Rituximab

A rituximab a B-sejtek CD20 antigénjének kiméra monoklonális antitestje (rituximab, MabThera). A ritualmabot 1997 óta alkalmazzák a B-sejtes nem-Hodgkin-limfómák kezelésére, valamint a standard terápiával szemben rezisztens egyéb limfómák kezelésére.

B-limfociták az immunrendszer sejtjeinek részt vesz a fejlesztési és karbantartási az adaptív immunitás, ők vannak kialakítva vérképző őssejtek a csontvelőben az egész egy ember életében. A B-limfociták expresszálnak membránreceptorok, beleértve autoreaktív, és részt vesznek a karbantartási immunológiai tolerancia saját antigének (autoantigének). Hibái B-sejt-toleranciát, amely megmutatkoznak különösen megsértve repertoárját autoreaktív B-sejtek vezetnek a szintézisét autoantitestek. Azonban, az értéke a B-sejtek az autoimmun betegségek nem korlátozódik a szintézisét autoantitestek. Megállapítást nyert, hogy a B-sejtek (és a T-sejtek) részt és az immunválasz szabályozásában, mint a normál, és a háttérben a immuno folyamatok, ezért B-sejtek lehetnek ígéretes terápiás „célokat” rheumatoid arthritis és más autoimmun reumás betegségek .

Kiválasztási CD20 molekula, mint a cél monoklonális antitestek kapcsolódó jellemzői differenciálódását B-sejtek. Az őssejtek plazmasejtekbe való érése során a B-limfociták több egymást követő lépésben mennek keresztül. A B-sejtek differenciálódásának egyes szakaszaihoz bizonyos membránmolekulák jelenléte jellemző. CD20 expresszió volt megfigyelhető a membrán a „korai” és az érett B-limfociták (de nem a szár), „korai” pre-B, dendritikus és plazma sejtek, így a kimerülése nem „törli” a regenerációs a medence a B-limfociták, és nem befolyásolja a szintézis a plazma antitestek Milken. Továbbá, SB20 nem szabadul fel a membránon a B-limfociták nem volt jelen a keringésben (oldható) formájában, amelyet fel lehetne potenciálisan befolyásolja a kölcsönhatást az anti-CD20-ellenanyagok a B-sejtek. Úgy tartják, hogy a képességét, rituximab, hogy megszüntesse B-sejtek révén hajtják végre számos mechanizmus beleértve komplement és az antitest-dependens celluláris citotoxicitást és apoptózis indukció.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],

Alkalmazási és dózisfeltevések

• Nem megfelelő válasz a TNF-a-gátlókra.
• TNF-a-gátlók intoleranciája.
• Nem megfelelő válasz a BPD-re.

Adagolási rendszer: 2 db 1000 mg-os infúzió (1. és 15. Nap), a gyógyszer 500 mg-os dózisban történő alkalmazása szintén szignifikánsan hatékonyabb, mint a placebót alkalmazó betegek esetében, akik rezisztensek a standard BPVP-vel végzett kezelésben. Az infúziós reakciók súlyosságának csökkentése érdekében a rituximab bevezetését megelőzően javasolt (100 mg metilprednizolon intravénás, és ha szükséges, antihisztamin és paracetamol adagolása). A hatás fokozására ajánlott egyidejűleg metotrexát felírására. Szükség esetén egy második kezelést 24 hét után végzünk.

Szerint Edwards, akiknek igen régi tapasztalataik tartós használata rituximab, míg jelzések újrabevezetésének a gyógyszer ejtik jelei akut vagy megnövelt koncentrációjú CRP 50% a kiindulási értékhez (RF és IgM-titert), plusz a intenzitásának növekedése a reggeli merevség és a fájdalom az ízületekben.

Indikációk a rituximab terápia ismétlődő kezelésére:

• maradék aktivitás: a DAS 28 nagyobb, mint 3,2;
• a betegség alacsony aktivitású újraaktiválása; Növelje a DAS-t 28-tól 3,2-ig.

