Ziagen

A Ziagen egy szisztémás vírusellenes gyógyszer, amely a nukleotid és nukleozid reverz transzkriptáz inhibitora.

Jelzések Ziagen

Gyermekek és felnőttek számára alkalmazzák a HIV-fertőzés ART-terápiájának komplex kezelésének részeként.

Kiadási űrlap

Orális adagolásra szánt oldat formájában, 240 ml térfogatú polietilén palackban kapható. A csomag 1 palackot tartalmaz fecskendőadapterrel és adagolófecskendővel.

[ 1 ], [ 2 ]

Gyógyszerhatástani

A gyógyszer hatóanyaga az abakavir, amely az NRTI kategóriába tartozik. Erős inhibitora a HIV-1 elemeknek, valamint a HIV-2-nek (ide tartoznak a lamivudinnal és zidovudinnal, valamint a nevirapinnal és didanozinnal és zalcitabinnal szemben csökkent érzékenységű HIV-1 izolátumok). A sejtbe jutás után az anyag aktív bomlástermékké (karbovir-trifoszfát) alakul át, és fő hatásmechanizmusa a HIV reverz transzkriptáz folyamatainak lassítása, amely lebontja a vírus DNS-láncon belüli kötését, és leállítja a replikáció folyamatát.

Az abakavir in vitro antivirális vizsgálata nem mutatott ki antagonizmust az nukleozid reverz transzkriptáz gátlókkal (nukleozid reverz transzkriptáz gátlók, például lamivudin és zidovudin didanozinnal, valamint sztavudin emtricitabinnal és zalcitabin tenofovirral), nem reverz transzkriptáz gátlókkal (NNRTI-k, például viramune) vagy proteáz gátlókkal (például amprenavir) szemben együttes alkalmazás esetén.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Farmakokinetikája

Az abakavir, amikor belép a gyomor-bél traktusba, meglehetősen gyorsan felszívódik, és biohasznosulása felnőtteknél orális adagolás után eléri a 83%-ot. Az anyag szérummaximumát a tabletta bevétele után 1,5 órával, vagy az orális oldat bevétele után 60 perccel figyelik meg.

Az AUC-értékek megegyeznek mind az oldat, mind a tabletta esetében. A gyógyszer egy tabletta 600 mg/nap dózisban történő bevétele után a csúcskoncentráció körülbelül 3 mcg/ml, az AUC-szint pedig 12 órás intervallumban az adagok között 6 mcg/óra/ml. Az oldat alkalmazása esetén az anyag csúcsértékei magasabbak lesznek (bár nem sokkal), mint tabletták alkalmazása esetén. A gyógyszer étkezés közbeni bevétele lelassítja a szérum csúcsértékének elérését, de nem befolyásolja a gyógyszer teljes plazmaértékét. Ez lehetővé teszi a Ziagen étkezés közbeni bevételét.

A gyógyszer könnyen behatol a különböző szövetekbe. Klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy HIV-fertőzött embereknél a gyógyszer jól átjut a cerebrospinális folyadékba (CSF). A gyógyszer hatóanyagának átlagos aránya az agy-gerincvelői folyadékban és a vérszérumban körülbelül 30-44%. A gyógyszer gyógyászati dózisban történő bevétele után a fehérjekötődési index körülbelül 49%.

A gyógyszer májban metabolizálódik (elsődleges), az alkalmazott dózis kevesebb mint 2%-a ürül ki a veséken keresztül (változatlan formában). A fő bomlástermékek az 5'-karbonsav és az 5'-glükuronid, amelyek alkohol-dehidrogenáz részvételével vagy glükuronidációval képződnek.

A gyógyszer felezési ideje 90 perc. A gyógyszer napi kétszeri 300 mg-os ismételt adagolása esetén az anyag nem halmozódik fel észrevehetően. A változatlan abakavir bomlástermékeivel együtt a vesén keresztül (83%), a fennmaradó rész pedig a széklettel ürül ki.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Adagolás és beadás

A gyógyszert csak HIV-fertőzöttek kezelésében jártas orvos felügyelete mellett szabad alkalmazni.

Az abakavirral végzett kezelés megkezdése előtt szűrővizsgálatot kell végezni annak megállapítására, hogy a HIV-fertőzött személy hordozza-e a HLA-B*5701 allélt. Ezt a beteg rasszától függetlenül el kell végezni. Tilos a gyógyszer felírása olyan személyeknek, akiknél kimutatták a HLA-B*5701 allél jelenlétét.

Az oldatot az étkezéstől függetlenül alkalmazzák. A gyógyszer tabletta formájában is kapható.

Adagolás 25 kg-nál nagyobb testsúlyú gyermekek és felnőttek számára: napi 600 mg (vagy 30 ml) gyógyszer bevétele ajánlott - akár 2 adagban (300 mg/15 ml), akár a teljes napi adag 1 adagban.

25 kg-nál kisebb testsúlyú gyermekek.

