Az ektopikus ACTH-termelés szindróma diagnózisa

Az ektópiás ACTH-termelési szindróma jelenlétére a betegeknél gyorsan fokozódó izomgyengeség és sajátos hiperpigmentáció gyanakodhat. A szindróma leggyakrabban 50 és 60 év között alakul ki, férfiaknál és nőknél azonos gyakorisággal, míg az Itsenko-Cushing-kór 20 és 40 év között kezdődik, nőknél háromszor gyakrabban, mint férfiaknál. A legtöbb esetben a nők szülés után betegszenek meg. A csontsejtes karcinóma okozta ektópiás ACTH-termelési szindróma ezzel szemben gyakoribb a fiatal dohányos férfiaknál. Az ektópiás ACTH-szindróma ritkán fordul elő gyermekeknél és időseknél.

Egy 5 éves japán kislánynál egy ritka esetet írtak le, amelyben nephroblastoma okozta ektopikus adrenokortikotrop hormon termelési szindrómát diagnosztizáltak. 2 hónapon belül a gyermeknél Cushingoid elhízás, arckifejezési kerekdedség, bőrsötétedés és az életkornak megfelelő szexuális fejlődés alakult ki. A vérnyomás 190/130 Hgmm-re emelkedett, a plazma káliumtartalma 3,9 mmol/l volt. A napi vizeletben a 17-OCS és a 17-CS szintjének jelentős emelkedését észlelték. Az intravénás pyelográfia a bal vese rendellenes konfigurációját mutatta ki, a szelektív vesearteriográfia pedig az alsó részében károsodott vérkeringést tárt fel. A nephroblastomát, a műtét során eltávolították, áttéteket nem észleltek. A daganat "nagy" ACTH-t, béta-lipotropint, béta-endorfint és kortikotropin-felszabadító jellegű aktivitást szintetizált. A vesetumor eltávolítása után a hiperkorticizmus tünetei visszafejlődtek, és a mellékvese működése normalizálódott.

Az ektopikus ACTH termelési szindróma diagnózisa a betegség klinikai megnyilvánulásaiból, a hipotalamusz-mellékvese rendszer működésének meghatározásából és az ektopikus daganat helyi diagnosztikájából áll.

A hiperkorticizmus klinikai jellemzői, amelyek jellemzőek az ektopikus daganatokra, az elhízás hiánya, a kifejezett izomgyengeség, a bőr hiperpigmentációja, az arc, a végtagok duzzanata, a rákos mérgezés tünetei. Az ektopikus ACTH-termelési szindróma kialakulása esetén, a hiperkorticizmus tipikus megnyilvánulásaival, a betegség több hónap alatt alakul ki és súlyos. Egyes betegeknél a betegség lassan is kialakulhat, mint például az agyalapi mirigy eredetű esetekben. Az ektopikus ACTH-szekréciós szindróma klinikai lefolyásának ezek a változatai összefüggenek a daganatok szekréciójának típusával, mivel az ektopikus daganatok az ACTH-hoz képest nagyobb és kisebb aktivitású formáit is kiválaszthatják.

Az ektópiás adrenokortikotrop hormon szekréciós szindrómában a mellékvese működését a vizeletben található 17-OCS és 17-KS mennyiségének jelentős növekedése, a plazma kortizolszintje nagyon magas, valamint a kortizol- és kortikoszteron-szekréció mértékének növekedése jellemzi a hiperkorticizmus más formáihoz képest. Ha Itsenko-Cushing-kórban a kortizolszekréció mértéke napi 100 mg körül ingadozik, akkor ektópiás daganatokban ez napi 200-300 mg.

Az ACTH plazmaszintje fontos mutató az ektópiás szindróma diagnózisában. Szintje általában 100-ról 1000 pg/ml-re vagy magasabbra emelkedik. Az ektópiás ACTH-szekréciós szindrómában szenvedő betegek közel 1/3-ánál ugyanolyan mértékben emelkedhet a hormon szintje, mint Itsenko-Cushing-kórban.

Diagnosztikai szempontból az ektópiás ACTH-termelés szindrómában a kortikotropin-tartalom 200 pg/ml fölé emelkedése, valamint a különböző vénákban lévő adrenokortikotrop hormon-tartalom szelektív meghatározásának eredményei jelentősek. Az ektópiás ACTH-termelés szindróma diagnózisában fontos szerepet játszik az alsó temporális sinus katéterezésével kapott ACTH-koncentráció és a perifériás vénában egyidejűleg meghatározott hormonszint aránya. Ez a mutató ektópiás daganatokban 1,5 és az alatt van, míg Itsenko-Cushing-kórban 2,2 és 16,7 között ingadozik. A szerzők úgy vélik, hogy az alsó temporális sinusban kapott ACTH-indikátor használata megbízhatóbb, mint a juguláris vénában.

