" változatai fordulnak elő. Egyes betegeknél a genetikai hibák autoszomális génmutációk formájában jelentkeznek, és a kromoszómák fénymikroszkópos vizsgálata nem ismeri fel őket. A gonadális formákban a gonádok morfogenezise zavart szenved, amelyet mind a herék anti-Müller-aktivitásának patológiája, mind a gonádok hormonális (androgén vagy ösztrogén) funkciója kísér. A szexuális fejlődési rendellenességek extragonadális tényezői közé tartozik a szövetek csökkent érzékenysége az androgénekkel szemben, ami összefüggésben lehet a receptorok hiányával vagy elégtelen számával, a csökkent aktivitással és az enzimhibákkal (különösen az 5-reduktázzal), amelyek az androgén kevésbé aktív formáit erősen aktívakká alakítják, valamint az androgén túlzott termelésével a mellékvesekéreg által. Patogenetikailag mindezek a patológiai formák a kromoszóma-patológiával járó gén-egyensúlyhiány jelenlétével járnak.

Az extrafetális káros tényezők közé tartozhatnak: az anya által a terhesség korai szakaszában szedett gyógyszerek, különösen a reproduktív rendszer morfogenezisét megzavaró hormonális gyógyszerek, a sugárzás, a különféle fertőzések és mérgezések.

A szexuális fejlődési rendellenességek kóros anatómiája. A gonád agenesis két változatot foglal magában - a Shereshevsky-Turner szindrómát és a "tiszta" gonád agenesis szindrómát.

Shereshevsky-Turner szindrómában szenvedő betegeknél 3 típusú gonadális szerkezet létezik, amelyek megfelelnek a külső nemi szervek fejlettségi fokának.

I. típus: infantilis külső nemi szervekkel rendelkező egyének, kötőszöveti szálak találhatók a petefészkek szokásos helyén. A méh kezdetleges. A csövek vékonyak, fonalasak, hipoplasztikus nyálkahártyával.

II. típus: a külső nemi szervek férfiasodásának jeleit mutató betegek. Az ivarmirigyek szintén a petefészkek szokásos helyén helyezkednek el. Külsőleg a köldökzsinórokhoz hasonlítanak, de szövettanilag egy, a petefészek kéregéhez hasonló kérgi zónából és egy velőállományból állnak, amelyben hámsejtek csoportjai - a Leydig-sejtek analógjai - találhatók. A mesonephros elemei gyakran konzerválódtak a velőállományban. A mellékhere tubulusaira emlékeztető struktúrák néha a csövek közelében találhatók, azaz mind a Wolff-, mind a Müller-vezeték fejletlen származékai is megtalálhatók.

A III. típusú szerkezetű ivarmirigyek szintén a petefészkek helyén lokalizálódnak, de nagyobbak, mint az ivarmirigyek, egyértelműen megkülönböztethető kéreg- és velőzónákkal. Az első rétegben egyes esetekben primordiális tüszők találhatók, másokban fejletlen, lumen nélküli ondócsövek, amelyeket differenciálatlan Sertoli-sejtek és rendkívül ritkán egyetlen ivarsejt bélel. A második rétegben az ivarmirigy-hálózat elemei és a Leydig-sejtek csoportjai találhatók. Vannak Wolff- és Müller-csatornák származékai, utóbbiak dominálnak: méh

A Leydig-sejtek időben vagy valamivel korábban jelennek meg, de már differenciálódásuk pillanatától kezdve diffúz vagy noduláris hiperplázia figyelhető meg. Morfológiailag nem különböznek az egészséges emberek Leydig-sejtjeitől, de Reinke kristályok nem találhatók bennük, és a lipofuscin korán felhalmozódik.

A vegyes here diszgenezisben szenvedő betegek gonádzsinórjai szerkezetükben változatosak: egyes esetekben durva rostos kötőszövetből képződnek, más esetekben a petefészek kéreg intersticiális szövetéhez hasonlítanak csíraszerkezetek nélkül. A betegek kis részében a gonádzsinór hasonló a herekéreg intersticiális szövetéhez, vagy nemi zsinórokat, vagy egyetlen, gonociták nélküli ondócsöveket tartalmaz.

A diszgenetikus herék mirigysejtjeit a szteroidogenezis enzimek (NADP és NAD-tetrazólium-reduktázok, glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz, 3P-oxiszteroid-dehidrogenáz, alkohol-dehidrogenáz) magas aktivitása jellemzi. A koleszterin és észterei a Leydig-sejtek citoplazmájában találhatók. Mint minden szteroidtermelő sejtben, fordított arányosság van a szteroidogenezis folyamatokban részt vevő enzimek aktivitása és a lipidtartalom között.

Bármely korú beteg körülbelül 1/3-ánál alakul ki daganat a herékben és az ivarmirigyekben, különösen az intraperitoneálisan lokalizálódókban, amelyek forrása a csírasejtek. Ritkábban alakulnak ki olyan egyéneknél, akiknél a külső nemi szervek kifejezett férfiasodása tapasztalható, és véletlenül észlelhetők intraoperatív vagy szövettani leletként. A nagy daganatok rendkívül ritkák. A betegek több mint 60%-ánál mikroszkopikus méretűek. Ebben a patológiában kétféle csírasejtekből származó daganattal találkozhatunk: gonadoblasztómákkal és diszgerminómákkal.

