Zidovudin

A zidovudin egy direkt hatású vírusellenes gyógyszer, amely a nukleotid és nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok csoportjába tartozik.

Jelzések Zidovudina

Felnőttek és gyermekek HIV-terápiájában alkalmazott más antiretrovirális gyógyszerekkel kombinált terápiára javallt.

Terhes nőknél (14+ héten) HIV-pozitív teszt esetén is alkalmazzák – a patológia magzatra történő átvitelének megelőzése, valamint az újszülöttnél a betegség elsődleges megelőzésének biztosítása érdekében.

[ 1 ]

Kiadási űrlap

100 vagy 250 mg-os kapszulákban kapható. A buborékcsomagolás 10 kapszulát tartalmaz. A csomag 10 csíkot (100 mg-os kapszulatérfogat) vagy 4 csíkot (250 mg-os kapszulatérfogat) tartalmaz.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Gyógyszerhatástani

A zidovudin szelektíven gátolja a vírus DNS-replikációs folyamatait.

A sejtbe való belépés után (fertőzött vagy sértetlen), olyan elemek részvételével, mint a timidilát-kináz és a timidin-kináz, valamint a nem specifikus kináz, foszforiláció következik be, amelynek eredményeként mono-, valamint di- és trifoszfátvegyületek képződnek.

A zidovudin-trifoszfát a vírus reverz transzkriptáz szubsztrátja. Közvetve befolyásolja a vírus DNS képződését a zidovudin DNS-hordozó mátrixán belül. Az anyag szerkezetében hasonlóságot mutat a timidin-trifoszfáttal, versengő enzim a szintézisért. A komponens beépül a vírus DNS provírusának láncába, ezáltal blokkolja annak további növekedését. Emellett növeli a T4-sejtek számát és fokozza a szervezet immunválaszát a fertőző folyamatokkal szemben.

A zidovudin HIV reverz transzkriptázzal szembeni gátló tulajdonságai körülbelül 100-300-szor nagyobbak, mint az emberi DNS-polimerázzal szembeni gátló tulajdonságai.

In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a 3 gyógyszerből álló nukleozid analóg kombináció vagy a 2 nukleozid analóg és egy proteázgátló együttes alkalmazása hatékonyabb a HIV által kiváltott citopatogén tulajdonságok elnyomásában, mint a monoterápia vagy a 2 gyógyszer kombinációja.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Farmakokinetikája

A hatóanyag jól felszívódik a gyomor-bél traktusból, biohasznosulási aránya 60-70%. A plazma csúcskoncentrációja 5 mg/ttkg-os kapszula 4 óránkénti bevétele után 1,9 μg/l. A gyógyszernek 0,5-1,5 óra szükséges a szérum csúcskoncentrációjának eléréséhez.

Az anyag átjut a vér-agy gáton (BBB), és az agy-gerincvelői folyadékban mért átlagos értékei a plazmakoncentráció körülbelül 24%-át teszik ki. Átjut a méhlepényen is, és megfigyelhető a magzati vérben és a magzatvízben. A fehérjével való szintézise 30-38%.

A glükuronsavval való konjugáció folyamata a májban történik. A fő bomlástermék az 5-glükuronil-azidotimidin, amely a vesén keresztül ürül ki, és nem rendelkezik vírusellenes tulajdonságokkal. A zidovudin a veséken keresztül ürül ki - az anyag 30%-a változatlan formában, további 50-80%-a glükuronidok formájában ürül ki.

A hatóanyag szérumból való kiürülésének felezési ideje egészséges vesefunkció esetén körülbelül 1 óra (felnőtteknél), és veseelégtelenség esetén (30 ml/perc alatti kreatinin-klimatikus érték esetén) 1,4-2,9 óra. 2 hetes/13 éves gyermekeknél ez az időszak körülbelül 1-1,8 óra, 13-14 éves serdülőknél pedig körülbelül 3 óra. Azoknál az újszülötteknél, akiknek az édesanyja szedte a gyógyszert, ez az érték körülbelül 13 óra.

A gyógyszer nem halmozódik fel a szervezetben. Májelégtelenségben vagy cirrózisban szenvedőknél felhalmozódás figyelhető meg a glükuronsavval történő szintézis intenzitásának csökkenése miatt. Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél bomlástermékek (glükuronsavval konjugált termékek) halmozódhatnak fel, ami növeli a toxikus hatás kialakulásának valószínűségét.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Adagolás és beadás

A kezelést HIV-fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell felügyelnie.

