A tobozmirigy élettana (epifízis)

A tobozmirigy, vagy epiphysis, az agy harmadik kamrájának tetejének nyúlványa. Kötőszöveti tok borítja, amelyből befelé nyúló szálak osztják a szervet lebenyekre. A parenchyma lebenyeiben pinealociták és gliasejtek találhatók. A pinealociták között nagyobb, világosabb és kisebb, sötét sejtek különböztethetők meg. A tobozmirigy ereinek egyik jellemzője nyilvánvalóan az endothelsejtek közötti szoros kapcsolatok hiánya, ami miatt a vér-agy gát ebben a szervben fizetésképtelen. Az emlősök tobozmirigye és az alsóbb fajok megfelelő szerve közötti fő különbség az érzékeny fotoreceptor sejtek hiánya. A tobozmirigy idegeinek nagy részét a felső nyaki szimpatikus ganglionok sejtjeinek rostjai képviselik. Az idegvégződések hálózatot alkotnak a pinealociták körül. Az utóbbiak nyúlványai érintkeznek az erekkel és szekréciós granulátumokat tartalmaznak. A tobozmirigy különösen fiatal korban észrevehető. A pubertáskorra mérete általában csökken, később kalcium- és magnéziumsók rakódnak le benne. Az ilyen meszesedés gyakran lehetővé teszi, hogy az epifízis jól látható legyen a koponya röntgenfelvételein. A tobozmirigy tömege egy felnőttnél körülbelül 120 mg.

A tobozmirigy aktivitása a megvilágítás periodicitásától függ. Fényben a szintetikus és szekréciós folyamatok gátoltak, sötétben pedig felerősödtek. A fényimpulzusokat a retina receptorai érzékelik, és belépnek az agy és a gerincvelő szimpatikus idegrendszerének szabályozási központjaiba, majd a felső nyaki szimpatikus ganglionokba, amelyek a tobozmirigy beidegzését adják. Sötétben a gátló idegi hatások megszűnnek, és a tobozmirigy aktivitása fokozódik. A felső nyaki szimpatikus ganglionok eltávolítása a tobozmirigy hormonjainak szintézisében részt vevő intracelluláris enzimjeinek aktivitási ritmusának eltűnéséhez vezet. A noradrenalint tartalmazó idegvégződések a sejtes béta-receptorokon keresztül fokozzák ezen enzimek aktivitását. Ez a körülmény ellentmondani látszik a szimpatikus idegek gerjesztésének a melatonin szintézisére és szekréciójára gyakorolt gátló hatásáról szóló adatoknak. Egyrészt azonban kimutatták, hogy fényviszonyok között a mirigy szerotonintartalma csökken, másrészt felfedezték a kolinerg rostok szerepét a tobozmirigy oxiindol-O-metiltranszferázának (OIOMT) aktivitásának szabályozásában.

A tobozmirigy aktivitásának kolinerg szabályozását az acetilkolinészteráz jelenléte igazolja ebben a szervben. A felső nyaki ganglionok szintén kolinerg rostok forrásaként szolgálnak.

A tobozmirigy főként indol-N-acetil-5-metoxitriptamint (melatonint) termel. Ellentétben prekurzor szerotoninjával, ez az anyag látszólag kizárólag a tobozmirigyben szintetizálódik. Ezért a szöveti koncentrációja, valamint az OIOMT aktivitása a tobozmirigy funkcionális állapotának indikátoraként szolgál. Más O-metiltranszferázokhoz hasonlóan az OIOMT is S-adenozil-metionint használ metilcsoport-donorként. Mind a szerotonin, mind más 5-hidroxi-indolok szolgálhatnak metilációs szubsztrátként a tobozmirigyben, de az N-acetil-szerotonin a reakció előnyösebb (20-szor) szubsztrátja. Ez azt jelenti, hogy a melatoninszintézis folyamatában az N-acetilezés megelőzi az O-metilezést. A melatoninbioszintézis első lépése a triptofán aminosav átalakulása triptofán-hidroxiláz hatására 5-hidroxi-triptofánná. Az aromás aminosav-dekarboxiláz segítségével ebből a vegyületből szerotonin képződik, amelynek egy része acetileződik, és N-acetil-szerotoninná alakul. A melatoninszintézis utolsó szakasza (az N-acetilszerotonin átalakulása az OIOMT hatására), amint azt már említettük, a tobozmirigyre jellemző. A nem acetilezett szerotonint a monoamin-oxidáz dezaminálja, és 5-hidroxi-indolecetsavvá és 5-hidroxi-triptofolillá alakítja.