A betegek többségénél a gonadoblasztómákat mind gonociták, mind Sertoli-sejtek alkotják. A malignus variánsok rendkívül ritkák. Minden gonadoblasztóma vagy erősen differenciált Leydig-sejteket, vagy azok prekurzorait tartalmazza. Egyes daganatok diszgerminómák; az esetek felében különböző szerkezetű gonadoblasztómákkal kombinálódnak. A stroma limfoid infiltrációja patognomonikus kórjelük. A malignus variánsok rendkívül ritkák.

Klinefelter-szindróma. A herék mérete meredeken csökken, néha az egészséges, megfelelő korú férfiak heréinek térfogatának 10%-át teszik ki: tapintásra sűrűek. A szövettani változások specifikusak, és a tubuláris apparátus atrófiás degenerációjáig redukálódnak. A csíracsövek kicsik, éretlen Sertoli-sejtekkel, csírasejtek nélkül. Csak néhányukban figyelhető meg spermatogenezis, ritkán spermiogenezis. Megkülönböztető jellemzőjük a bazális membrán megvastagodása és szklerózisa, az üreg fokozatos elhalásával, valamint a Leydig-sejtek hiperpláziája, ami a gonádok kis mérete miatt relatív. Ezeknek a sejteknek a száma a gonádban valójában csökken, ugyanakkor teljes térfogatuk alig tér el az egészséges férfi heréjében lévőtől; ezt a sejtek és magjaik hipertrófiája magyarázza. Az elektronmikroszkópia négyféle Leydig-sejtet különböztet meg:

• I. típus - változatlan, gyakran Reinke kristályokkal.
• II. típus - atipikusan differenciált kis sejtek polimorf magokkal és ritka citoplazmával, parakristályos zárványokkal; a lipidcseppek ritkák.
• III. típus - bőségesen vakuolált sejtek, amelyek nagyszámú lipidcseppet tartalmaznak, de sejtszervecskékben szegények.
• IV. típus – éretlen, rosszul fejlett sejtszervecskékkel. Több mint 50%-a Leydig II. típusú sejt, a legritkábban a IV. típusú sejtek fordulnak elő.

Morfológiai jellemzőik megerősítik a funkcionális aktivitás zavaráról szóló meglévő elképzeléseket, bár vannak bizonyítékok arra, hogy egyes sejtek hiperfunkcionálisak. Az életkorral fokális hiperpláziájuk annyira kifejezett, hogy néha úgy tűnik, mintha adenomák lennének jelen. A betegség utolsó fázisában a herék degenerálódnak és hialinizálódnak.

Hiányos férfiasodási szindróma. Az ivarmirigyek extraabdominálisan helyezkednek el. A csíracsatornák nagyok, és gyakran találhatók bennük szaporodásra és differenciálódásra képes spermatogén elemek, bár a spermatogenezis soha nem ér véget a spermiogenezissel. Az android formában ritkán figyelhető meg a Leydig-sejtek hiperpláziája, amelyeket – a herefeminizációs szindrómához (TFS) hasonlóan – a 3béta-oxiszteroid-dehidrogenáz hibája jellemez. Úgy tűnik, hogy a megfelelő számú Leydig-sejt és azok magas funkcionális aktivitása a bioszintézis jellegének zavara ellenére is biztosítja a herék megfelelő androgén aktivitását. Adataink szerint ezeknél a betegeknél az ivarmirigyekben nem képződnek daganatok.

Here feminizációs szindróma. Hisztológiailag a herékben a tunica albuginea megvastagodása, nagyszámú, meglehetősen nagyméretű ondócső jelenléte látható, megvastagodott és hialinizált alaphártyával. Hámjukat Sertoli-sejtek és ivarsejtek képviselik. Az előbbiek fejlettségi foka a germinális elemek számától és állapotától függ: viszonylag nagyszámú spermatogónia jelenlétében a Sertoli-sejtek túlnyomórészt erősen differenciáltak; gonociták hiányában a spermatidák nagyon ritkán képződnek. Az ivarmirigy mirigyes komponensét tipikus Leydig-sejtek képviselik, gyakran jelentősen hiperplasztikusak. Ezen sejtek citoplazmája gyakran tartalmaz lipofuscint. A szindróma inkomplett formájában a betegek több mint felénél Leydig-sejt hiperplázia fordul elő. A szindróma mindkét változatának sejtjeit a szteroidogenezis folyamatait biztosító enzimek magas aktivitása jellemzi: alkohol-dehidrogenáz, glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz, NADP és NAD-tetrazólium-reduktázok, azonban a szteroidogenezis legspecifikusabb enzimének, a 3béta-oxiszteroid-dehidrogenáznak az aktivitása meredeken csökken, ami nyilvánvalóan az androgénbioszintézis egyik korai szakaszának zavarára utal. Megfigyelhető a 17-ketoszteroid-reduktáz hibája, amelynek hiánya a tesztoszteronképződés zavarához vezet. Elektronmikroszkóposan a Leydig-sejteket aktívan működő szteroidtermelőként jellemzik.

A herékben lévő daganatok csak teljes STF formájában fordulnak elő. Forrásuk a tubuláris apparátus. A daganatfejlődés kezdeti szakasza a csíracsatornák noduláris hiperpláziája, amely gyakran multifokális. Az ilyen ivarmirigyekben sertolioma típusú adenomák képződnek saját tokkal (tubuláris adenomák). A Leydig-sejtek gyakran a hiperplázia gócpontjaiban és az adenomákban lokalizálódnak. Bizonyos esetekben trabekuláris vagy vegyes szerkezetű arrhenoblasztómák képződnek. A daganatok általában jóindulatúak, bár rosszindulatú sertoliomákat és gonadoblasztómákat is leírtak. Van azonban olyan vélemény, hogy az STF-ben lévő daganatokat hamartómákként kell besorolni.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]