A rituximab hatásmechanizmusa

A rheumatoid arthritisben szenvedő betegek beadását rituximab vezet szinte teljes (több mint 97%) kimerülése a medence a B-sejtek (CD19) a véráramban több napig. Ez a hatás a betegek túlnyomó többségében legalább 6 hónapig tart. Együtt a számának csökkenésével a szinoviális sejtek A megfigyelt csökkenése a T-sejt beszűrődés az ízületi hártyák (SDZ) és a monociták / fibroblasztok (CD68). Ugyanakkor a B-sejtek számának és a rituximab-terápia hatékonyságának egyértelmű összefüggése nem állapítható meg. A rituximab B-rezisztens sejtek 80% -a CD27-pozitív, amely a memória B-sejtekre jellemző. Regenerálás CD27 B-limfociták lassú, ezek száma sejtek nem éri el a 50% kiindulási több mint 2 év infúzió után a hatóanyag. A rituximab-kezelés ismételt kezelése a CD27 B-sejtek számának fokozatos csökkenéséhez vezet. Mivel a koncentráció „patogén” aytoantitel (RF antigén ciklusos tsitrullinovomu peptid (anti-CCP) szignifikánsan csökkentette azt sugallják, hogy a rituximab kiüríti autorektivnye B-sejtek részt vesznek a fejlesztése patológiás folyamat rheumatoid arthritis. Rituximab Hatásosság rheumatoid arthritis társul szignifikáns változás funkcióval monociták / makrofágok :. Csökkenése TNF-alfa-szintézist, és nőtt a IL-10-termelés, amely gyulladásgátló aktivitással hatásosságát a rituximab rheumatoid arthritisben szenvedő betegek e korrelál csökkent a koncentrációja a biológiai markerek, amelyek tükrözik a súlyosságát autoimmun reakciók és gyulladás (titereit RF és anti-CCP, IL-6, a CRP, a szérum amiloid fehérje A, a kalcium-kötő fehérje S100 A8 / 9), és növekvő koncentrációjú csont-anyagcsere markerek ( N-terminális propeptid prokollagen típusú 1 és osteocalcin).

Az SLE patogenezisében különösen fontos az autoimmun válasz szuppressziójának mechanizmusainak megzavarása. A rituximab kezeléssel értékelték számának változását a CD4 / CD25-szabályozó T-sejtek és a szuppresszor funkció gátlására képes proliferációját autoreaktív limfociták. A CD4 / CD25 T szabályozósejtek száma szignifikánsan emelkedett, és szuppresszor aktivitásuk a rituximab-kezelést követő 30. és 90. Napon növekedett. Az ineffektív rituximab terápiával a CD4 / CD25 T szabályozó sejtek mennyisége jelentéktelen mértékben növekedett, és funkciójuk változatlan maradt. Megemlítették a BohRZ (a T-szabályozó sejtek specifikus markere) növekedését a rituximab-kezelést követő remisszióban szenvedő betegeknél. A remisszió kialakulását a T-segítő és az ANF titer aktivációjának csökkenése kísérte. A lupus nephritis részleges remissziójának kialakulása a CD4L T-limfociták CD40L sejt expressziójának szuppressziója, a CD699 és a HLA-DR kifejeződése miatt alakult ki. CNS-elváltozásban szenvedő betegeknél korrelációt állapítottak meg a rituximab klinikai hatásának és a T-sejtek stimulálásában részt vevő CD40 és CD80-expresszió szuppressziója között. A rituximab-kezelés hátterében az SLE immunopatogenezisében részt vevő antitestek (nukleozomokra és DNS-re) csökkent.

Farmakokinetikája

Rituximab farmakokinetikai paraméterek (Cmax, AUC, T1 / 2, Tmax, clearance-, megoszlási térfogat állandósult állapotban) nem függ, hogy a gyógyszert adagolhatjuk önmagukban vagy kombinálva ciklofoszfamid vagy metotrexát.

A férfiaknál a nőknél nagyobb az eloszlás, és a gyógyszer gyorsabban ürül.

A rituximab 1000 mg x 2 dózisú adagolásának hátterében a B-sejtek (CD191) gyors, majdnem teljes eltűnését figyelték meg. A rituximab-kezelést követően a legtöbb betegnél a B-sejtpopuláció 6 hónap elteltével kezdett visszaállni; a perifériás B-sejtek számának csökkenése csak a betegek egy kis részében vett elhúzódó karaktert (2 évvel a kezelés után a B-sejtek száma alacsony maradt). Nincs közvetlen kapcsolat a B-sejtes medence kimerülésének mértéke és a betegség kezelésének vagy exacerbációjának hatékonysága között.

Rheumatoid arthritis és rituximab

A rituximab hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó tanulmány eredményei alapján az Egyesült Államokban, Nyugat-Európában és Oroszországban a rheumatoid arthritis kezelésére szolgáló gyógyszer regisztrálásának alapjául szolgált.

Megállapították, hogy a rituximab súlyos rheumatoid arthritisben hatásos mind monoterápiában, mind metotrexáttal kombinálva, ami ellenáll a standard HDL-nek és a TNF-a inhibitorainak. A monoterápia hatékonysága valamivel alacsonyabb, mint a kombinációs terápia hatása. A rituximab kinevezésével a klinikai javulás gyorsan változik (a terápia utáni első 3 héten belül), maximálisan, 16 hétig és 6-12 hónapig.