Jelentős mennyiségű szerotonin is bejut az idegvégződésekbe, ahol granulátumok fogják meg, amelyek megakadályozzák a monoamin enzimatikus lebomlását.

Úgy gondolják, hogy a szerotonin szintézise a világos pinealocytákban történik, és noradrenerg neuronok szabályozzák. A kolinerg paraszimpatikus rostok szabályozzák a szerotonin felszabadulását a világos sejtekből, és ezáltal a sötét pinealocytákhoz való hozzáférését, ahol a melatonin képződésének és szekréciójának noradrenerg modulációja is bekövetkezik.

Vannak adatok nemcsak az indolok tobozmirigy általi termeléséről, hanem polipeptid jellegű anyagokról is, és egyes kutatók szerint ezek a tobozmirigy valódi hormonjai. Így izoláltak belőle egy 1000-3000 dalton molekulatömegű, antigonadotrop aktivitású peptidet (vagy peptidkeveréket). Más szerzők a tobozmirigyből izolált arginin-vazotocin hormonális szerepét feltételezik. Megint mások két peptidvegyületet nyertek a tobozmirigyből, amelyek közül az egyik stimulálta, a másik gátolta a gonadotropinok szekrécióját agyalapi mirigy sejtkultúrájában.

A tobozmirigy hormon(ok) valódi természetével kapcsolatos kétértelműségek mellett a szervezetbe jutás módját illetően is nézeteltérés van: a vérbe vagy az agy-gerincvelői folyadékba. A legtöbb bizonyíték azonban arra utal, hogy a többi endokrin mirigyhez hasonlóan a tobozmirigy is a vérbe választja ki hormonjait. Ehhez a kérdéshez szorosan kapcsolódik a tobozmirigy hormonjainak központi vagy perifériás hatásának kérdése. Állatkísérletek (elsősorban hörcsögökön) kimutatták, hogy a tobozmirigy reproduktív funkciójának szabályozását a tobozmirigy hipotalamusz-hipofízis rendszerre gyakorolt hatása közvetíti, nem pedig közvetlenül a nemi mirigyekre. Ezenkívül a melatonin bevezetése az agy harmadik kamrájába csökkentette a luteinizáló hormon (LH) és a tüszőstimuláló hormon (FSH) szintjét, és növelte a prolaktin tartalmát a vérben, míg a melatonin infúziója az agyalapi mirigy portális ereibe nem járt a gonadotropinok szekréciójának változásával. Az agyban a melatonin egyik hatáshelye a hipotalamusz középső eminenciája, ahol liberinek és sztatinok termelődnek, amelyek az elülső agyalapi mirigy aktivitását szabályozzák. Azonban továbbra sem világos, hogy ezen anyagok termelése maga a melatonin hatására változik-e meg, vagy a monoaminerg neuronok aktivitását modulálja, és így részt vesz a felszabadító faktorok termelésének szabályozásában. Hangsúlyozni kell, hogy a tobozmirigy hormonjainak központi hatásai nem bizonyítják közvetlen szekréciójukat az agy-gerincvelői folyadékba, mivel a vérből is eljuthatnak oda. Ezenkívül bizonyítékok vannak a melatonin hatására a herékre (ahol ez az anyag gátolja az androgének képződését) és más perifériás endokrin mirigyekre (például gyengíti a TSH hatását a tiroxin szintézisére a pajzsmirigyben). A melatonin hosszú távú vérbe juttatása csökkenti a herék súlyát és a szérum tesztoszteronszintjét még hipofízis eltávolított állatokban is. Kísérletek azt is kimutatták, hogy a tobozmirigy melaninmentes kivonata blokkolja a gonadotropinok hatását a petefészkek súlyára hipofízis eltávolított patkányokban.

Így a mirigy által termelt biológiailag aktív vegyületek látszólag nemcsak központi, hanem perifériás hatással is rendelkeznek.