Az 1 év feletti gyermekeknek napi 8 mg/kg-ot (két adagban) vagy 16 mg/kg-ot (egyszeri adagban) kell bevenniük. Naponta legfeljebb 600 mg (vagy 30 ml) gyógyszert szabad bevenni.

3-12 hónapos csecsemőknek 8 mg/kg (naponta kétszer) adagban kell adni a gyógyszert. Ha a gyógyszer napi kétszeri alkalmazása nem lehetséges, akkor meg kell fontolni a napi egyszeri 16 mg/kg-os adag bevételének lehetőségét. Figyelembe kell venni, hogy a gyógyszer napi egyszeri adagban történő alkalmazásával kapcsolatos információk ebben a korcsoportban nagyon korlátozottak.

Napi kétszeri adagolásról egyszeri adagra való áttérés esetén az egyszeri adagot (a fent említettet) körülbelül 12 órával a napi adag két részletben történő bevétele után kell bevenni, majd a gyógyszer szedését az egyszeri alkalmazáshoz szükséges időközönként (24 óra) kell folytatni. Egyszeri adagról napi kétszeri adagra való áttérés esetén a napi kétszeri adag első részét az utolsó egyszeri adag bevétele után körülbelül 24 órával kell bevenni.

[ 10 ], [ 11 ]

Terhesség Ziagen alatt történő alkalmazás

Általában, amikor terhes nőknél HIV-terápiára antiretrovirális gyógyszereket alkalmaznak, és csökkentik a betegség vertikális átvitelének kockázatát a gyermekre, figyelembe veszik az állatkísérletekből származó információkat, valamint a Ziagen terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatos meglévő klinikai tapasztalatokat.

Állatkísérletek patkányokban embriotoxicitást mutattak ki, nyulakban azonban nem. Állatmodellekben karcinogén hatásokat figyeltek meg, de ezeknek az adatoknak az gyógyászati jelentőségét még nem állapították meg. Megállapították, hogy az abakavir és bomlástermékei átjuthatnak az emberi méhlepényen.

Azoknál a terhes nőknél, akik az első trimeszterben szedték a gyógyszert (több mint 800 eset), valamint azoknál, akik a második és harmadik trimeszterben szedték (több mint 1000 eset), nem figyeltek meg újszülöttkori/magzati reakciókat vagy veleszületett magzati rendellenességeket. Ez az információ arra enged következtetni, hogy az emberben a veleszületett rendellenesség kockázata nagyon alacsony.

Mitokondriális rendellenességek: A gyógyszerek nukleozid- és nukleotid-analógjai in vitro vagy in vivo tesztekben mitokondriális károsodást okoztak. Vannak információk mitokondriális diszfunkcióról HIV-negatív gyermekeknél, akiknek anyái terhesség alatt vagy a szülés utáni időszakban gyógyszerek nukleozid-analógjait használták.

Patkányokon végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az abakavir és metabolitjai bejutnak az anyatejbe. A gyógyszer hatóanyaga is kiválasztódhat az emberi anyatejbe. Nincs információ a gyógyszer 3 hónaposnál fiatalabb csecsemőknél történő alkalmazásáról. E tekintetben a Ziagen-kezelés alatt a szoptatás mellőzése javasolt. Általánosságban elmondható, hogy a HIV-fertőzött anyáknak mindenképpen tanácsos tartózkodniuk a szoptatástól, hogy elkerüljék a fertőzés gyermekre való átvitelének kockázatát.

Ellenjavallatok

Fő ellenjavallatok:

• túlérzékenység az abakavirral vagy a gyógyszer más összetevőivel szemben;
• közepesen súlyos vagy súlyos májelégtelenség;
• Nincs információ a gyógyszer 3 hónaposnál fiatalabb csecsemőknél történő alkalmazásának biztonságosságáról, ezért tilos ezt a korosztályt felírni.

Mellékhatások Ziagen

Sok mellékhatás eredete még nem tisztázott – nem ismert, hogy ezek kifejezetten a Ziagen vagy más gyógyszerek alkalmazásával függenek-e össze, vagy magával a betegséggel összefüggésben jelentkeznek. A főbb rendellenességek:

• gyomor-bél traktussal és anyagcsere-folyamatokkal kapcsolatos problémák: gyakran megfigyelhető hiperlaktatémia vagy étvágytalanság. Alkalmanként tejsavas acidózis is kialakulhat;
• elváltozások az idegrendszerben: gyakran jelentkezik fejfájás;
• emésztőrendszeri tünetek: gyakran előfordul hányás, hasmenés vagy hányinger. Alkalmanként hasnyálmirigy-gyulladás is előfordulhat, de nem sikerült megállapítani, hogy kialakulása összefüggésben áll-e a gyógyszerek használatával;
• a bőr alatti rétegek és a bőrfelszín elváltozásai: gyakran kiütés jelentkezik (szisztémás tünetek nélkül). Alkalmanként Stevens-Johnson szindróma, erythema multiforme vagy TEN alakul ki;
• Szisztémás rendellenességek: gyakran megfigyelhető a letargia vagy fáradtság érzése, valamint a láz.