A 30 kg-nál nagyobb testsúlyú gyermekeknek, valamint a felnőtteknek napi 500-600 mg (2 adagban) gyógyszert kell bevenniük. A gyógyszert más antiretrovirális gyógyszerekkel kell kombinálni.

A gyógyszer teljes adagjának bevétele érdekében a kapszulát egészben, rágás vagy felbontás nélkül kell lenyelni. Ha a beteg nem tudja lenyelni a teljes kapszulát, kinyithatja, majd a tartalmát étellel vagy folyadékkal összekeverheti (ezt a részt a kapszula felbontása után azonnal meg kell enni/meginni).

21-30 kg testsúlyú gyermekek esetében az adag naponta kétszer 200 mg (más antiretrovirális gyógyszerekkel kombinálva is).

14-21 kg testsúlyú gyermekek esetében az adag 100 mg reggel, majd 200 mg lefekvés előtt.

8-14 kg súlyú gyermekek esetében a gyógyszer 100 mg-ját naponta kétszer írják fel.

8 kg-nál kisebb testsúlyú gyermekek esetében, akik nem tudnak egy egész kapszulát lenyelni, a gyógyszert orális oldat formájában írják fel.

A vírus anyáról magzatra történő átvitelének megakadályozása érdekében - terhes nőknél (14 hét felett) a napi adag 500 mg (napi 5 alkalommal 100 mg) szájon át (a kezelés ebben a módban a szülésig tart). Szülés során a zidovudint infúziós oldat formájában 2 mg/kg sebességgel adják be 1 órán keresztül, majd 1 mg/kg/óra sebességgel folyamatosan, amíg a köldökzsinór el nem vágódik.

Újszülöttek számára a gyógyszert orális oldat formájában írják fel, 2 mg/kg mennyiségben 6 óránként (a születés után 12 órával kezdődően, és a gyermek 6 hetes koráig folytatják). Ha a gyógyszer orális beadása lehetetlen, a gyermek fél órán belül intravénásan infúziós oldatot kap - 1,5 mg/kg 6 óránként.

Ha császármetszést terveznek, az infúziót 4 órával a műtét előtt el kell kezdeni. Ha álszülés kezdődik, a gyógyszer infúzióját le kell állítani.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Terhesség Zidovudina alatt történő alkalmazás

Kimutatták, hogy a gyógyszer képes átjutni az emberi méhlepényen. Mivel korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre a zidovudin terhes nőknél történő alkalmazásáról, a terhesség 14. hetéig csak akkor engedélyezett a szedése, ha a nőre gyakorolt potenciális előnyök meghaladják a magzatra gyakorolt káros hatások valószínűségét.

Jelentések vannak a szérum laktátszintjének mérsékelt, átmeneti emelkedéséről. Ez a mitokondriális diszfunkciónak tudható be, amely a méhen belül vagy születéskor nukleozid reverz transzkriptáz inhibitoroknak kitett csecsemőknél és újszülötteknél jelentkezik. Ennek a megállapításnak a klinikai jelentőségéről azonban nincsenek adatok.

Vannak elszigetelt adatok fejlődési késésekről és különféle neurológiai patológiákról is. Azonban ezen rendellenességek és a nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok méhen belüli fejlődés vagy születés során kifejtett hatása közötti összefüggést nem állapították meg. Ez az információ nem befolyásolja az antiretrovirális gyógyszerek terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozó jelenlegi ajánlásokat (a HIV-fertőzés vertikális átvitelének megelőzése érdekében).

Ellenjavallatok

A gyógyszer ellenjavallatai között:

• a zidovudinnal vagy a gyógyszer más összetevőivel szembeni túlérzékenység jelenléte;
• túlzottan alacsony neutrofilszám (kevesebb, mint 0,75 x 109/l) vagy rendellenesen alacsony hemoglobinszint a vérben (kevesebb, mint 7,5 g/dl vagy 4,65 mmol/l);
• újszülöttkori hiperbilirubinémia jelenléte, amely a fototerápián kívül további kezelési módszereket igényel, vagy ha a transzaminázszint a normálisnál több mint 5-ször magasabb.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Mellékhatások Zidovudina

A gyógyszer alkalmazása következtében a következő mellékhatások alakulhatnak ki:

