Életminőség a prosztatarák kezelésében

Az „életminőség” fogalma szorosan kapcsolódik az Egészségügyi Világszervezet által elfogadott egészségdefinícióhoz. Nemcsak az emberi élet fizikai, hanem mentális és társadalmi aspektusait is figyelembe veszi. Szűkebb orvosi keretrendszerben az „egészséggel kapcsolatos életminőség” fogalmát használják, amely nem veszi figyelembe a kulturális, társadalmi vagy politikai tényezőket, és lehetővé teszi a betegségnek és kezelésének a beteg életminőségére gyakorolt hatására való összpontosítást. Az életminőség a beteg személyes tulajdonságaitól, a betegség belső érzékelésétől, pszichológiai jólététől, a betegség tüneteinek súlyosságától és/vagy a kezelés következményeitől függ. Mindezek az összetevők alkotják a beteg személyes véleményét a betegségéről, amely néha eltér az orvos elképzelésétől. A gyakorlat azt mutatja, hogy a műszeresen rögzített eltérések hiánya nem csökkenti a beteg szubjektív érzékelésének jelentőségét, és nem mindig felel meg annak.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

A lokalizált prosztatarák modern kezelési módszereinek az életminőségre gyakorolt hatásának összehasonlító jellemzői

A lokalizált prosztatarák kezelési módjának kiválasztásának nehézségét a három fő módszer – a radikális prosztatektómia, a külső sugárterápia és a brachyterápia – randomizált összehasonlító vizsgálatainak hiánya magyarázza. Az egyes módszerek hatékonyságának vizsgálata mellett fontos felmérni a betegek életminőségére gyakorolt hatásukat is, mivel ez gyakran kulcsfontosságú tényező a konkrét kezelési stratégia kiválasztásában.

Az 5P-36 kérdőív használata kimutatta a radikális prosztatektómia előnyeit a külső sugárterápiával és a brachyterápiával szemben. Az első hónapban a súlyosabb posztoperatív időszakot jellemző QoL-mutató jelentős csökkenése figyelhető meg, de 4 hónap elteltével a kezdeti szintre emelkedik. Meg kell jegyezni, hogy az RP-n átesett betegek kezdeti QoL-mutatója 7-10 ponttal magasabb, mint a többi csoportban. Ez azzal magyarázható, hogy a sebészeti kezelést választó betegek életkora átlagosan 6 évvel fiatalabb.

A posztoperatív szövődmények alacsony gyakorisága ellenére a brachyterápiát az életminőségre gyakorolt hatása szempontjából a legkevésbé előnyös módszernek tekintik. A kontrollcsoporthoz (kezelés nélküli betegek) képest a brachyterápia után húgyúti rendellenességeket (irritációs tünetek és a vizelés volumenáramlási sebességének csökkenése), szexuális funkciózavarokat és gyomor-bélrendszeri rendellenességeket figyeltek meg. Külső sugárterápia alkalmazásakor a belek sugárkárosodásának jelei kerülnek előtérbe: hasmenés, vérzés, elzáródás. Gyakran a végbél is érintett: a székletinkontinencia gyakran megfigyelhető az anális záróizmot beidegző idegek sugárkárosodása miatt. Ugyanez a mechanizmus áll az erekciós zavar kialakulásának hátterében.

A radikális prosztatektómián átesett betegeknél vizelet-inkontinencia és szexuális diszfunkció jelentkezik, de az életminőség összességében a sebészeti kezelés után a legmagasabbnak tekinthető. Ez azzal magyarázható, hogy a műtét az egyetlen garantált módja a lokalizált daganat eltávolításának, ami további pszichológiai ösztönzőt jelent a posztoperatív szövődményekkel járó nehézségek leküzdésére.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Neoadjuváns hormonterápia és az életminőség

Jelenleg nyitott kérdés a neoadjuváns hormonterápia szükségességéről a lokalizált prosztatarákban szenvedő betegek RP-je előtt. Számos tanulmány kimutatta, hogy a neoadjuváns hormonterápia alkalmazása nem növeli a várható élettartamot, és nem csökkenti jelentősen a műtét utáni kiújulás kockázatát. Ugyanakkor hosszú távú (6 hónapnál hosszabb) alkalmazása az életminőség romlásához, az általános közérzet romlásához, hőhullámok előfordulásához, a libidó és a szexuális funkció csökkenéséhez vezet.