Ezen vegyületek sokféle hatása közül a hipofízis gonadotropinjainak szekréciójára gyakorolt hatásuk vonja magára a legnagyobb figyelmet. A tobozmirigy-daganatok pubertászavarára vonatkozó adatok voltak az elsők, amelyek az endokrin szerepére utaltak. Az ilyen daganatokat a pubertás gyorsulása és lassulása is kísérheti, ami összefügg a tobozmirigy parenchymás és nem parenchymás sejtjeiből származó daganatok eltérő természetével. A tobozmirigy hormonjainak antigonadotrop hatásának fő bizonyítékát állatokon (hörcsögökön) szerezték. Sötétben (azaz a tobozmirigy működésének aktiválódása esetén) az állatoknál a nemi szervek kifejezett involúciója és a vér LH-szintjének csökkenése figyelhető meg. Epifizektomizált egyéneknél vagy a tobozmirigy idegeinek átmetszése esetén a sötétségnek nincs ilyen hatása. Úgy vélik, hogy a tobozmirigy antigonadotrop anyaga megakadályozza a luliberin felszabadulását vagy annak az agyalapi mirigyre gyakorolt hatását. Hasonló, bár kevésbé egyértelmű adatokat kaptak patkányoknál, amelyeknél a sötétség némileg késlelteti a pubertást, és a tobozmirigy eltávolítása az LH és az FSH szintjének emelkedéséhez vezet a vérben. A tobozmirigy antigonadotrop hatása különösen kifejezett a hipotalamusz-hipofízis-gonadális rendszer károsodott működésében szenvedő állatoknál a nemi szteroidok korai posztnatális időszakban történő bevezetésével.

Az ilyen patkányoknál az epiphysektómia visszaállítja a szexuális fejlődést. A tobozmirigy és hormonjainak antigonadotrop hatásai szintén fokozódnak anozmia és éhezés esetén.

Nemcsak a melatonin, hanem származékai, az 5-metoxitriptofolil és az 5-oxitriptofolil, valamint a szerotonin is gátló hatással van az LH és az FSH szekréciójára. Amint azt már említettük, a tobozmirigy rosszul azonosított polipeptid termékei is képesek befolyásolni a gonadotropin szekréciót in vitro és in vivo. Ezen termékek egyike (500-1000 dalton molekulatömeggel) 60-70-szer aktívabbnak bizonyult a melatoninnál a megmaradt petefészek hipertrófiájának blokkolásában egyoldali ovariektomizált egerekben. A tobozmirigy peptidjeinek egy másik része ezzel szemben progonadotrop hatású volt.

A tobozmirigy eltávolítása éretlen patkányokban a prolaktintartalom növekedéséhez vezet az agyalapi mirigyben, egyidejűleg a vérben lévő szintjének csökkenésével. Hasonló eltolódások figyelhetők meg állandó megvilágításban tartott állatoknál, és ellenkezőleg - sötétben tartott patkányoknál. Úgy vélik, hogy a tobozmirigy egy olyan anyagot választ ki, amely megakadályozza a hipotalamusz prolaktin-gátló faktorának (PIF) hatását a prolaktin szintézisére és szekréciójára az agyalapi mirigyben, aminek következtében a hormontartalom csökken ebben a mirigyben. Az epifízis eltávolítása ellentétes változásokat okoz. A tobozmirigy hatóanyaga ebben az esetben valószínűleg a melatonin, mivel az agy harmadik kamrájába történő injekciója átmenetileg megnövelte a prolaktinszintet a vérben.

Állandó fényhiány esetén az állatok növekedése lelassul, és az agyalapi mirigyben a növekedési hormon tartalma jelentősen csökken. Az epifízis eltávolítása megszünteti a sötétség hatását, és néha önmagában is felgyorsítja a növekedést. A tobozmirigy-kivonatok bevezetése csökkenti az agyalapi mirigy-készítmények növekedést serkentő hatását. Ugyanakkor a melatonin nem befolyásolja az állatok növekedési ütemét. Talán valamilyen más epifízis faktor(ok) gátolja a szomatoliberin szintézisét és szekrécióját, vagy serkenti a szomatosztatin termelését.

Kísérletek kimutatták, hogy a tobozmirigynek az agyalapi mirigy szomatotrop funkciójára gyakorolt hatását nem az androgének vagy a pajzsmirigyhormonok hiánya közvetíti.

