Közös változó immunhiány: tünetek, diagnózis, kezelés

A gyakori variábilis immundeficiencia (CVID) egy heterogén betegségcsoport, amelyet az antitestszintézis hibája jellemez. A CVID prevalenciája 1:25 000 és 1:200 000 között változik, a nemek aránya egyenlő.

A gyakori változó immunhiány patogenezise

A legtöbb beteg molekuláris defektusa ismeretlen, és ez a csoport valószínűleg több entitást egyesít magában. A CVID esetek többsége sporadikus, de megfigyeltek familiáris variánsokat, valamint közös variábilis immunhiány és szelektív IgA-hiány eseteit ugyanazon családon belül, ami arra utal, hogy ez a két betegség egyetlen génmutáció allélikus variánsa lehet.

Számos kísérlet vezetett a közös variábilis immunhiány genetikai alapjának feltárásához ebben a csoportban, az indukálható kostimulációs molekula (ICOS) génjének mutációjához, amely a 2. kromoszóma hosszú karján található. Az ICOS-t aktivált T-limfociták expresszálják, és a B-limfocitákon található ligandjával való kölcsönhatása szükséges a késői B-sejt differenciálódáshoz és a memória B-sejtek kialakulásához. A mai napig kilenc beteget írtak le ezzel a mutációval.

Újabban 17 CVID-ben szenvedő betegnél (a 181 szűrt beteg közül) találtak mutációt a TNFRSF13B génben, amely a transzmembrán kalcium aktivátort és modulátort (TACI) kódolja. A TACI-t a B-limfociták expresszálják, és fontos a makrofágokkal és dendritikus sejtekkel való kölcsönhatásuk szempontjából.

Jelenleg a WHO szakértői a gyakori variábilis immunhiányt olyan immunhiányos állapotok csoportjába sorolják, amelyekben az antitesttermelés túlnyomórészt zavart okoz, azonban számos adatot tártak fel a T-limfociták károsodásáról. Így az immunglobulinok termelésének csökkenése valószínűleg a szintézisük T-sejtes szabályozásának zavarával jár, azaz a CVID nagyobb mértékben kombinált immunhiány,

Laboratóriumi változások

Általános szabály, hogy a gyakori változó immunhiányban az immunglobulinok három fő osztályának koncentrációja csökken; csak kettő, például az IgA és az IgG, vagy akár egy IgG csökkentése lehetséges. Minden betegnél a specifikus antitestképződés zavara tapasztalható.

A legtöbb betegnél a B-limfociták száma nem változik, de gyakran éretlen fenotípussal rendelkeznek, korlátozott hipermutációkkal, valamint a memória B-sejtek számának csökkenésével.

Sok betegnél T-limfopénia, kóros CD4/CD8 arány (a CD4+ csökkenése és a CD8+ növekedése miatt), valamint korlátozott T-limfocita repertoár áll fenn. A CVID-ben szenvedő betegeknél a limfocita proliferáció és az IL-2 termelés a nem specifikus és különösen a specifikus mitogének hatására jelentősen károsodik. Bizonyítékok vannak a CD40 ligand expressziójának csökkenésére az aktivált T-sejtek által, valamint a CD40-CD40L és CD28-B7 kostimulációs molekulákon keresztüli jelátvitel zavaraira, ami a B-sejtek differenciálódásának károsodását okozza egyes, gyakori variábilis immunhiányban szenvedő betegeknél.

A gyakori variábilis immunhiányban a sejtes rendellenességek kaszkádjának kialakulásában jelentős szerepet játszik a makrofágkapcsolat hibája, amely az intracelluláris IL-12-t tartalmazó monociták számának növekedésében jelentkezik, ami az IFN-γ-pozitív T-sejtek számának növekedésével jár. Ez az egyensúlyhiány az immunválaszt a Th1 típus felé tolja el, és magyarázza a gyakori variábilis immunhiányban a T-sejtek képtelenségét antigén-specifikus memóriasejtek képzésére, valamint a betegek krónikus gyulladásos és granulomatózus szövődmények kialakulásának hajlamát.

Ezenkívül bizonyítékok vannak a dendritikus sejtek érési és differenciálódási zavarára, ami a T-limfociták hatékony működéséhez szükséges antigénprezentáció károsodásához vezet.

A gyakori változó immunhiány tünetei

A gyakori változó immunhiány első tünetei bármely életkorban jelentkezhetnek, általában 20-40 éves korban diagnosztizálják. Gyermekeknél a gyakori változó immunhiány gyakran serdülőkorban jelentkezik, de az első tünetek megjelenése sem kizárt, ahogyan az agammaglobulinémia esetében sem.

A klinikai tünetek spektruma, amely alapján gyanítható a gyakori változó immunhiány, nagyon széles: egyes betegeknél az első klinikai tünetek ismétlődő tüdőgyulladások, másokban trombocitopéniás purpura, autoimmun hemolitikus anémia vagy vastagbélgyulladás.

A gyakori változó immunhiány fertőző szövődményei főként a légzőrendszer és a gyomor-bél traktus bakteriális elváltozásai, gennyes agyhártyagyulladás és giardiasis. A tüdőgyulladás a gyakori változó immunhiány egyik leggyakoribb megnyilvánulása. Gyakran bronchiektázia kialakulásával vagy krónikussá válás hajlamával jár. A banális bakteriális fertőzések mellett opportunista fertőzések, például pneumocystis pneumonia is kialakulhatnak.

