A bilirubin cseréje

A bilirubin a hemek bomlása végterméke. A bilirubin fő része (80-85%) hemoglobinból és csak csekély mennyiségből származik más hemtartalmú fehérjékből, például a citokróm P450-ből. A bilirubin kialakulása a reticuloendotheliális rendszer sejtjeiben jelentkezik. Körülbelül 300 mg bilirubin keletkezik naponta.

A hemek bilirubinokká való átalakulása a mikroszomális enzim hemoxi-génázzal történik, melyhez oxigén és NADPH szükséges. A porfiringyűrű hasítása szelektíven történik az a helyzetben lévő metáncsoportban. Az a-metánhíd részét képező szénatom szénmonoxidként oxidálódik, és a híd helyett két kettős kötés keletkezik a kívülről érkező oxigénmolekulákkal. Az eredményül kapott lineáris tetrapirrol szerkezetileg IX-alfa-biliverdin. Ezenkívül a biliverdin-reduktázt, a citoszol enzimet IX-alfa-bilirubinra alakítja át. Ennek a szerkezetnek a lineáris tetrapirolja fel kell oldódnia vízben, míg a bilirubin zsírban oldódó anyag. A lipidek oldhatóságát a IX-alfa-bilirubin szerkezete határozza meg - 6 stabil intramolekuláris hidrogénkötés jelenlétében. Ezek a kapcsolatok lehet törni egy alkoholban diazo reakciót (Van den Berg), ahol a nem konjugált (indirekt) bilirubin átalakul a konjugált (direkt). In vivo a stabil hidrogénkötéseket a glükuronsavval történő észterezéssel elpusztítják.

A keringő bilirubin körülbelül 20% -a nem az érett eritrociták hemétől származik, hanem más forrásokból. Kis mennyiség a lép és a csontvelő éretlen sejtjeiből származik. Hemolízissel ez az összeg emelkedik. A bilirubin többi része a hemtartalmú fehérjékből, például a mioglobinból, citokrómokból és más, nem azonosított forrásokból képződik a májban. Ez a frakció nő a vészes vérszegénység, az eritropoetikus uroporfirin és a Kriegler-Nayyar-szindróma között.

A bilirubin transzportja és konjugációja a májban

A konjugált bilirubin a plazmában szorosan kötődik az albuminhoz. A bilirubinnak csak nagyon kis része dialízissel szenvedhet, de az albuminhoz való kötődéssel (például zsírsavakkal vagy szerves anionokkal) szembeni bilirubinokkal versenyző anyagok hatására megnőhet. Ez fontos az újszülötteknél, ahol számos gyógyszer (pl. Szulfonamidok és szalicilátok) elősegítheti a bilirubin agyban való diffúzióját, és így hozzájárulhat a nukleáris sárgaság kialakulásához.

Máj a sok szerves anionok, köztük zsírsavak, epesavak és más epe komponensek, nem kapcsolódó zholchnym savak, mint például a bilirubin (annak ellenére, hogy erős kötést albuminnal). Tanulmányok kimutatták, hogy a bilirubin az albuminból szinuszos anyagokban van elválasztva, a máj hepatocita felületén vízrétegben diffundál. Az albuminreceptorok jelenlétére vonatkozó korábban említett feltételezéseket nem igazolták. Átadása bilirubin a plazma membránon keresztül a hepatocita segítségével transzport fehérjék, mint például a fehérje transzport a szerves anionok és / vagy a mechanizmust „flip-flop”. Capture bilirubin nagyon hatékony miatt gyors metabolizmust a májban glyukuronidizatsii reakciót és izolálása az epében, valamint jelenléte miatt a citoszolban kötő fehérjék, mint például ligandiny (8 glutation transzferáz).

A nem konjugált bilirubin nem poláros (zsírban oldódó) anyag. A konjugációs reakcióban poláris (vízben oldható anyag) alakul ki, és ezért izomgá alakulhat ki. Ez a reakció útján mikroszomális enzim uridindifosfatglyukuroniltransferazy (UDFGT) konvertáló konjugálatlan bilirubin konjugált mono- és diglükuronid bilirubin. Az UDFGT egyike azon enzim-izoformáknak, amelyek biztosítják az endogén metabolitok, hormonok és neurotranszmitterek konjugációját.