Az ektópiás daganatok helyi diagnosztizálásához az alsó és felső vena cava retrográd katéterezését alkalmazzák, és a jobb és bal mellékvesékből külön vért vesznek. Az ACTH-tartalom vizsgálata ezekben a mintákban lehetővé teszi az ektópiás daganat kimutatását.

A mellékvesevelő-daganat okozta ektopikus ACTH-szindrómát a vena cava inferior retrográd katéterezésével nyert vénás vér ACTH-tartalmának meghatározásával észlelték. Kimutatták, hogy a daganat ACTH-t és MSH-t választ ki. A jobb mellékveséből kifolyó vénában az ACTH-szint magasabb volt, mint a balból. A diagnózist a jobb mellékvese daganataként határozták meg. A szövettani vizsgálat a mellékvesevelőből származó paragangliómát és a mellékvesekéreg hiperpláziáját tárta fel. Az ektopikus ACTH-szekréciós szindróma lokalizációja a mediastinumban, a pajzsmirigyben, a hasnyálmirigyben és más szervekben a tüdő- és lépvénás rendszerből történő lecsapolással nyert vér ACTH-tartalmának meghatározásával lehetséges. A hiperkorticizmussal járó ektopikus daganatokban az agyalapi mirigy-mellékvese rendszer általában nem reagál a dexametazon, a metopiron és a lizin-vazopresszin bevezetésére. Ez annak köszönhető, hogy a daganat autonóm módon választ ki ACTH-t, ami viszont serkenti a mellékvesekéreg hormonszekrécióját és hiperpláziáját okozza. A hiperkortizolémia gátolja az agyalapi mirigy ACTH-szekrécióját. Ezért exogén kortikoszteroidok (dexametazon) és ACTH stimulátorok (metopiron és lizin-vazopresszin) bevezetése után az adrenokortikotrop hormon szekréciója a legtöbb ektopikus ACTH-termelés szindrómában szenvedő betegnél nem aktiválódik vagy gátolódik. Számos esetről számoltak be azonban, amikor ektopikus tumorban szenvedő betegeknél a dexametazon nagy dózisainak intravénás és orális adagolásával csökkenthető volt az ACTH szintje a vérben és a 17-OCS szintje a vizeletben. Egyes betegek reagálnak a metopiron bevezetésére. Pozitív reakció figyelhető meg a dexametazonra és a metopironra, amikor az ektopikus tumor kortikoliberint választ ki. Ennek két oka van: a hipotalamusz-hipofízis kapcsolat megőrzése és az elsődleges tumorsejtek metopironra adott válaszának képessége, azaz a plazma kortizolszintjének csökkenése.

Egy vastagbélrákos betegnél kortikoliberin termelést észleltek, ami viszont stimulálta az agyalapi mirigy kortikotrop hormonjait, és ez ahhoz vezetett, hogy az agyalapi mirigy továbbra is képes reagálni a metopiron adagolása által okozott kortizolszint-csökkenésre. A szerzők egy második magyarázatot is javasolnak a betegek gyógyszerre adott pozitív válaszára. Az ektopiás tumor által termelt kortikotropin-felszabadító faktor stimulálja az ACTH szekrécióját, ami mellékvese hiperpláziát okoz. A hiperkortizolémia teljesen elnyomja a hipotalamusz-hipofízis funkciót. Ezért a metopironra adott ACTH-növekedés nem az agyalapi mirigy szintjén, hanem a tumorban (ebben az esetben vastagbélrákban) jelentkezik. Bemutatjuk az ektopiás tumorokban a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese rendszer és a CRH-ACTH-t termelő tumor közötti lehetséges fiziológiai kapcsolatok hipotetikus sémáját. Ilyen körülmények között a tumorhormonok egyidejűleg stimulálják az agyalapi mirigy és a mellékvesék működését a beteg szervezetében. Így működésüket kettős stimuláció - az agyalapi mirigy és a tumor ACTH - befolyásolja. A daganat és a mellékvesék között nem zárható ki a „visszacsatolás” elve. Az ektópiás ACTH-termelés szindróma diagnosztizálásának nehézsége annak is köszönhető, hogy egyes daganatokra jellemző a kortikotropin és a kortikoszteroidok periodikus szekréciója. Ennek a jelenségnek a mechanizmusát még nem vizsgálták teljes mértékben, de összefüggésbe hozható az egyenetlen daganatfejlődéssel vagy az ektópiás daganatokban előforduló vérzéssel. Számos esetben fordult elő, hogy a tüdő, a csecsemőmirigy és a feokromocitóma karcinoid sejtjei periodikusan szekréciót végeztek hormonokkal.

