C1-inhibitor-hiány.

A Cl-gátló (С1И) hiánya egy jellegzetes klinikai szindróma - örökletes angioödéma (HAE) - kialakulásához vezet. Az örökletes angioödéma fő klinikai megnyilvánulása a visszatérő ödéma, amely veszélyeztetheti a beteg életét, ha létfontosságú lokalizációkban alakul ki.

A Cl-gátló hiány patogenezise

A hiányt a Cl-inhibitor génjének mutációja okozza. Ez egy szerin proteáz, amely inaktiválja a komplement C1r és Cls komponenseit, valamint a kallikrein-kinin rendszert és az aktivált XI. és XII. faktorokat a koagulációs kaszkádban. Bár a C1-inhibitor nem jelentős plazmin inhibitor, a plazmin fogyasztja, és hiányában a plazmin aktivációja az ödéma epizódok egyik legfontosabb kiváltó oka. A HAE-ben a megnövekedett érpermeabilitás fő oka a bradikinin feleslege, ami a nagy molekulatömegű kininogén kallikrein általi túlzott proteolízisének következménye.

A veleszületett C1I-hiány egy autoszomális domináns öröklődésű rendellenesség, egyenlő faji és nemi eloszlással, és a leggyakoribb komplementhiba. Az örökletes angioödémában szenvedő betegeknél három fő hibatípust különböztetnek meg: az esetek 85%-ában a Cl-inhibitor szintje csökken vagy hiányzik a transzkripció károsodása miatt; az aktív centrumban található missense mutáció jelenlétében a Cl-inhibitor koncentrációja normális vagy akár emelkedett is lehet, de a fehérje nem funkcionális. A III-as típusú HAE-t a Cl-inhibitor elleni autoantitestek jelenléte okozza.

A Cl-gátló hiányának tünetei

Az örökletes angioödémában szenvedő betegeknél a betegség jelei főként az élet első éveiben figyelhetők meg. Az irodalomban leírt esetek többségében a betegség 18 éves kor előtt jelentkezett, bár vannak esetek, amikor a betegséget 52 éves korban először észlelték. Klinikailag az örökletes angioödémát a test különböző részeinek ödémája jellemzi. Az ödéma gyorsan jelentkezik, 1-2 napon belül eléri a maximumát, és 3-4 nap után spontán elmúlik. Az ödémát általában nem kíséri kiütés, viszketés, a bőr elszíneződése, fájdalomtünetek. A bélfal ödémája azonban súlyos hasi fájdalomként jelentkezhet. E tekintetben az ilyen típusú örökletes angioödéma megnyilvánulásaiban szenvedő betegek gyakran műtéti beavatkozások áldozatai. Egyes betegeknél az étvágytalanság, a hányás és a hasi görcsök az örökletes angioödéma egyetlen klinikai tünetei, bőr alatti ödéma nélkül. A gége ödémája gyakran halálos kimenetelű, különösen kisgyermekeknél. Az ödémát kiváltó tényezők nincsenek meghatározva, bár a betegek gyakran stresszel, kisebb traumával, általában a végtagok ödémájával társítják a rohamokat. Az arc és a légutak ödémája foghúzás vagy mandulaműtét után jelentkezhet.

A Cl-gátló hiány diagnózisa

A normál Cl-I szint felnőtteknél 0,15-0,33 g/l, gyermekeknél pedig 0,11-0,22 g/l. Az első életévben lévő gyermekeknél a Cl-I funkcionális aktivitása a felnőttekéhez képest 47-85%-a. A C1I koncentrációjának csökkenése vagy a C1I funkcionális aktivitásának jelentős csökkenése diagnosztikus jelentőségű. Az örökletes angioödéma akut rohama során a C4 és C2 hemolitikus titerei jelentősen csökkennek, és a szisztémás lupus erythematosusban és más immunkomplex betegségekben szenvedő betegekkel ellentétben a C3 szintje normális marad. Az autoszomális domináns öröklődési típus miatt az örökletes angioödémában szenvedő betegeknél gyakran pozitív családi kórtörténet fordul elő.