Overdose

Klinikai vizsgálatokat végeztek a gyógyszer legfeljebb 1,2 g-os egyszeri dózisaival (és legfeljebb napi 1,8 g-os dózisaival), és a standard dózisoknál jelentetteken kívül nem azonosítottak új mellékhatásokat. Az oldat nagyobb dózisainak alkalmazásáról nincsenek információk.

Mérgezés esetén a beteget folyamatos megfigyelés alatt kell tartani a toxicitás megnyilvánulásainak meghatározása érdekében. Szükség esetén támogató kezelési eljárásokat kell alkalmazni. Nincs információ az abakavir hemodialízissel vagy peritoneális dialízissel történő eltávolításának lehetőségéről.

[ 12 ], [ 13 ]

Kölcsönhatás más gyógyszerekkel

In vitro kísérleti vizsgálatok kimutatták, hogy az abakavir esetében meglehetősen alacsony a 450-es elemen keresztül más gyógyszerekkel való kölcsönhatás lehetősége. A 450-es elem nem játszik fő szerepet az anyag metabolizmusában, és maga az abakavir sem gátolja a CYP3A4 enzimen keresztüli metabolikus folyamatokat, amely a P450 hemoprotein rendszer része. Megállapították, hogy az in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a gyógyszer gyógyászatilag aktív koncentrációban nem gátolja a CYP3A4, CYP2C9 vagy CYP2D6 enzimeket. Klinikai vizsgálatokban nem történt metabolikus folyamatok indukciója a májban, ezért rendkívül alacsony a kölcsönhatások valószínűsége más antiretrovirális proteáz inhibitorokkal, valamint más, számos P450 enzimen keresztül metabolizálódó gyógyszerekkel. Tanulmányok azt is kimutatták, hogy a Ziagen és a lamivudin vagy a zidovudin között nincs jelentős kölcsönhatás a terápiás folyamatok szempontjából.

Az enzimeket indukáló gyógyszerek (pl. fenobarbitál rifampicinnel vagy fenitoinnal) az UFDGT-re gyakorolt hatásuk révén kismértékben csökkenthetik az abakavir plazmaszintjét.

A gyógyszer metabolizmusa az etil-alkohol hatására megváltozik - az AUC-szint körülbelül 41%-kal emelkedik. Ez a mutató azonban nem tekinthető jelentősnek. Az abakavir viszont nem befolyásolja az etil-alkohol metabolizmusát.

A farmakokinetikai vizsgálatokból származó adatok azt mutatják, hogy a Ziagen 600 mg-os (naponta kétszeri) dózisának metadonnal történő kombinációja 35%-kal csökkenti az abakavir csúcsértékeit, és 60 perccel késlelteti azok elérését, de az AUC-szint változatlan marad. A gyógyszer farmakokinetikai tulajdonságainak változásai nem klinikailag jelentősek. A vizsgálatok azt is kimutatták, hogy a gyógyszer 22%-kal növeli a metadon teljes clearance-ének átlagos értékeit. Emiatt előfordulhat a gyógyszereket metabolizáló enzimek indukciója. A metadonnal kezelt személyeket folyamatosan orvosnak kell ellenőriznie - az adagolás során fellépő megvonási tünetek miatt. Ha ilyen helyzet alakul ki, a metadon adagjának újbóli megváltoztatására lehet szükség.

A retinoidok az alkohol-dehidrogenáz elem részvételével ürülnek ki. A gyógyszerrel kölcsönhatások alakulhatnak ki, bár ezeket nem vizsgálták.

Mivel a ribavirin és az abakavir hasonló módon foszforilálódnak, intracelluláris kölcsönhatások várhatók közöttük. Ez a ribavirin intracelluláris foszforilált lebomlási termékeinek csökkenéséhez vezethet, ami később csökkentheti a tartós virológiai válasz elérésének esélyét hepatitis C vírussal fertőzött egyéneknél (pegilált interferon/ribavirinnel történő terápia esetén). Az orvosi szakirodalom ellentmondásos információkat tartalmaz a Ziagen és a ribavirin kombinációjával kapcsolatban. Egyes források szerint a HIV-vel és hepatitis C vírussal is fertőzött egyének, akik abakavirt tartalmazó antiretrovirális gyógyszereket szednek, ki vannak téve a pegilált ribavirin/interferonnal végzett terápiára adott legyengült válasz kockázatának. Ezért óvatosan kell eljárni ezen gyógyszerek kombinálásakor.

[ 14 ]

Tárolási feltételek

A Ziagen-t kisgyermekek elől elzárva, legfeljebb 30°C-on kell tárolni.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Szavatossági idő

A Ziagen-t a gyógyszer gyártásától számított 2 éven belül fel kell használni. A felbontott üveg eltarthatósága azonban legfeljebb 2 hónap.

[ 18 ], [ 19 ]