Lehetséges, hogy az ektopikus ACTH-termelést mutató tumorokban megfigyelt szekréciós ciklikusság befolyásolja a dexametazonnal és metopironnal végzett vizsgálatok eredményeit. Ezért a kapott adatok értelmezése néha nehézkes, például a kortikoszteroidok paradox módon történő megnövekedett dózisa esetén, amikor dexametazont írnak fel.

Az ektópiás daganatok helyi diagnosztikája bonyolult. Az ACTH szelektív meghatározása mellett erre a célra különféle röntgenvizsgálati módszereket és komputertomográfiát alkalmaznak. A keresést a mellkas vizsgálatával kell kezdeni, mivel ez az ektópiás daganatok leggyakoribb lokalizációjának területe. A tüdő tomográfiás vizsgálatával határozzák meg a mellkas daganatainak fő csoportját (tüdő és hörgők). Gyakran a zabsejtes karcinóma gócai ebben a szervben nagyon kicsik, rosszul és későn diagnosztizálhatók, gyakran a mellékvesék eltávolítása után, 3-4 évvel a szindróma megjelenése után. A mediastinális daganatok (thymomák, chemodectomák) általában oldalirányú röntgenfelvételeken láthatók, vagy komputertomográfiával észlelhetők. A pajzsmirigydaganatokat ¹³¹¹ -gyel vagy technéciummal történő szkenneléssel észlelik "hideg" területekként. A mellkasban lokalizálódó daganatok felében zabsejtes tüdőrákot észlelnek, a második leggyakoribb a csecsemőmirigy daganata, majd a hörgőkarcinoma.

A hasnyálmirigy-daganat okozta ektopikus ACTH-szindrómában szenvedő betegek diagnosztizálása és kezelése nehézkes. A daganat gyakran véletlenül alakul ki. A betegség tünetei számos jellemzővel rendelkeznek. Így egy Itsenko-Cushing-szindrómában és többszörös áttétekkel rendelkező hasnyálmirigy-karcinoidban szenvedő betegnél több hónap alatt kifejezett hiperkorticizmus tünetei alakultak ki, amelyek egyik megnyilvánulása a hipokalémiás alkalózis, a bőr hiperpigmentációja és a progresszív izomgyengeség volt. A vérszérum káliumtartalmának hirtelen csökkenése a kortizol (10-szer több, mint az egészséges embereknél) és a kortikoszteron (4-szer több, mint a normálisnál) magas szekréciójával magyarázható.

Az ektópiás ACTH-termelési szindróma differenciáldiagnosztikája. A hiperkorticizmus klinikai tünetei hasonlóak a betegség különböző etiológiáiban - Itsenko-Cushing-kór, mellékvese-daganat - glükózszteróma és ektópiás ACTH-termelési szindróma. 45 év után egy másik hiperkorticizmus forrásra lehet gyanakodni, és nem az Itsenko-Cushing-kórra. Az intenzív pigmentáció és a kifejezett hipokalémia szinte mindig megfelel az ektópiás ACTH-termelés szindrómájának, bár a betegek 10%-ánál hiperpigmentáció is előfordul Itsenko-Cushing-kórban. Mellékvese-daganatban szenvedő betegeknél soha nem fordul elő. Súlyos hipokalémia mind Itsenko-Cushing-kórban, mind súlyos betegeknél glükózszterómákban előfordulhat.

A hiperkorticizmus differenciáldiagnosztikai kritériumai

Indikátorok	Itsenko-Cushing-kór	Kortikoszteróma	Ektopikus ACTH termelési szindróma
A hiperkorticizmus klinikai tünetei	Kifejezett	Kifejezett	Lehet, hogy nem teljesen kifejezett
A betegek életkora	20-40 év	20-50 év	40-70 év
Melazma	Gyengén kifejezett, ritka	Hiányzó	Intenzív
Plazma kálium	Normál vagy alacsony	Normál vagy alacsony	Jelentősen csökkent
ACTH a plazmában	Akár 200 pg/ml	Nincs meghatározva	100-1000 pg/ml
Plazma kortizol	2-3-szorosára növelve	2-3-szorosára növelve	3-5-szörösére nőtt
17-OCS vizeletben	2-3-szorosára növelve	2-3-szorosára növelve	3-5-szörösére nőtt
Reakció a dexametazonra	Pozitív vagy negatív	Negatív	Pozitív vagy negatív
Reakció a metopironra	Pozitív vagy negatív	Negatív	Pozitív vagy negatív

Pontosabb diagnosztikai kritérium az ACTH meghatározása a plazmában. Itsenko-Cushing-kórban a hormonszint gyakran emelkedik délután és éjszaka, és általában nem emelkedik 200 pg/ml fölé. Mellékvesekéreg-daganatban szenvedő betegeknél az ACTH-t vagy nem mutatják ki, vagy a normál határokon belül marad. Ektópiás ACTH-termelés szindrómában a betegek többségénél az adrenokortikotrop hormon szintje 200 pg/ml felett van. Itsenko-Cushing-kórban az ACTH jelentős növekedését észlelik a juguláris vénában és a temporális sinusban, míg ektópiás daganatok esetén a vénában lévő magas ACTH-koncentráció kimutatása a daganat elhelyezkedésétől függ.