Másrészt a gonadotropin-felszabadító hormon agonisták (triptorelin) rövid, legfeljebb 3 hónapos kúra alatti alkalmazása lehetővé teszi a prosztata mirigy térfogatának jelentős csökkentését, mivel jelentős mérete megnehezíti a sebészeti beavatkozást. Ezenkívül a triltorelinnel történő kezelés segít csökkenteni a műtét alatti vérveszteséget. Fontos megjegyezni, hogy a triptorelin rövid kúra alatti felírása nem okozza a libidó és a szexuális funkció jelentős csökkenését, a betegek jól tolerálják. Ezenkívül a triptorelin alkalmazása lehetővé teszi a műtét elhalasztását (a betegség progressziójának kockázata nélkül), és a legmegfelelőbb időpont kiválasztását a végrehajtásához. A hosszú kúra felírásáról szóló döntést egyénileg hozzák meg. A lokális daganat terjedésének magas kockázata esetén javallt.

Hormonrezisztencia

Az antiandrogén terápia kedvező feltételeket teremt a vele szemben rezisztens sejtek kialakulásához, amelyek végül a tumor nagy részét elfoglalják. Nyilvánvaló, hogy a rezisztencia kialakulásában kulcsszerepet játszik az androgénreceptorokon keresztüli jelátvitel zavara. Az androgénreceptorok mutációi lehetségesek, amelyek befolyásolják az őket kódoló gének expresszióját és a receptorok ligandokkal szembeni érzékenységét. Az ilyen mutációk azonban csak néhány tumorsejtben találhatók meg, és nem valószínű, hogy a hormonterápiával szembeni rezisztencia minden esete ezekkel hozható összefüggésbe. A fehérje növekedési faktorok fontos szerepet játszanak a tumor progressziójában. Az epidermális növekedési faktor meredeken fokozza a prosztata hámjának és sztrómájának proliferációját. A tumor aktívan termeli, és parakrin növekedési stimulátorként működik. A hormonterápiával szembeni rezisztencia esetén az autokrin stimuláció jelentősége megnő, és ez a fehérje támogatja a kontrollálatlan tumornövekedést.

A hormonterápiára rezisztens tumorok (hormonrezisztens, hormonfüggetlen vagy androgénfüggetlen prosztatarák) nagyon heterogén csoportot alkotnak, és prognózisuk is változó.

A hormonterápiával szembeni rezisztencia két szintje létezik. Különbséget kell tenni az antiandrogén terápiával önmagában szembeni rezisztencia között, amikor a másodvonalbeli hormonterápia (ösztrogének, glükokortikoidok és az antiandrogének megvonása) segíthet, és az összes hormonterápiával szembeni rezisztencia között.

A hormonterápiával szembeni rezisztencia kritériumai:

• kasztráció utáni tesztoszteronszint;
• a PSA-szint három egymást követő emelkedése 2 hetes időközönként, ami a minimális érték megduplázódásához vezet;
• a PSA-szint emelkedése a második vonalbeli hormonterápia során, és az antiandrogén gyógyszerek egyidejű, legalább 4 hétig tartó elhagyása;
• a tumorgócok növekedése;
• a daganatellenes hatás csökkentése.

A daganatellenes hatást standard kritériumok (RECIST) alapján kell értékelni. A betegek 80-90%-ánál nincsenek mérhető daganatgócok, amelyek megfelelnének ezeknek a kritériumoknak, és a bennük lévő csontáttétek számát nehéz számszerűsíteni. Azok a betegek, akiknél túlnyomórészt extraosszeális áttétek vannak jelen, általában rosszabb prognózissal rendelkeznek, mint a csontáttétes betegek. Ezért nincs egyértelmű vélemény a hormonterápia hatékonyságának értékeléséről. Végül, prosztatarákos betegeknél nehéz megállapítani a halál okát, ezért célszerű a teljes túlélést figyelembe venni, nem pedig a daganat okozta halál kockázatát.