• szív- és érrendszer: mellkasi fájdalom, erős szívverés és kardiomiopátia kialakulása;
• a nyirok- és vérképzőrendszer szervei: thrombocytopenia, leukopénia, neutropenia vagy pancitopénia kialakulása (csontvelő-hypoplasiával);
• Az idegrendszer szervei: szédülés fejfájással, álmosság érzése vagy éppen ellenkezőleg, álmatlanság, a mentális aktivitás romlása, rohamok kialakulása, paresztézia vagy remegés. Ezenkívül hallucinációk, zavartság, pszichomotoros izgatottság és beszédzavarok, encephalopathia vagy ataxia kialakulása, valamint kómás állapot;
• mentális zavarok: depresszió vagy szorongás kialakulása;
• a szegycsont szervei a mediastinummal és a légzőrendszerrel: köhögés vagy nehézlégzés megjelenése;
• Emésztőrendszeri szervek: hasi fájdalom, hányinger, hasmenés, hányás és puffadás. Ezenkívül diszpepsziás tünetek, a szájnyálkahártya pigmentációja, nyelési problémák, ízlelőbimbók zavarai és gyomorhurut vagy hasnyálmirigy-gyulladás kialakulása;
• emésztőrendszeri szervek: a májenzimek aktivitásának átmeneti növekedése, sárgaság kialakulása, hiperbilirubinémia, hepatitisz, valamint májműködési zavar (például súlyos hepatomegalia steatosisszal);
• húgyúti szervek: a kreatinin és a karbamid koncentrációjának növekedése a vérben, továbbá fokozott vizelés;
• mozgásszervi rendszer és kötőszövetek: myopathia vagy myalgia kialakulása;
• anyagcsere-folyamatok: anorexia, tejsavas acidózis vagy hiperlaktatémia kialakulása, és ezen túlmenően a zsírtartalékok felhalmozódása/újraelosztása a szervezetben;
• emlőmirigyek és reproduktív rendszer szervei: gynecomastia kialakulása;
• az immunrendszer szervei, a bőr alatti szövet és a bőr: az intolerancia megnyilvánulásai - viszketés, kiütések, angioödéma, kopaszság, hiperémia és fényérzékenység, valamint csalánkiütés, súlyos izzadás, valamint a körmök és a bőr pigmentációja;
• mások: fokozott fáradtság, rossz közérzet, láz, hidegrázás, aszténia kialakulása, továbbá influenzaszerű szindróma, valamint általános fájdalom megjelenése.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Overdose

A gyógyszer-túladagolásnak nincsenek specifikus megnyilvánulásai - általában mellékhatás tünetei formájában jelentkezik (fejfájás, súlyos fáradtság, hányás; néha hematológiai változások is előfordulhatnak). Vannak információk ismeretlen mennyiségű gyógyszerek alkalmazásáról, amelyekben a hatóanyag szintje a vérben 16+ alkalommal meghaladta a szükséges terápiás koncentrációkat, de ez nem okozott semmilyen biokémiai, gyógyászati vagy hematológiai szövődményt.

Kábítószer-túladagolás esetén a beteg alapos vizsgálata szükséges a mérgezés lehetséges tüneteinek azonosításához, majd a szükséges támogató kezelés felírásához.

A peritoneális dialízis és a hemodialízis eljárásoknak csekély hatásuk van a zidovudin kiválasztására, de növelik a glükuronid bomlástermékének kiválasztását.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Kölcsönhatás más gyógyszerekkel

A zidovudin kiválasztása elsősorban a májban történő konjugációs folyamaton keresztül történik, inaktív glükuronid bomlástermékké alakítva. A májban metabolizmus útján kiválasztódó aktív komponensek képesek gátolni a zidovudin metabolizmusát.

Nincsenek adatok a zidovudinnak az atovakon farmakokinetikai tulajdonságaira gyakorolt hatásáról, de figyelembe kell venni, hogy az utóbbi képes csökkenteni a zidovudin metabolizmusának sebességét a glükuronid bomlástermékéhez képest (a komponens AUC-értéke 33%-kal nő, de a glükuronid maximális plazmakoncentrációja 19%-kal csökken). A Pneumocystis carinii okozta akut tüdőgyulladás kezelésében az atovakon napi 500 vagy 600 mg-os dózisának 3 héten keresztül történő bevétele esetén a mellékhatások gyakorisága egyénenként növekszik. Ez a vérplazma zidovudinszintjének emelkedésének köszönhető. Hosszú távú atovakon-kezelés esetén a beteg állapotát gondosan ellenőrizni kell.

A klaritromicin csökkentheti a zidovudin felszívódását, ezért 2 órás időközt kell tartani a gyógyszerek bevétele között.