A röntgendiffrakciós adatok, a kombinált terápia rituximab és metotrexát progressziójának gátlásához izületroncsolódás betegeknél nem megfelelő választ adtak a DMARD és a standard TNF-alfa-inhibitorok (kritériumai szerint az American College of Rheumatology, és az európai Liga reuma elleni). Az ízületek megsemmisítésének lassítása nem függ a klinikai hatástól.

A rituximab hatékonyságának és a szeropozitivitás hatásának összefüggése az RF-ben, valamint az anti-CCP-k esetében ellentmondásos. Egyes tanulmányok kimutatták, hogy a rituximab egyformán hatásos mind szeropozitív és szeronegatív RF rheumatoid arthritis, míg a másik - a hatás túlnyomórészt megfigyelt szeropozitív betegek. Azonban, a szeronegatív RF és / vagy anti-CCP kezelt betegeknél rituximab, a kezelés hatékonyságát (a jó vagy mérsékelt választ az Európai reuma elleni Liga kritériumok) magasabb volt, mint a placebo csoportban.

A rituximab ismételt adagolásának hatékonysága olyan betegeknél, akik "reagáltak" vagy "nem reagáltak" a terápia első ciklusára, valamint a gyógyszerre adott válasz "előrejelzői", további vizsgálatot igényelnek. A megismételt terápiás terápiákra (átlagosan 6 hónapra) vonatkozó döntések meghozatala során a betegség klinikai és laboratóriumi megnyilvánulásainak dinamikájára kell összpontosítani. A rituximab hosszú távú alkalmazásának adatai (több mint 5 év) a megismételt tanfolyamok (5 és ennél több) magas hatékonyságát jelzik a betegek 80% -ában

Nem hatékony TNF-gátlókkal rendelkező betegeknél a rituximab nagyobb valószínűséggel gátolja az ízületi gyulladást (DAS28 csökkenése), mint egy TNF-inhibitor helyettesítését (p = 0,01). A rituximab hatásossága a rheumatoid arthritisben magasabb azoknál a betegeknél, akiknek egy TNF-gátlóval szembeni elégtelen reakciója több TNF-inhibitor, ezért a rituximab korábbi alkalmazása javasolt.

Azok a vizsgálatok, amelyek megvizsgálták, mennyire hatékony a rituximab ismételt lefolyása azoknál a betegeknél, akiknél az első kezelés során nem volt vagy nem volt elegendő válasz. Nem ajánlott a TNF-α-inhibitorok felírása, ha a rituximab-kezelés hatástalan, mivel ez a fertőzés komplikációinak magas kockázatával jár együtt, különösen akkor, ha a perifériás vérben lévő B-sejtek szintje csökken.

Ellenjavallatok

• Túlérzékenység a gyógyszerre vagy az egér fehérjére.
• Akut súlyos fertőzések.
• Szívelégtelenség (IV NYHA).

[9], [10], [11], [12], [13],

Mellékhatások

A rituximab-kezelés jól tolerálható, és ritkán olyan mellékhatások kifejlődéséhez vezet, amelyek a kezelés abbahagyását igénylik.

Gyakori mellékhatás az infúziós reakció (30-35% az első infúzió után, glükokortikoszteroidokkal, mint premedikáció). Ennek a szövődménynek a gyakorisága gyakran csökken az infúzió alkalmazása és a gyógyszer ismételt beadása során. Az infúziós reakciók intenzitása mérsékelt, csak néha további terápiás beavatkozások szükségesek (antihisztaminok, hörgőtágító szerek, GK). A súlyos reakciók rendkívül ritkán fordulnak elő, és általában nem igénylik a kezelés megszakítását. Mivel a rituximab egy kiméra antitest, az infúzió 10% -os anti-kiméra antitest szintézisét eredményezi. Az anti-kiméra antitestek termelése növelheti az allergiás reakciók kockázatát és csökkentheti a B-sejtes medence kimerülésének hatékonyságát.

A rituximab-kezelésben részesülő betegeknél a fertőző szövődmények kockázata kissé magasabb, mint a placebót kapó betegeké. Nem észlelték az opportunista fertőzések (beleértve a tuberkulózis) fokozott kockázatát, a vírusfertőzések újraaktiválódását és a rák kialakulását.

A rituximab hosszú távú alkalmazásának (akár 7 ismétlődő tanfolyam) eredményeinek elemzése a gyógyszerrel való kezelés magas biztonságát jelzi.