A kezelés hatását néha a PSA-szint dinamikája alapján értékelik, bár nincsenek egységes kritériumok a remisszióra (a PSA-szint csökkenésének nagysága és időtartama). A PSA-szint dinamikája lehetővé teszi az új gyógyszerek hatékonyságának gyors értékelését. A remisszió PSA-szint szerinti értékelésének megfelelőségére vonatkozó adatok ellentmondásosak; néha a kezelés éles ingadozásokat okoz a PSA-szintben, ami a gyógyszerek PSA-termelésre gyakorolt átmeneti hatását jelzi. Így ahhoz, hogy a PSA-szint dinamikája alapján következtetést lehessen levonni egy gyógyszer hatékonyságáról, ismerni kell, hogyan befolyásolja a PSA-termelést, valamint figyelembe kell venni más klinikai adatokat is. Ezen korlátok ellenére kimutatták, hogy a kezdeti PSA-szint kétszeres vagy nagyobb mértékű csökkenése jelentősen növeli a túlélést. Ismertek molekuláris prognosztikai faktorok (például a PSA mRNS szintje), amelyeket reverz transzkripcióval végzett polimeráz láncreakcióval határoznak meg. A kezelés palliatív hatása a csontáttétekkel járó fájdalom csökkenésével értékelhető.

Egyre inkább szubjektív kritériumok alkalmazását javasolják a terápiás hatás értékelésére. A klinikai vizsgálatoknak elegendő számú beteget kell magukban foglalniuk, egyértelmű hatékonysági kritériumokat kell alkalmazniuk, és mindegyiket külön kell figyelembe venniük (például ne kombinálják a részleges és teljes remissziókat), a PSA-szint dinamikája szerinti értékelést csak más paraméterekkel kombinálva kell alkalmazni, és meg kell határozni a betegség tartós tüneteivel rendelkező betegek életminőségét.

Klinikai irányelvek a hatékonyság értékeléséhez

A PSA-szint 8 hét alatt 50%-os vagy annál nagyobb csökkenésével a túlélés szignifikánsan magasabb, mint más betegeknél.

Extraosseális áttétek jelenlétében a kezelés hatását a RECIST kritériumok szerint kell értékelni.

Ha a tünetek kifejeződnek, a kezelés hatékonyságát a változások alapján lehet értékelni.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Az antiandrogén terápia folytatása

A hormonterápiával szembeni rezisztencia a kasztráció hátterében jelentkező daganatnövekedést jelenti. Ilyen esetekben mindenekelőtt meg kell győződni arról, hogy a kasztráció utáni tesztoszteronszint valóban meghatározott-e (legfeljebb 20-50 ng%). Általában a folyamatos antiandrogén terápia hatása csekély. Nincsenek egyértelmű adatok a hosszú távú kezeléssel járó túlélés növekedéséről, de randomizált vizsgálatok hiányában az egész életen át tartó antiandrogén terápiát kell javasolni, mivel annak lehetséges haszna nagyobb, mint a mellékhatások gyakorisága és súlyossága.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Másodvonalbeli hormonterápia

A folyamat progressziója során alkalmazott hormonterápia a folyamatban lévő antiandrogén terápia hátterében magában foglalja az antiandrogének, ösztrogének, szteroid hormon szintézis inhibitorok és kísérleti gyógyszerek visszavonását vagy hozzáadását.

Antiandrogének elvonása

1993-ban írták le a PSA-szint csökkenésének jelenségét a flutamid-kezelés abbahagyása után. Ennek a felfedezésnek nagy elméleti és gyakorlati jelentősége van. Körülbelül 301, antiandrogén gyógyszerek alkalmazása mellett progressziót mutató betegnél a kezelés abbahagyása remissziót (a PSA-szint 50%-os vagy nagyobb csökkenését) okoz, amely körülbelül 4 hónapig tart. Remissziót a bikalutamid és a megestrol elhagyása után is leírtak.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Első vonalbeli hormonterápia utáni kezelés

Amennyiben a tesztoszteronszint nem haladja meg a kasztrációs szintet, lehetetlen megjósolni a másodvonalbeli hormonterápia hatékonyságát. A bikalutamid dózisfüggőnek bizonyult: hormonérzékeny tumorokban a napi 200 mg nagyobb mértékben csökkenti a PSA-szintet, mint az 50 mg/nap. Amikor azonban a PSA-szint kasztráció után emelkedik, az antiandrogének, a flugamid vagy a bikalutamid csak a betegek kis részénél hatékonyak.