A CVID-ben szenvedő betegek hajlamosak a mikoplazmák és ureaplazmák okozta gennyes ízületi gyulladás kialakulására. A szeptikus ízületi gyulladás gyakran olyan CVID-ben szenvedő betegeknél alakul ki, akik már reumatoid artritiszben szenvednek. Leírnak egy esetet, amelyben a Penirittium marneffe generalizált fertőzése mögött szeptikus ízületi gyulladás alakult ki, melynek kezelése gombaellenes és helyettesítő terápia kombinációjával hatékonynak bizonyult.

A vírusos hepatitisz (különösen a hepatitis C) súlyos (néha halálos) lefolyású, általános változó immunhiányos állapotban, kifejezett klinikai és laboratóriumi eltérésekkel, gyorsan szövődményekhez vezet krónikus aktív hepatitisz formájában, és májátültetés után is kiújulhat. CVID esetén a Herpes simplex fertőzés gyakori, és súlyos is lehet.

A CVID-ben szenvedő betegek, valamint más humorális defektusokban szenvedők, nagyon érzékenyek az enterovírusokra. Az enterovirális encephalomyelitis rendkívül súlyos és komoly veszélyt jelent az életre; enterovirális poliomyelitis és dermatomyositis-szerű betegségek, bőr- és nyálkahártya-elváltozások is előfordulhatnak.

Más vírusok is súlyos betegségeket okozhatnak. Például a parvovírus B19 eritroid apláziát okozhat.

A fertőző tüdőelváltozások mellett CVID-ben szenvedő betegeknél nem kapszulázódó granulómákat is leírtak, amelyeknek sok közös vonásuk van a szarkoidózissal. Aszeptikus nem kapszulázó és kapszulázó granulómák előfordulhatnak a tüdőben, a bőrben, a májban és a lépben. A gyakori változó immunhiányban szenvedő betegek különböző szerveiben előforduló granulomatózus gyulladás oka valószínűleg a makrofágok aktivációjának T-sejtes szabályozásának zavara.

Az autoimmun manifesztációk súlyosak és meghatározhatják a prognózist. Néha az autoimmun betegségek a CVID első klinikai tünetei: ízületi gyulladás, nem specifikus fekélyes vastagbélgyulladás és Crohn-betegség, szklerotizáló cholangitis, felszívódási zavar és enteropátia, szisztémás lupus erythematosus, nephritis, myositis, autoimmun tüdőbetegség limfoid intersticiális pneumonitis formájában, neutropenia, trombocitopéniás purpura, hemolitikus anémia, vészes anémia, teljes alopecia, retina vaszkulitisz. Egy betegnél egyszerre több autoimmun szindróma is kialakulhat, például: ízületi gyulladás, alopecia és citopénia, vagy szisztémás lupus erythematosus, később pedig enteropátia és nephritis.

A gasztroenterológiai patológia jelentős helyet foglal el a gyakori variábilis immunhiány tünetei között. A gyakori variábilis immunhiányos esetek 25%-ában gasztroenterológiai rendellenességeket észlelnek fekélyes vastagbélgyulladás, végbélgyulladás és Crohn-betegség, a bél noduláris limfoid hiperpláziája, felszívódási zavar, giardiázis, fehérjevesztő enteropátia, sprue-szerű szindróma, campylobacteriosis és más ritkább szindrómák formájában. A fertőző betegségek mellett a gasztroenterológiai elváltozások kialakulásának autoimmun mechanizmusai is jelentős szerepet játszanak.

A CVID-ben szenvedő betegeknél jelentősen megnő a rosszindulatú daganatok, a szarkoidszerű granulómák és a nem rosszindulatú limfoproliferáció előfordulása. Általános variábilis immunhiány esetén nemcsak a perifériás, hanem az intrathoracalis nyirokcsomók megnagyobbodása is gyakran észlelhető. A rosszindulatú daganatok előfordulásának elemzése során az esetek 15%-ában észleltek különféle daganatokat. Bizonyították a nem-Hodgkin limfómák és a gyomor adenokarcinómák fokozott előfordulását; Hodgkin limfómákkal, bélrákkal, emlőrákkal, prosztatarákkal és petefészekrákkal is találkoznak.

A gyakori változó immunhiány diagnózisa

Mivel a gyakori variábilis immunhiányos esetek többségében nem állnak rendelkezésre megerősítő molekuláris genetikai vizsgálatok, különösen fontos kizárni a hipogammaglobulinémia egyéb okait.

Az Európai Immunhiányosságok Tanulmányozásáért Társaság (ESID) kritériumai alapján a gyakori variábilis immunhiány diagnózisa nagy valószínűséggel akkor áll fenn, ha mindkét nembeli egyénekben két vagy három fő immunglobulin izotípus (IgA, IgG, IgM) szignifikánsan (a mediántól több mint 2 SD-vel) csökken, és a következő jellemzők egyike fennáll:

• immunhiány kialakulása 2 éves kor felett;
• izohemagglutininek hiánya és/vagy gyenge válasz a vakcinákra;
• Az agammaglobulinémia egyéb ismert okait ki kell zárni.

Gyakori változó immunhiány kezelése

Mint más humorális defektusok esetében, a gyakori variábilis immunhiány kezelésének alapja az immunglobulin-pótló terápia. Ez azonban a legtöbb esetben nem előz meg minden fertőző problémát, ezért sok betegnek profilaktikus antibakteriális terápiára van szüksége. A granulomatózus betegségek kezelésében kortikoszteroidokat alkalmaznak. Az autoimmun és tumoros patológiák kezelésében a betegségnek megfelelő protokollokat alkalmazzák. A hematopoietikus őssejtek transzplantációját gyakori variábilis immunhiányban nem végzik.

Előrejelzés

Egy tanulmány szerint a változó immunhiányos betegek átlagos halálozási életkora helyettesítő és antibakteriális terápia esetén 42 év. A halálozás fő okai a daganatok és a krónikus tüdőbetegségek.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]