A mellékhatások és az infúziós reakciók általános incidenciája csökkent. Bár a fertőző szövődmények gyakorisága enyhén emelkedett (amely bizonyos fokig korrelált az IgG és IgM immunglobulin koncentrációjának csökkenésével), a súlyos fertőzések előfordulása nem növekedett.

A rituximab biztonságossága hepatitis B és C vírusok reumás ízületi gyulladása esetén nem ismert. A rituximabot sikeresen alkalmazták a hepatitis C vírus hordozóiban - vírusellenes profilaxis nélküli lymphomában szenvedő betegek és a hepatitis B ellen lamivudinnal szemben. A rituximabot kapó hepatitis B-hordozók azonban a fulmináns hepatitisz kialakulását írják le. A limfómák HIV-fertőzött betegeiben nem növekedett a fertőző komplikációk veszélye. A rituximab-kezelésben részesülő betegeknél az oltás hatékonysága kisebb, ezért azt a rituximab beadása előtt kell elvégezni.

A kezelés hatékonyságának értékelése

A kezelés hatékonyságát standardizált kritériumok (DAS index) segítségével értékeljük. A kezelés eredményesnek tekinthető, mivel a DAS 28 csökkenése több mint 1,2-szeres volt a kiindulási értéktől, és elérte a DAS 28-at, amely kevesebb mint 3,2.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22],

Szisztémás lupus erythematosus

A mai napig, a rituximab használták több mint 200 SLE (felnőttek és gyermekek). A betegek túlnyomó többsége súlyos volt a betegség lefolyása (fele - proliferatív lupus nephritis), visszautasította a standard terápiát. Körülbelül a betegek fele kapott rituximabot egy protokoll kezelésére fejlesztettek limfómák (4 hét infúzió 375 mg / m ² ), 30% -a kezelt betegek rituximab ciklofoszfamiddal együtt. A megfigyelés időtartama változhat 3-46 (átlagosan 12) hónap. Több, mint 80% a kezelt betegek rituximab jelentős csökkenést mutatott a betegség aktivitását. Szerint ismételt biopszia, egy év terápia után rituksimibom jegyezni pozitív dinamika morfológiai változások a vese glomerulusok. Együtt a elnyomása a tevékenység a lupus nephritis jegyezni pozitív dinamika extrarenális megnyilvánulásai SLE (elváltozások a bőr és a központi idegrendszer, ízületi gyulladás, thrombocytopenia, hemolitikus anémia) Rituximab használják egészségügyi okokból betegeknél súlyos léziók a központi idegrendszer (eszméletvesztés, görcsök, tájékozódási zavar, ataxia, szenzoros neuropátia), és a tsitopenichesky válság (anaemia, thrombocytopenia, leukopenia). Minden esetben, a találkozó a rituximab vezetett gyors javulás, sport néhány napig a kezelés megkezdése után. A növekedés a pozitív dinamika, halad egy folyamatos javulás volt megfigyelhető belül 6-7 hónap.

Ez alatt az idő alatt minden betegnek sikerült jelentősen csökkentenie a prednizolon dózist. A rituksimab szintén hatásos a katasztrofális APS-ben.

Mindez jelzi a rituximab kilátásait a SLE kritikus állapotainak kifejlesztésében, amelyek veszélyeztetik a betegek életét.

A rituksimabbal végzett ismételt kezelés nagyon hatékony (7 beteg - összesen 18 tanfolyam, átlagosan 3 beteg / beteg) 6-12 hónapos remisszió fenntartásában.