A mellékvesék az androgének körülbelül 10%-át termelik. A kasztráció utáni progresszió ellenére egyes daganatok továbbra is függenek az androgénszinttől, és koncentrációjuk további csökkentése mellékvese-műtéttel vagy a szteroid hormonok szintézisét gátló gyógyszerekkel néha remissziót okoz. Így hatnak az aminoglutetimid, a ketokonazol és a glükokortikoidok: a betegek negyedénél a PSA-szint kétszeres csökkenését okozzák, amely körülbelül 4 hónapig tart.

A tumorsejtek ösztrogénreceptorokat tartalmaznak. Állatkísérletek kimutatták, hogy a kasztráció fokozza ezek expresszióját. In vitro kísérletek kimutatták, hogy az ösztrogének képesek stimulálni az antiandrogén terápiára rezisztens tumorokból izolált mutáns androgénreceptorokat. Az antiösztrogének a betegek 10%-ánál remissziót okoznak. Nagy ösztrogének dózisainak alkalmazásával remissziós eseteket írtak le. Hatásuk a mitózis zavarával és közvetlen citotoxikus hatással jár, valószínűleg az apoptózis indukciójának köszönhetően. A dietilszigmoidol azonban már alacsony dózisokban is mélyvénás trombózist okozhat a betegek 31%-ánál, és miokardiális infarktust a betegek 1%-ánál.

Klinikai irányelvek a tüneti kezeléshez

A csontáttétek szövődményeinek megelőzése érdekében biszfoszfonátok (zoledronsav) szedése ajánlott.

A csontfájdalom első jelentkezésekor tüneti terápiát (izotóp adagolás, külső sugárterápia, fájdalomcsillapítók) kell felírni.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Vizeleti rendellenességek radikális prosztatektómia utáni betegeknél

A radikális prosztatektómia utáni vizelési zavarok közül a vizeletinkontinencia a leggyakoribb. Karakevich és munkatársai (2000) tanulmánya szerint ez a szövődmény a radikális prosztatektómia utáni életminőséget csökkentő fő tényező. Az esetek 15-60%-ában fordul elő. Az értékek ilyen széles skáláját az magyarázza, hogy sok esetben a vizeletinkontinencia átmeneti jelenség, amely több hét vagy hónap után magától elmúlik.

Az idegkímélő opcióval ellentétben a hagyományos RPE technika alkalmazása megduplázza a záróizom-készülék funkciójának helyreállítási időszakát.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Húgyhólyag-szabályozás

A vizeletinkontinencia gyakoriságát befolyásoló másik fontos tényező a beteg életkora. A hosszú távú (két évnél hosszabb) vizeletinkontinencia gyakorisága a 60-69 éves betegeknél 5-10%, a 70 év feletti betegeknél - 15%. A betegeknek csak 61%-a képes a vizeletet a műtét előtti szinten visszatartani egy évvel a kezelés után, de a betegek 90%-a 6 hónap után nem használ betétet. Így annak ellenére, hogy a záróizomzat funkcionális zavarai a műtét után 6 hónappal is fennállnak, ez nem okoz jelentős aggodalmat a betegek számára.

Elhúzódó vizeletinkontinencia esetén kollagén injekciókat vagy mesterséges záróizom beültetést lehet végezni, azonban a betegeknek csak 3%-a folyamodik ilyen intézkedésekhez. Fontos megjegyezni, hogy a legelhúzódóbb vizeletinkontinencia azoknál a betegeknél figyelhető meg, akik a műtét előtt hasonló tüneteket tapasztaltak.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]