Cl-gátló hiány kezelése

Az örökletes angioödéma kezelésére különféle gyógyszereket javasoltak. Ezek a következő csoportokba sorolhatók:

Androgének. 1960-ban először mutatták ki, hogy a metiltesztoszteronnak szembetűnő profilaktikus hatása van a HAE-rohamok súlyosságára és gyakoriságára. 1963-ban előállították a metiniltesztoszteron szintetikus analógját, a Danazolt. A gyógyszer elsődleges farmakológiai hatásai a gonadotropin gátlása, a nemi hormonok szintézisének elnyomása, valamint a progeszteronhoz és az androgénreceptorokhoz való kompetitív kötődés. A Danazolt endometriózis, gynecomastia, menstruációval összefüggő fokozott vérveszteség, A és B hemofília kezelésére használják a vérzés csökkentésére, valamint idiopátiás thrombocytopenia esetén, ahol a gyógyszer segíthet a vérlemezkeszám növelésében. Kimutatták, hogy a Danazol növeli a Cl-I koncentrációját az örökletes angioödémában szenvedő betegek többségénél. Bár a Danazol az örökletes angioödéma profilaktikus terápiájában leggyakrabban használt szer, hatásmechanizmusa továbbra sem ismert. Sajnos hosszan tartó profilaktikus alkalmazás esetén az androgén típusú gyógyszerekre jellemző mellékhatások jelentkeznek. Hajlamosak az elhízásra, amenorrhoeára, csökkent libidóra, megnövekedett aminotranszferáz- és koleszterinszintre, izomgörcsökre, myalgiára, fokozott fáradtságra és fejfájásra. A gyógyszer alkalmazása gyermekek és terhes nők esetében különösen korlátozott.

Antifibrinolitikus gyógyszerek. Az antifibrinolitikus gyógyszerek első sikeres alkalmazását örökletes angioödéma esetén svéd orvosok írták le. Az alfa-aminokapronsav, amely egy plazmin inhibitor, és a tranexámsav részleges sikerrel alkalmazható az örökletes angioödéma rohamainak megelőzésére, különösen akkor, ha a danazol nem alkalmazható. Az örökletes angioödéma akut rohamai esetén ezekkel a gyógyszerekkel végzett terápia hatástalan. Az alfa-aminokapronsavnak a következő mellékhatásai vannak: hányinger, fejfájás, hasmenés, izomgyulladás, trombózis kialakulásának hajlama.

Friss plazma és tisztított Cl-I transzfúziója. Örökletes angioödéma esetén a friss fagyasztott plazma transzfúziója általában perceken belül csökkenti az ödéma intenzitását. A Cl-I-t tartalmazó friss fagyasztott plazma azonban minden más komplementkomponenst is tartalmaz, amelyek jelenléte a transzfúziós készítményben ronthatja a beteg állapotát. Ezenkívül a friss fagyasztott plazma vírusfertőzések, például HIV, hepatitis B és C lehetséges forrása. Az elmúlt években a Cl-I krioprecipitátumot számos országban sikeresen alkalmazzák. Minden szempontból a Cl-I ideális gyógyszer azoknak a betegeknek, akiknél nagy a felső légúti ödéma kialakulásának kockázata, valamint azoknak a betegeknek, akiknél a Danazol alkalmazása nem vezet a Cl-I koncentrációjának növekedéséhez, vagy ellenjavallt.

Összefoglalva, figyelembe kell venni az örökletes angioödéma kezelésének háromfázisú megközelítését: hosszú távú profilaktikus terápia, rövid távú profilaktikus terápia a tervezett beavatkozás előtt, és terápia az örökletes angioödéma akut rohamainak kezelésére. Jelenleg a hosszú távú profilaktikus terápiát androgénekkel és antifibrinolitikus gyógyszerekkel végzik. A rövid távú profilaktikus terápiát, főként örökletes angioödémában szenvedő betegeknél, akik fogászati és sebészeti beavatkozásokon esnek át, valamint az életveszélyes ödéma terápiáját frissen fagyasztott plazmával és, ha rendelkezésre áll, C1-I kriokoncentrátummal végzik.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]