Az UDFGT bilirubin gén a 2. Pár kromoszómán helyezkedik el. A gén szerkezete összetett. Az UDPGT összes izoformája esetében a konstans komponensek 2-5 exonok a gén DNS 3'-végénél. A gén expresszálásához az első néhány exon egyikét be kell vonni. Így az 1 * 1 és 1 * 2 bilirubin-UDPGT izoenzimek kialakulásához be kell vonni az 1A és ID exonokat. Az izozim 1 * 1 részt vesz gyakorlatilag az összes bilirubin konjugációjában, és az 1 * 2 izoenzim szinte vagy teljesen nem vesz részt ebben. Más exonok (IF és 1G) kódolják a fenol-UDPGT izoformákat. Tehát az 1. Exon egyikének szekvenciájának megválasztása meghatározza a szubsztrát-specifitást és az enzimek tulajdonságait.

Az UDPGT 1 * 1 további expressziója az 5 'végétől az első exonokhoz társuló promoterrégiótói függ. A promoter régió tartalmazza a TATAA szekvenciát.

Részletek az szerkezet a gén fontos megértéséhez patogenezisében konjugálatlan hyperbilirubinaemia (Gilbert-szindróma és a Crigler-Najjar), amikor a tartalom a májenzimek felelős konjugáció, azok csökkent vagy hiányzik.

Az UDFGT aktivitása a májsejtes sárgaságban elegendő szinten tartható, sőt nőtt a kolesztiázissal. Újszülötteknél az UDFGT aktivitása alacsony.

Az emberi epe esetében a bilirubin főleg a diglukuronid. A bilirubin monoglikuronidra, valamint diglukuronidra való átalakulása ugyanabban a mikroszomális glükuronil-transzferáz rendszerben történik. Amikor túlterhelés bilirubin, mint például a hemolízis, célszerűen monoglyukuronida és tartalmának csökkenésével növekszik diglükuronid bilirubin bejövő vagy enzim-indukcióval.

A legfontosabb a glükuronsavval való konjugáció, de a bilirubin kis mennyisége szulfátokkal, xilózzal és glükózzal van konjugálva; kolesztázissal, ezek a folyamatok intenzívebbé válnak.

A cholestaticus vagy májsejtes sárgaság késői stádiumaiban a plazma magas koncentrációja ellenére a bilirubin a vizeletben nem észlelhető. Nyilvánvaló, hogy ennek oka a monokonjugált bilirubin típusú, amely kovalensen kötődik az albuminhoz. Nem szűrt a glomerulusban, ezért nem jelenik meg a vizelettel. Ez csökkenti a vizeletben a bilirubin tartalmának meghatározására használt minták gyakorlati jelentőségét.

A bilirubin kiválása a tubulusba ATP-függő multispecifikus transzportfehérjék családja segítségével történik szerves anionok esetén. A bilirubin plazmából az epébe történő szállításának sebességét a glükuronid bilirubin kiválasztásának állapota határozza meg.

Az epesavak egy másik transzportfehérje segítségével szállítják az epébe. A jelenléte a különböző mechanizmusok szállításának bilirubin és epesavak lehetnek például a Dubin-Johnson-szindróma, amely zavarja a kiválasztás konjugált bilirubin, de megtartotta szokásos kiválasztódását az epesavak. Az epének konjugált bilirubinjának nagy része vegyes micellákban található, amelyek koleszterint, foszfolipideket és epesavakat tartalmaznak. A Golgi-berendezés és a hepatocyták citoszkeleton mikrofilamentjeinek jelentőségét a konjugált bilirubin intracelluláris transzportjában még nem állapították meg.

Diglukuronid bilirubin, az epében található, vízben oldható (poláris molekula), így a vékonybél nem felszívódik. A vastagbélben a konjugált bilirubin a b-glükuronidáz baktériumok hidrolízisével urobilinogének képződésével megy keresztül. Bakteriális kolangitisz esetén a diglucuronid bilirubin része már az epeutakban hidrolizálódik, majd a bilirubin kicsapódik. Ez a folyamat fontos lehet a bilirubin epekőképződésének kialakulásához.

Az urolilinogén, amelynek nempoláris molekulája van, jól felszívódik a vékonybélben és minimális mennyiségben - vastagon. A kis mennyiségű urobilinogént, amelyet általában abszorbeálnak, ismét kiválasztódik a máj és a vesék között (enterohepatikus keringés). Ha a hepatocita funkció zavart, az urobilinogén májkárosodásának megzavarása és a renális kiválasztódás fokozódik. Ez a mechanizmus magyarázatot ad az urobilinogenuriára az alkoholos májbetegségben, lázzal, szívelégtelenséggel és a vírusos hepatitis korai szakaszában is.