Szexuális diszfunkció radikális prosztatektómia után

Az impotencia (erekciós zavar) a prosztatektómia gyakori szövődménye, amely jelentősen befolyásolja a betegek életminőségét. Ezt megerősíti az a tény is, hogy sok férfi a prosztatarák kezelési módjának kiválasztásakor nem a hosszabb várható élettartamra, hanem a potencia megőrzésére összpontosít. A betegek túlnyomó többsége a műtét utáni első hónapokban szembesül ezzel a problémával. A normális szexuális funkció későbbi helyreállítása változó, és függ a műtét előtti szexuális zavarok jelenlététől, a hormonális állapottól és az idegkímélő radikális prosztatektómia technikájának alkalmazásától. Azonban még az ér-ideg kötegek megőrzése esetén is hónapokig, vagy akár évekig is eltarthat az erekciós funkció helyreállítása. Indokoltnak tekinthető az erekció fokozása gyógyszerek segítségével: foszfodiészteráz-5 tabletta inhibitorok, húgycső kúpok, prosztaglandin gyógyszerek intrakavernózus injekciói, valamint vákuumos eszközök használata. A pénisz endoprotézis beültetését az erekciós zavar korrekciójának rendkívül hatékony módszerének tartják. Sajnos a 65 éves és idősebb férfiak többsége nem tapasztalja az erekciós funkció teljes spontán helyreállását a műtét előtti szinthez képest, de a betegek jelentős része adaptálja vagy alkalmazza a fent említett módszereket a kielégítő szexuális aktivitási szint elérése érdekében. A fiatalabb betegek (40-60 év) az idegkímélő RP elvégzése után szignifikánsan nagyobb valószínűséggel képesek teljes értékű szexuális kapcsolatot végrehajtani további terápia nélkül. Talcott és munkatársai (1997) kimutatták, hogy annak ellenére, hogy az idegkímélő RP elvégzése után az erekciós diszfunkció gyakorisága alacsonyabb a hagyományos módszerhez képest, az ilyen betegek szexuális aktivitással való elégedetlenségének szintje azonos.

A tapasztalat azt mutatja, hogy a szexuális zavarok lényegesen kevesebb kellemetlenséget okoznak a betegeknek, mint a vizelési zavarok. Ez a betegek idős korával magyarázható, akik közül sokan nem éltek szexuális életet a műtét előtt, és az erekció hiánya a posztoperatív időszakban nem befolyásolja negatívan az életminőségüket. A tanulmány szerint a betegek 75%-a elégedett vagy alkalmazkodott a szexuális funkció posztoperatív változásaihoz, mindössze a betegek 12%-a számol be teljes erekcióról. Ezt a tényt figyelembe kell venni a kezelési módszer kiválasztásakor.

Az életminőség a lokalizált prosztatarákban szenvedő betegek kezelésében

A modern szakirodalomban nagy figyelmet fordítanak a prosztatarákos (PCa) betegek életminőségének problémájára a kezelés befejezése után.

A prosztatarák minden modern kezelési módszere súlyos és hosszú távú szövődményekkel jár, miközben jelenleg lehetetlen kiemelni a leghatékonyabb módszert a többi közül. A legtöbb onkológiai betegség esetében az 5 éves túlélés gyakran a gyógyulás indikátora, míg a lokalizált prosztatarák első 5 évben bekövetkező halálozás ezzel szemben ritka jelenség.

Így a jelentős várható élettartam azt diktálja, hogy a kezelési taktika kiválasztásakor figyelembe kell venni a beteg véleményét, és a kezelés következményei nem lehetnek súlyosabbak, mint maga a betegség. E tekintetben az utóbbi években egyre nagyobb figyelmet fordítanak nemcsak a kezelési módszer hatékonyságára, hanem a beteg életminőségére gyakorolt hatására is.

Kemoterápia prosztatarák és életminőség esetén

Több kemoterápiás kezelés is hatékonynak bizonyult hormonrezisztens prosztatarákban (PCa). Két újabb vizsgálatban a docetaxel körülbelül 2 hónappal növelte a medián túlélést a mitoxantron + prednizolon kombinációhoz képest. A TAX-327 vizsgálatban 1006 beteg vett részt, akik mitoxantront (12 mg/m2 ³ hetente - 1. csoport) vagy docetaxelt (75 mg/ ^m2 3 hetente - 2. csoport; 30 mg/m3 ^hetente 5 héten keresztül, 1 hetes szünettel - 3. csoport) kaptak. A medián túlélés 16,5, 18,9 és 17,4 hónap volt; a remissziós arány (PSA-szint kétszeres vagy nagyobb csökkenése) 32, 45 és 48% volt; a jelentős fájdalomcsillapítást mutató betegek aránya 22, 35 és 31% volt. A mellékhatások mindhárom csoportban hasonlóak voltak, de az életminőség szignifikánsan magasabb volt a docetaxellel.