Idiopátiás gyulladásos myopathiák

A polimiositis és a dermatomyositis kezelése empirikusabb, és általában HA és immunszuppresszánsok kombinációjából áll. Sok beteg esetében ez a terápia nem elég hatékony, ezért a rituximab IWM-ben történő alkalmazása kétségtelenül érdekes. A rituximab hatékonyságát hét dermatomyositisben szenvedő betegen tanulmányozták (közülük hat immunszuppresszív gyógyszerrel szemben rezisztens). A betegek hetente egy rituximab infúziót kaptak egy hónapon át további kezelés nélkül. A megfigyelést egy évig végeztük. Ennek eredményeképpen klinikai és laboratóriumi javulást figyeltek meg minden beteg esetében. A maximális hatást 12 héttel az első injekció után és a CD20 B-sejtek csökkenésével korrelálták. Később négy beteg fejlődött ki rosszabbodó betegség (lezárását megelőzően 52 hetes megfigyelés), amely egybeesett mennyiségének növekedését CD20 vér B-sejtek. Megjelent a betegség ilyen megnyilvánulásainak csökkenése, mint bőrkiütés, alopecia, a tüdő kényszeres létfontosságú kapacitásának növekedése. A gyógyszer tolerálhatósága jó volt. Más szerzők három refrakter dermatomyositisben szenvedő betegen rituximabot (2 infúziót 14 naponként kétszer 1000 mg infúzióban) alkalmaztak. A kezelés hátterében megfigyelték a CK normalizálódását (átlagosan 4,6 hónap), az izomerõ növekedését; a terápia eredményeképpen lehetett csökkenteni a HA és a metotrexát adagját. A klinikai adatok szerint a rituximabot sikeresen alkalmazták antiszintetikus szindrómás betegeknél, intersticiális tüdőfibrózisban. A rituximab kezeléssel (375 mg / m ², a négy injekcióban havonta) határozott javulás a tüdő diffúziós kapacitás (miután 4 hónapos kezelés), így csökkentve dózis glükokortikoszteroidok.

Szisztémás vasculitis

Jelenleg végzett három kísérleti prospektív vizsgálat (összesen 28 beteg) és négy retrospektív nyomon követése (35 beteg), igazolt hatásosságának rituximab szisztémás vasculitis kapcsolódó anti-neutrofil citoplazma (ANCA). A rituximab hatékonysága magas, és 90% -ot ér el. A betegek 83% -ában teljes remissziót értek el, amelyet a terápia hiányában vagy a kis dózisú glükokortikoszteroidok beadásának hátterében tartottak fenn. 14 betegnél súlyos exacerbatio (9-21 hónap) alakult ki, amelyet sikeresen elnyomott a rituximab ismételt adagolása. Rituximab kezeléssel végeztük a háttérben citotoxikus terápiaként vagy monoterápiában (kombinálva alacsony dózisban glükokortikoidok). Hangsúlyozni kell, hogy a potenciális korlátozás rituximab monoterápia fejlesztés teljes klinikai válasz után 3 hónappal a kezelés befejezése után, ami elfogadhatatlan a betegek gyors progressziója belső szerv.

Sjogren-szindróma

Előzetes vizsgálatok eredményei a használatát rituximab korai megnyilvánulásainak primer Sjögren-szindróma és a Sjögren-szindróma társított MALT (nyálkahártya-asszociált limfoid szövet) -limfomoy (összesen 37 beteg), azt mutatják, a magas gyógyszer elleni hatékonyság szisztémás tünetekkel jelentkezik. A szájüregi tünetek és a nyálmirigy-működés javulása is jelentősen csökkent. Ezek az adatok lehetővé tették a rituximab Sjogren-szindrómában történő kinevezésének jelzését. Ezek közé tartozik az arthritis, a perifériás neuropathia, a glomerulonefritisz, krioglobulinemicheskny vaszkulitisz, scleritis tűzálló, nehéz citopénia, B-sejtes limfómák. Meg kell jegyezni, hogy a betegek a Sjögren-szindróma előfordulását infúziós reakciók (szintézisével asszociált antitestek antihimernye) magasabb, mint a más betegségek. A Sjögren-szindróma rituximab előnyös, hogy nem rendel monoterápia és kortikoszteroidokkal kombinálva és más immunszupresszív gyógyszerek.

Így, rituximab hatékony és viszonylag biztonságos gyógyszer a reumatoid artritisz kezelésére, és más súlyos autoimmun reumás betegségek, a bevezetés a klinikai gyakorlatban valóban tekinthető egyik fő eredménye az Rheumatology elején a XXI században. Jelenleg csak kezdődik a tanulmány a rituximab helyét a reumatoid artritisz kezelésére. A közeljövőben szükség van, hogy optimalizálja a kezelési stratégia (határozza meg a legkisebb hatékony adagot, az optimális időben ismételt kúrák, a lehetőséget a kombinációs terápia más DMARD-okkal és biológiai anyagok), hogy meghatározza a „előrejelzője” a hatékonyság és a rezisztencia kezelés (beleértve a másodlagos rezisztencia), a lehetőségét, hogy a rituximab a korai rheumatoid arthritis és első biológiai preparátum. Nincs teljes választ a kérdésekre a mellékhatások kialakulásának kockázatát (fertőzéses komplikációk, rosszindulatú, és mások.) Ellen hossz-negatív kimerülése a medence a B-sejtek, az optimális oltási stratégiák a biztonságos használat rituksimba kombinálva más biológiai anyagok, a lehetőségét, hogy a rituximab a nők terhesség és szoptatás alatt, valamint a daganatos betegek történetében.