A plazma és a vizelet kortizoltartalma, valamint a vizelet 17-OCS-tartalma egyformán emelkedett Itsenko-Cushing-kórban és glükózszterómákban, és jelentősen megnő ektópiás ACTH-termelési szindrómában szenvedő betegeknél. A dexametazonnal és metopironnal végzett vizsgálatok nagy jelentőséggel bírnak a differenciáldiagnózis szempontjából.

A legtöbb Itsenko-Cushing-kóros betegnél, amikor 2 mg dexametazont adnak be naponta négyszer 2 napon keresztül, a 17-OCS szintje a napi vizeletben több mint 50%-kal csökken, de ez a válasz a betegek 10%-ánál nem figyelhető meg. Glükoszterómákban a dexametazon bevezetése után nem csökken a 17-OCS tartalom. Ektopikus ACTH-termelés szindrómában szenvedő betegeknél a dexametazonra adott reakció, akárcsak a mellékvesekéreg-daganatok esetében, negatív, de egyeseknél pozitív is lehet. A metopironra adott reakció az Itsenko-Cushing-kóros betegek többségénél pozitív, de a betegek 13%-ánál negatív is lehet. Glükoszterómákban - mindig negatív, ektopikus daganatokban általában negatív, de egyes betegeknél pozitív is lehet.

A hiperkorticizmus okát nem minden esetben könnyű megtalálni. Például nagyon nehéz megkülönböztetni az agyalapi mirigy karcinómáját az ektopikus ACTH szindrómától. JD Fachinie és munkatársai egy rosszindulatú agyalapi mirigy daganatos beteget figyeltek meg, de az ektopikus ACTH szindrómához hasonló klinikai és laboratóriumi adatokkal. Egy középkorú férfinál a fogyás hátterében megnövekedett vérnyomást, generalizált melazmát, hipokalémiás alkalózist, hiperglikémiát, a szabad kortizol szintjének jelentős növekedését találták a vizeletben és az ACTH szintjét a plazmában. A plazma kortizolszintje és a vizelet 17-OCS szintje paradox módon megemelkedett a dexametazon bevezetésével, és normálisra változott a metopiron felírásával. A juguláris és a perifériás véna ACTH-tartalma azonos volt. A pneumoencephalográfia és a carotis angiográfia a turkális mirigy (sella turcica) tumorát tárt fel supraselláris növekedéssel. Az eltávolított tumor szövettani vizsgálata degranulált bazofil agyalapi mirigy adenomát mutatott ki, citológiai karcinóma képpel. Így ebben az esetben az Itsenko-Cushing-kórt az agyalapi mirigy rosszindulatú daganata okozta.

A tünetek ugyanazok voltak, mint az ektopikus ACTH-termelés szindrómájánál. A pneumoencephalográfiai adatok lehetővé tették a helyes diagnózis felállítását.

Nem kevésbé nehéz megkülönböztetni a glükózszterómát az ektopikus ACTH-termelés szindrómájától. DE Schteingart és munkatársai egy 41 éves beteget írtak le, akinél az Itsenko-Cushing-szindróma klinikai tünetei jelentkeztek. A hiperkortizolémia oka a mellékvesevelő ACTH-t termelő daganata volt. A hiperplasztikus mellékvesék kimutatása és a mellékvesékből kifolyó vénák ACTH-tartalmának meghatározása lehetővé tette a mellékvesevelő daganatának meghatározását.

Az Itsenko-Cushing-kór, a glükózszteróma és az ektópiás tumor közötti differenciáldiagnózis néha rendkívül nehéz. Egyes betegeknél évekkel az adrenalectomia után is elvégezhető. A hiperkorticizmus minden formájánál a lehető legkorábbi diagnózis szükséges, mivel a hiperkortizolémia nagy veszélyt jelent a szervezetre. Az ektópiás tumort rosszindulatú lefolyás és áttétképződés jellemzi. Az ektópiás ACTH-szindróma késői diagnózisa korlátozza a kezelést.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]