Lamivudinnal kombinálva a zidovudin csúcskoncentrációja mérsékelten emelkedik (28%-kal), de az AUC-értékekben nincs jelentős változás. A zidovudin nem befolyásolja a lamivudin farmakokinetikai tulajdonságait.

Egyes betegeknél (zidovudinnal kombinálva) csökkent fenitoinszintről számoltak be, bár olyan is van, hogy egy betegnél ezzel szemben emelkedett értékeket figyeltek meg. Ennek eredményeként ezen gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén a fenitoin szintjét szorosan ellenőrizni kell.

Metadonnal, valproinsavval vagy flukonazollal kombinálva a zidovudin AUC-értéke nő, a clearance-együttható ennek megfelelő csökkenésével. Mivel korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre, ennek a ténynek a klinikai jelentősége nem ismert. A beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani a zidovudin-toxicitás tüneteinek azonnali észlelése érdekében.

Amikor a zidovudint HIV kombinált terápiájának részeként alkalmazzák, megfigyelték a vérszegénység tüneteinek súlyosbodását, ami a ribavirin alkalmazásával hozható összefüggésbe (bár ennek a ténynek a pontos mechanizmusa még mindig nem tisztázott). Ezért nem ajánlott ezeket a gyógyszereket kombinálni. Az orvosnak alternatív analógot kell felírnia a kombinált antiretrovirális kezeléshez (ha ilyet már elkezdtek) a zidovudin helyett. Ez az intézkedés különösen fontos azok számára, akiknek a kórtörténetében zidovudin szedése okozta vérszegénység szerepel.

Korlátozott adatok arra utalnak, hogy a probenecid meghosszabbíthatja a zidovudin felezési idejét és AUC-értékét, valamint csökkentheti a glükuronidációt. A probenecid csökkenti a glükuronid (és esetleg a zidovudin) vesén keresztüli kiválasztását.

Korlátozott adatok szerint a rifampicinnel való kombináció körülbelül 48%±34%-kal csökkenti a zidovudin AUC-értékét, de ennek a ténynek a klinikai jelentőségét nem lehetett megállapítani.

Sztavudinnal kombinálva a sejtekben a foszforilációs folyamatok gátlása lehetséges. Emiatt nem ajánlott ezeket a gyógyszereket együttesen alkalmazni.

Egyéb kölcsönhatások: Számos hatóanyag (beleértve a morfint kodeinnel és metadonnal, a ketoprofent, az aszpirint és a naproxent indometacinnal, valamint a lorazepámot, dapszont, oxazepámot, klofibrátot és cimetidint izoprinozinnal (és más gyógyszereket)) befolyásolhatja a zidovudin metabolizmusát a glükuronidáció kompetitív gátlásával vagy a májban a mikroszomális metabolizmus közvetlen gátlásával. Ezért figyelembe kell venni ezen gyógyszerek együttes alkalmazásának lehetséges hatását, különösen krónikus kezelés során.

Egyidejű alkalmazás (főleg akut esetekben) mieloszuppresszív vagy nefrotoxikus gyógyszerekkel (például dapszon, biszeptol és szisztémás pentamidin, valamint flucitozin, interferon és amfotericin vinkrisztinnel, valamint ganciklovir és doxorubicin vinblasztinnal) a zidovudin negatív tulajdonságainak fokozódását okozhatja. Ha ezeket a gyógyszereket egyidejűleg kell alkalmazni, a vesefunkció és a hematológiai paraméterek gondos monitorozása szükséges. Szükség esetén mindkét gyógyszer vagy az egyik adagját csökkenteni kell.

Mivel a zidovudint szedő betegeknél opportunista fertőzések alakulhatnak ki, a profilaxis érdekében néha antimikrobiális szereket írnak fel. Ezek közé tartozik a pirimetamin, a ko-trimoxazol és az aciklovir pentamidinnel (aeroszol formájában). A klinikai vizsgálatokból származó korlátozott adatok azt mutatják, hogy ezen gyógyszerek kombinációja nem növeli a zidovudin mellékhatásainak előfordulását.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Tárolási feltételek

A gyógyszert gyógyszereknek megfelelő, gyermekek számára hozzáférhetetlen helyen kell tárolni. A hőmérséklet nem haladhatja meg a 25 ^° C-ot.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Szavatossági idő

A zidovudin a gyógyszer felszabadulásának dátumától számított 2 évig használható.

[ 38 ]