Pinealektómián átesett patkányokban a kortikoszteron-szekréció átmenetileg fokozódik, bár a mellékvesék stresszreakciója a tobozmirigy eltávolítása után jelentősen gyengül. A kortikoszteron-szekréció állandó megvilágítás mellett fokozódik, amiről ismert, hogy gátolja a tobozmirigy aktivitását. Bizonyítékok vannak arra, hogy a tobozmirigy eltávolítása gyengíti a megmaradt mellékvese kompenzációs hipertrófiáját az egyoldali mellékvese-eltávolítás után, és megzavarja a glükokortikoid szekréció cirkadián ritmusát. Ez a tobozmirigy fontosságát jelzi az elülső agyalapi mirigy adrenokortikotrop funkciójának megvalósításában, amit a pinealektómián átesett állatokból eltávolított agyalapi mirigy szövet ACTH-termelésének megváltozása is megerősít. Az irodalomban nincs konszenzus a tobozmirigy hatóanyagáról, amely befolyásolja az agyalapi mirigy adrenokortikotrop aktivitását.

A tobozmirigy eltávolítása növeli a melanocita-stimuláló hormon (MSH) tartalmát az agyalapi mirigyben, míg a melatonin bevitele az IG agykamrába csökkenti annak tartalmát. Ez utóbbi szintje a fényben élő patkányok agyalapi mirigyében megnő, és a melatonin bevitele blokkolja ezt a hatást. Úgy vélik, hogy a melatonin serkenti a melanotropin-gátló MIF faktor hipotalamuszban történő termelődését.

A tobozmirigy és hormonjainak hatása az agyalapi mirigy egyéb tropikus funkcióira kevésbé kutatott. A perifériás endokrin mirigyek aktivitásának változásai az epifízis faktorok közvetlen hatása miatt következhetnek be. Így a tobozmirigy eltávolítása a pajzsmirigy tömegének némi növekedéséhez vezet még az agyalapi mirigy hiányában is. A pajzsmirigyhormonok szekréciójának sebessége nagyon kis mértékben és rövid ideig nő. Más adatok szerint azonban a tobozmirigy gátló hatással van a TSH szintézisére és szekréciójára éretlen állatokban.

A legtöbb kísérletben a melatonin szubkután, intraperitoneális, intravénás és akár intraventrikuláris adagolása a pajzsmirigy jódkoncentráló funkciójának csökkenését eredményezte.

A tobozmirigy mellékvesékbe történő átültetése – a kéreg fascikuláris és retikuláris zónáinak állapotának befolyásolása nélkül – csaknem megduplázta a glomeruláris zóna méretét, ami a tobozmirigy termékeinek a mineralokortikoidokat termelő sejtekre gyakorolt közvetlen hatására utal. Ezenkívül a tobozmirigyből izoláltak egy anyagot (1-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-béta-karbolint), amely serkenti az aldoszteron szekrécióját, ezért adrenoglomerulotropinnak nevezik. Hamarosan azonban olyan adatok láttak napvilágot, amelyek cáfolták ennek a vegyületnek a fiziológiai szerepét, sőt, még a tobozmirigy specifikus adrenoglomerulotrop faktorának létezését is megkérdőjelezték.

Vannak jelentések arról, hogy a tobozmirigy eltávolítása csökkenti a mellékpajzsmirigyek funkcionális aktivitását. Ellenkező megfigyelések is vannak. A tobozmirigynek a hasnyálmirigy endokrin funkciójára gyakorolt hatását vizsgáló tanulmányok eredményei többnyire negatívak.

Jelenleg még számos megoldatlan kérdés van, különösen az e mirigy által termelt vegyületek természetével kapcsolatban. A legkevésbé kétséges a tobozmirigy hatása az agyalapi mirigy tropikus hormonjainak kiválasztására, de nem zárható ki annak lehetősége, hogy közvetlen hatással van a perifériás endokrin mirigyekre és más szervekre. Úgy tűnik, hogy a környezeti ingerek hatására a tobozmirigy nem egy, hanem több vegyületet is termel, amelyek elsősorban a véráramba jutnak. Ezek az anyagok modulálják a központi idegrendszer monoaminerg neuronjainak aktivitását, amelyek az agy bizonyos struktúrái által szabályozzák a liberinek és sztatinok termelését, és ezáltal befolyásolják az agyalapi mirigy tropikus hormonjainak szintézisét és kiválasztását. A tobozmirigy hipotalamusz központokra gyakorolt hatása elsősorban gátló jellegű.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]