A SWOG 99 vizsgálatban 16 674 beteg kapott mitoxantront (12 mg/ ^m2 3 hetente) vagy docetaxelt (60 mg/m2 ³ hetente) ösztramusztinnal együtt. A medián túlélés 15,6, illetve 17,5 hónap volt; a progresszióig eltelt medián idő 3,2, illetve 6,3 hónap; a remissziós arány (PSA-csökkenés) 27, illetve 50% volt. A fájdalomcsillapítás mindkét csoportban hasonló volt, de a mellékhatások szignifikánsan gyakrabban fordultak elő docetaxel esetén.

A kemoterápia optimális megkezdésének időpontja nem ismert, mivel a hatékonyságát csak a PSA-szint emelkedése esetén, hormonterápia mellett nem vizsgálták. A kemoterápiára való áttérésről egyénileg döntenek; néha ajánlott a PSA-szint két egymást követő emelkedése és az 5 ng/ml-nél nagyobb szint elérése után elkezdeni.

A gaksans antiszensz oligonukleotidokkal, kalcitriollal, exisulinddal és talidomiddal kombinált alkalmazásának vizsgálataiban a remissziós arány elérte a 60%-ot. Egy kis, randomizált, docetaxel (30 mg/m2 ^hetente 3 héten keresztül, 1 hetes szünettel) és talidomid (200 mg/nap orálisan) kombinációjával végzett vizsgálatban a remissziós arány magasabb volt (53%), mint a docetaxel monoterápia esetén (37%); a progresszióig eltelt medián idő 5,9, illetve 3,7 hónap volt; a másfél éves túlélés 68, illetve 43% volt. A talidomid^ terápia hozzáadása azonban 0-ról 28%-ra növelte a szövődmények (beleértve a tromboembóliás szövődményeket is) kockázatát.

Nagy figyelmet fordítanak a mitoxantron és a glükokortikoidok kombinációjára áttétekkel összefüggő csontfájdalom esetén. A "САLGB 9182" vizsgálatban 244 beteg kapott hidrokortizont vagy hidrokortizont mitoxantronnal (12 mg/m2 ³ hetente). A remissziók gyakorisága, a progresszióig eltelt idő és az életminőség a mitoxantron hozzáadásával szignifikánsan magasabb volt. Egy másik, 161 beteget magában foglaló vizsgálatban a mitoxantron prednizolonhoz történő hozzáadása szignifikánsan növelte a fájdalomcsillapító hatást (29% és 12%) és a tüneti hatás időtartamát (43 és 18 hét). A remissziók gyakorisága és a medián túlélés megegyezett a mitoxantron alkalmazása nélküli esetekkel. Bár egyik vizsgálat sem mutatott ki a túlélés növekedését, a fájdalom csökkenése miatt az életminőség szignifikánsan javult a mitoxantronnal.

Előzetes vizsgálatokban jó eredményeket mutatott a konjugált doxorubicin, a paklitaxel + karboplatin + ösztramusztin, a vinblasztin + doxorubicin izotópokkal kombinálva, valamint a docetaxel + mitoxantron. Randomizált vizsgálatokat nem végeztek.

[ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Előrejelzés

A szöveti és szérum markerek használatára tett számos kísérlet ellenére a daganatos betegségek prognózisának legfontosabb tényezőinek a daganatsejtek differenciáltságának mértékét és a betegség stádiumát tekintik. A magas differenciáltságú daganatokban szenvedő betegeknél magas a daganatspecifikus túlélés. Rosszul differenciált daganatokban vagy lokalizált prosztatarákban szenvedő betegeknél, akiknél prosztata tok inváziója (T3 ₎ jelentkezik, a prognózis rendkívül kedvezőtlen.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ]