Esperal

Az Esperal egy alkohol-averziót vagy alkohol-szenzibilizáló szer, amely alkohollal keverve akut toxikus fizikai reakciót okoz. A folyamatos kutatások és klinikai eredmények tisztázták a gyógyszer hatásmechanizmusát, és megállapították biztonságos és hatékony alkalmazását az alkoholfüggőségi rendellenességek kezelésében bizonyos betegpopulációkban.[ 1 ]

A diszulfiram volt az első gyógyszer, amelyet az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) jóváhagyott a krónikus alkoholfüggőség kezelésére. Tiszta formájában a diszulfiram fehér vagy törtfehér por, szagtalan és íztelen, vízben és alkoholban oldódik.

Betegfelvilágosítás

A betegeket részletes tájékoztatásban kell részesíteni az Esperalról. A gyógyszer alkalmazása során folyamatos megfigyelést, kezelést és tanácsadást kell végezni. Megfelelő betegoktatás, motiváció és támogató beavatkozás nélkül alkalmazva az Esperal valószínűleg nem gyakorol nagyobb hatást az alkoholfogyasztási szokásokra, különösen azoknál a betegeknél, akik rosszul tartják be a kezelést, súlyosabb alkoholfüggőségben vagy mindkettőben szenvednek.

A 6. fejezetben leírt általános oktatás biztosítása mellett az egészségügyi szakembereknek tájékoztatniuk kell a betegeket az Esperal-terápiával kapcsolatos következő kulcsfontosságú pontokról:

• A gyógyszer előnyei és korlátai
• Mire számíthatunk Esperaltól, és a teljes hatás eléréséhez szükséges időre?
• A diszulfram-alkohol reakció részletei
• Szigorú figyelmeztetések az alkoholtartalmú italok fogyasztásával kapcsolatban a gyógyszer szedése alatt.
• Figyelmeztetések az alkohol álcázott formában történő használatára vonatkozóan, például szószokban, ecetekben, köhögés elleni keverékekben, borotválkozás utáni testápolókban vagy kenőcsökben.
• A folyamatos tanácsadás és a 12 lépéses vagy önsegítő csoportban való részvétel fontossága az Esperal-terápia során
• A konzultáns és a felíró orvos tájékoztatásának fontossága hiba vagy visszaesés esetén
• Annak fontossága, hogy a beteg tájékoztassa az orvosokat vagy fogorvosokat arról, hogy ezt a gyógyszert szedi, amikor műtétre, beleértve a fogászati műtétet is, kerül sor.
• A beteg Esperal szedését jelző biztonsági kártya fontossága, a lehetséges diszulfirám-alkohol reakciók tünetei, valamint az orvos vagy intézmény, akit vészhelyzet esetén értesíteni kell.
• Az esetleges neurológiai károsodás tüneteit azonnal jelentse orvosának.
• Azonnal jelentse orvosának a lehetséges májkárosodás tüneteit.
• A klinikusoknak azt tanácsolják, hogy dokumentálják, hogy a beteg megkapta és megértette a fent leírt információkat, valamint hogy az Esperal felírása előtt szerezzék be a beteg tájékoztatáson alapuló írásbeli beleegyezését a kezeléshez.

Jelzések Esperal

A diszulfiram egyike annak a három gyógyszernek, amelyet az FDA jóváhagyott az alkoholfüggőség kezelésére. Megfelelő orvosi felügyelet mellett második vonalbeli lehetőség ( az akamprozát és a naltrexon az első vonalbeli szerek). Az Esperal biztonságos és hatékony az alkoholfüggő, de motivált, az ivás abbahagyására motivált egyének felügyelt rövid és hosszú távú kezelésében. Folyamatban vannak a kutatások az alkoholfüggőséggel és poszttraumás stressz szindrómával, alkohol- és kokainfüggőséggel, valamint önmagában kokainfüggőséggel küzdő betegek kezelésében. [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Az Esperal proteaszóma-gátlóként és DNS-demetilálószerként való alkalmazásának legújabb vizsgálatai ígéretes új, potenciális terápiás alkalmazásokat mutatnak rosszindulatú daganatok és gombás fertőzések esetén. Az Esperal elsődleges vagy kiegészítő szerepet játszhat a gyógyszerrezisztens gombás fertőzések (különösen a kandidózis) és rosszindulatú daganatok kezelésében azáltal, hogy gátolja a rezisztenciáért felelős ABC transzportfehérjét. Ezenkívül az adatok azt mutatják, hogy a diszulfiram metabolitjai p53-at indukálnak, közvetítve az apoptózist és a sejthalált. A diszulfiram rákellenes szerként betöltött szerepének kutatása folyamatban van.

Kiadási űrlap

20 db-os injekciós üvegek, 1 injekciós üveg kartondobozban. 20 db 500 mg-os tabletta polipropilén injekciós üvegekben.

Gyógyszerhatástani

A gyomorban a diszulfiram aktív metabolittá, dietil-ditiokarbamáttá alakul. A vérben dietil-ditiokarbamsavvá (DDC) alakul, amely dietil-aminná és szén-diszulfiddá bomlik. A DDC II. fázisú metabolizmuson megy keresztül, szulfoxid és szulfon metabolitokat képezve. Ezek az S-oxidált vegyületek azok a hatékony aktív metabolitok, amelyek az Esperal hatását fejtik ki. [ 5 ], [ 6 ]

Alkoholfüggőség

A diszulfiram visszafordíthatatlanul gátolja az aldehid-dehidrogenázt (ALDH1A1) azáltal, hogy a nikotinamid-adenin-dinukleotiddal (NAD) verseng az enzim aktív helyén található cisztein aminosavmaradéknál. Az ALDH1A1 egy májenzim, amely az alkohol anyagcseréjének fő oxidatív útjában részt vesz, és az etanolt acetaldehiddé alakítja. Az Esperal terápiás dózisaiban az alkoholfogyasztás növeli a szérum acetaldehidszintjét, ami izzadást, palpitatiót, kipirulást, hányingert, szédülést, hipotenziót és tachycardiát okoz. Ez a tünetegyüttes diszulfiram-alkohol reakcióként ismert, és az alkoholfogyasztástól való elriasztást jelent. A reakció arányos a gyógyszer és az alkohol dózisával. Így az Esperal nem sóvárgáscsökkentő gyógyszer, és nem modulálja a függőség neurobiológiai mechanizmusát.

Kokainfüggőség

Az Esperal gátolja a dopamin-béta-hidroxilázt (DBH) is, azt az enzimet, amely a dopamint noradrenalinná alakítja, ami dopamin felhalmozódást okoz. A megnövekedett dopaminszint korrigálja a mögöttes hiányt a kokainfüggő betegeknél. A legújabb tanulmányok kimutatták a kokainhasználat gyakoriságának és mennyiségének csökkenését az Esperallal kezelt betegeknél.

Az alkoholfüggőség kezelésére jóváhagyott más gyógyszerekkel ellentétben az Esperal nem befolyásolja közvetlenül az agy opiát-, gamma-aminovajsav- vagy glutamátreceptorait. Azonban van némi hatása a központi idegrendszerre a dopamin-β-hidroxiláz enzim gátlásával és a szerotonerg funkció befolyásolásával. Továbbra sem világos, hogy az Esperal közvetlenül csökkenti-e az ivás utáni vágyat. A gyógyszer azonban mindenképpen megzavarja az alkohol anyagcseréjét, súlyos reakciót okozva, amikor a betegek az Esperalt alkohollal keverik. Úgy vélik, hogy a beteg tudata az alkoholfogyasztásra adott lehetséges súlyos reakcióról növeli a beteg motivációját az absztinenciára. Egyes szakértők (pl. Schuckit, 2006) megkérdőjelezik a gyógyszer hatékonyságát, mivel az alkoholfogyasztás és a reakció között eltelt idő akár 30 perc is lehet, és a reakció intenzitása kiszámíthatatlan.

Az alkohol oxidációjára gyakorolt hatás

Normális esetben a májban és az agyban található alkohol-dehidrogenáz enzim az alkoholt acetaldehiddé alakítja. Az aldehid-dehidrogenáz (ALDH) enzim, amely szintén a májban és az agyban található, a melléktermékként keletkező acetaldehidet ecetsavvá oxidálja. Az Esperal az ALDH gátlásával blokkolja ezt az oxidációt, aminek következtében az acetaldehid szintje a vérben gyorsan megemelkedik alkoholfogyasztáskor. Az eredményt diszulfiram-alkohol reakciónak nevezik, és 5-10-szeresére növelheti a vér acetaldehid szintjét az Esperal nélküli állapothoz képest. A gyógyszer nem befolyásolja az alkohol kiürülésének sebességét a szervezetből.

Diszulfram-alkohol reakció

A diszulfiram-alkohol reakció általában az alkoholfogyasztás után körülbelül 10-30 perccel kezdődik. Mellékhatásai közepesen súlyosak és súlyosak lehetnek (3-2. függelék). Az intenzitás a beteg egyéni jellemzőitől függ. A reakció általában arányos az elfogyasztott Esperal és alkohol mennyiségével. Enyhe hatások jelentkezhetnek 5-10 mg/100 ml véralkoholszint esetén. 50 mg/100 ml koncentrációnál a hatások általában teljesen kifejlődnek. Amikor a koncentráció eléri a 125-150 mg/100 ml-t, eszméletvesztés léphet fel. Bár a diszulfiram-alkohol reakciók életveszélyesek lehetnek, a ma már bevett gyakorlattá vált csökkentett adagok és a betegek gondos orvosi vizsgálata rendkívül ritkává tette ezt az eredményt.

A korai kutatók úgy vélték, hogy a betegeknek legalább egy kontrollált diszulfiram-alkohol reakciót kell átélniük ahhoz, hogy megértsék a hatásait. A szándékos reakciókiváltás gyakorlatát nagy dózisú Esperal adagolásával és „alkoholterheléssel” kombinálva mára elvetették. A legtöbb beteg számára elegendő a reakció világos és meggyőző leírása.

A diszulfram-alkohol reakció lehetséges hatásai.

Érintett testrész	Mérsékelt	Súlyos forma
A test bőre	Izzadás és hőhullámok, különösen a mellkas felső részén és az arcon.	Senki
Légzőrendszer	Hiperventilláció Nehézlégzés/légszomj	Légzésdepresszió
Fej, nyak, torok	Acetaldehid szag a leheletből Homályos látás Lüktető érzés a fejben és a nyakban Szomjúság	Senki
Gyomor, emésztőrendszer	Hányinger/hányás	Senki
Mellkas, szív, keringési rendszer	Mellkasi fájdalom/szívdobogásérzés Hipotónia Tachycardia	Szív- és érrendszeri összeomlás , arrhythmia, miokardiális infarktus (korábban fennálló koszorúér-betegségben szenvedőknél), akut pangásos szívelégtelenség (korábban fennálló miokardiális diszfunkcióban szenvedőknél).
Agy / idegrendszer	Szédülés, ájulás, kifejezett nyugtalanság , zavartság	Eszméletlen görcsök
Másik	Gyengeség	Halál

A korai kutatók úgy vélték, hogy a betegeknek legalább egy kontrollált diszulfiram-alkohol reakciót kell átélniük ahhoz, hogy megértsék a hatásait. A szándékos reakciókiváltás gyakorlatát nagy dózisú Esperal adagolásával és „alkoholterheléssel” kombinálva mára elvetették. A legtöbb beteg számára elegendő a reakció világos és meggyőző leírása.

Farmakokinetikája

Az orálisan bevett Esperal körülbelül 80-95 százaléka felszívódik a gyomor-bél traktusból, és gyorsan eloszlik a szövetekben és szervekben. Ezután különféle vegyes diszulfidokká metabolizálódik. A fel nem szívódott frakció kiürül a szervezetből. A diszulfiram irreverzibilisen kötődik az ALDH-hoz. Akár 2 hétig is eltarthat, amíg a szervezet elegendő szabad enzimet szintetizál az alkohol megfelelő metabolizálásához. Ezért az alkoholfogyasztás kellemetlen tüneteket okozhat az utolsó Esperal adag bevétele után 2 hétig.

Adagolás és beadás

Az orvosok nem írhatják fel az Esperalt, amíg a következő lépéseket nem tették meg:

• Tájékoztassa a beteget az Esperalról, és szerezze be a beteg tájékoztatáson alapuló beleegyezését.
• Várjon, amíg a beteg legalább 12 órán át tartózkodik az alkoholtól és/vagy a kilégzési vagy véralkoholszintje nulla.
• Fizikális vizsgálatot, alapvető máj- és vesefunkciós vizsgálatokat, valamint nőknél terhességi tesztet kell végezni. Klinikailag indokolt esetben (pl. szívbetegség kórtörténete) elektrokardiogramot kell végezni.
• Töltse ki a kórtörténetét és a pszichiátriai kórtörténetét. Határozza meg a diszulfiramra vagy más gyógyszerekre adott allergiákat; a vényköteles és vény nélkül kapható gyógyszereket, beleértve a vitaminokat is; a szív- és érrendszeri betegségek, cukorbetegség, pajzsmirigybetegség, görcsrohamok, központi idegrendszeri rendellenességek, vese- vagy májbetegségek előfordulását; valamint nők esetében a reproduktív állapotot, beleértve a jelenlegi terhességet vagy a terhesség, illetve a szoptatás terveit.

Adagolás

Az Esperal kizárólag szájon át alkalmazható. A tabletták 500 mg-os formában kaphatók. A tablettákat összetörhetjük és folyadékkal (víz, kávé, tej, gyümölcslé) elkeverhetjük, és naponta egyszer kell bevenni. A gyógyszer szedését csak akkor szabad elkezdeni, ha a beteg legalább 12 órán át tartózkodott az alkoholtól. A betegeknek az Esperal-kezelés abbahagyása után legalább 14 napig kerülniük kell az alkoholt és az alkoholtartalmú termékeket, mivel a kezelés abbahagyása után akár 2 hétig is beszámoltak diszulfiram-alkohol reakciókról. Az Esperal adagjának napi 500 mg-nál többre való emelése nem előnyös.

Kezdő adagolás	250 mg/nap 1 reggeli vagy esti adagban 1-2 héten keresztül.
Átlagos fenntartó adag	250 mg/nap
Adagolási tartomány	125–500 mg/nap
Maximális adag	500 mg/nap

További adagolási információk a következők:

• Az Esperal szedációját tapasztaló betegeket arra kell utasítani, hogy lefekvéskor vegyék be a gyógyszert. Ha a nappali szedáció továbbra is fennáll, csökkenteni kell az adagot.
• Ha a beteg a szokásos kezdő adag mellett gond nélkül fogyaszthat alkoholt (ami ritka), növelje az adagot (gondos ellenőrzés mellett az adag napi 500 mg-ra emelhető). Soha ne lépje túl az 500 mg-ot naponta.
• Utasítsa a betegeket, akik kihagynak egy adagot, hogy vegyék be, amint eszükbe jut. Ha azonban már majdnem itt az ideje a következő adagnak, akkor ki kell hagyniuk a kihagyott adagot.
• Mondja meg a betegeknek, hogy soha ne vegyenek be dupla adag Esperalt.

Kezelés kontrollja

Erős bizonyítékok támasztják alá, hogy a felügyelt alkalmazás elengedhetetlen az Esperal-terápia betartásához (pl. Brewer és munkatársai, 2000; Kristenson, 1995;Fuller és Gordis áttekintése, 2004 ). Bár nem feltétlenül szükséges, a gyógyszerész, egészségügyi szolgáltató vagy családtag általi felügyelt alkalmazás előnyösebb, mint a kezelési terv kulcsfontosságú eleme.

A táblázat az Esperal-terápia ajánlott laboratóriumi vizsgálati rendjét mutatja. Általánosságban elmondható, hogy a májfunkció folyamatos monitorozást igényel, mivel az Esperal esetenként májkárosodással hozható összefüggésbe. Az alkohol okozta májkárosodással ellentétben, amely jellemzően magas aszpartát-aminotranszferáz és alanin-aminotranszferáz arányt mutat, a diszulfiram okozta májkárosodás jellemzően mindkét enzim azonos mértékű és nagyon magas emelkedését mutatja ( Bjornsson, Nordlinder és Olsson, 2006 ). A terhes nőknek azonnal abba kell hagyniuk a gyógyszer szedését. A vizelettoxikológiai szűrés nem ideális módszer az alkoholfogyasztás kimutatására, bár néha a vizsgálatot követő néhány órán belül kimutathatja az alkoholfogyasztást.

Esperal-terápia laboratóriumi vizsgálatai

Intervallum / Időszak	Teszt típusa
Az Esperal-terápia megkezdése előtt az absztinencia megerősítésére és a stabilizáció utáni alapértékek meghatározására	Légzési vagy véralkoholszint-teszt (ha klinikailag indokolt az absztinencia megerősítésére) Májfunkciós tesztek: alanin-aminotranszferáz, aszpartát-aminotranszferáz, gamma-glutamil-transzferáz, alkalikus foszfatáz, laktát-dehidrogenáz, bilirubin, összfehérje, albumin, protrombin idő Teljes vérkép, rutin kémiai vizsgálatok (ha klinikailag indokolt) Vesefunkciós tesztek: standard vér karbamid-nitrogén (BUN), kreatinin Terhességi teszt (fogamzóképes nőknél)
A terápia megkezdése után 10–14 nappal, majd a terápia első 6 hónapjában havonta (vagy gyakrabban); ezt követően 3 havonta	Májfunkciós tesztek: alanin-aminotranszferáz, aszpartát-aminotranszferáz, gamma-glutamil-transzferáz, bilirubin.
Havonta a terápia alatt	Terhességi teszt (fogamzóképes korú nők)
A terápia során klinikailag indokolt módon	Vesefunkciós tesztek: BUN, kreatinin. Vizelettoxikológiai szűrés: csak akkor végzik, ha felmerül a gyanú a be nem jelentett alkohol- vagy drogfogyasztás miatt.

A kezelés időtartama és az Esperal elhagyása

Az Esperal hosszú távú használata nem okoz toleranciát. A napi folyamatos adagolás folytatható mindaddig, amíg a beteg stabil, hosszú távú alkohol absztinenciát nem alakít ki. A betegtől függően a gyógyszerrel végzett terápia több hónapig vagy évig is folytatódhat. Egy 180 krónikus alkoholfüggőségben szenvedő beteg bevonásával végzett 9 éves vizsgálat (Krampe et al., 2006) arra a következtetésre jutott, hogy a gyógyszerrel végzett hosszú távú (12-20 hónapos), felügyelt terápia pozitív hatása inkább pszichológiai, mint farmakológiai volt, mivel a placebo ugyanolyan jól hatott, mint az Esperal. A vizsgálat azonban kimutatta, hogy annak valószínűsége, hogy egy beteg a gyógyszeres terápia leállítása után több évig is absztinens marad, közvetlenül összefügg az Esperallal vagy placebóval végzett felügyelt terápia időtartamával.

Egyes betegeknél, akik sikeresen befejezték az Esperal-kezelést, és akik várhatóan magas kockázatú relapszushelyzetekkel, például társasági eseményekkel vagy utazással szembesülnek, helyénvaló lehet a terápia folytatása a viselkedési intervenciók mellett, amelyek segítenek nekik megbirkózni a magas kockázatú helyzettel és elkerülni a relapszust.

Az Esperal abbahagyása esetén nincs megvonási szindróma, de a betegeket figyelmeztetni kell, hogy a gyógyszer abbahagyása után 2 héten belül diszulfiram-alkohol reakciók jelentkezhetnek.

Terhesség Esperal alatt történő alkalmazás

Bár az Esperal nem abszolút ellenjavallt, kerülni kell a szedését, mivel a magzatra gyakorolt kockázata ismeretlen. (A várandós betegeknek viselkedésterápiában kell részesülniük, szükség esetén kórházi környezetben.) Ne adja az Esperalt szoptató anyáknak. A betegeknek a gyógyszer szedése előtt abba kell hagyniuk a szoptatást.

Ellenjavallatok

Az Esperal nem mindenki számára biztonságos választás. Ez a gyógyszer abszolút ellenjavallt jelentős koszorúér-betegségben vagy szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. Súlyos szívizom-betegségben szenvedő betegeknél a gyógyszer megkezdése után röviddel szívelégtelenség és halálesetek is előfordultak. Az Esperal ellenjavallt pszichózis esetén, mivel súlyosbíthatja a beteg pszichózisát. Óvatosság szükséges májbetegségben szenvedő betegeknél, és az orvosnak mérlegelnie kell a kockázatokat és az előnyöket. Metronidazolt, paraldehidet, alkoholt vagy alkoholtartalmú termékeket (szószok, köhögés elleni keverékek, ecet) szedő betegek nem kaphatják ezt a gyógyszert, és előzetesen tájékoztatni kell őket a diszulfirám-alkohol reakció elkerüléséről. Soha ne adja be olyan betegnek, akinél fennáll vagy nem áll fenn alkoholfogyasztás gyanúja. Az Esperal terápiás lehetőség lehet óvatosan görcsrohamokkal, cukorbetegséggel, pajzsmirigybetegséggel, traumás agysérüléssel és vesebetegséggel küzdő betegeknél, mivel fennáll a véletlen diszulfirám-alkohol reakció lehetősége.

Diszulfiram figyelmeztetések

A beteg állapota vagy körülményei	Kezelési ajánlások
Szívbetegség, cukorbetegség, pajzsmirigy-alulműködés, epilepszia, agykárosodás, krónikus vagy akut nephritis, májcirrózis vagy májelégtelenség a kórtörténetben	Óvatosan alkalmazható. Nincs bizonyíték arra, hogy a már meglévő májbetegségben szenvedő betegek hajlamosabbak lennének a súlyos hepatotoxicitásra az Esperal-terápia miatt.
Hepatitis C-ben szenvedő betegek	A jelenleg rendelkezésre álló adatok alapján, ha az alap transzaminázszintek normálisak vagy csak mérsékelten emelkedtek (a normálérték felső határának kevesebb, mint ötszöröse), a májfunkció szoros monitorozása mellett kell alkalmazni.
Gyermekek és tinédzserek	A biztonságosságot és a hatékonyságot gyermekeknél nem igazolták. Egy tanulmány szerint az Esperal biztonságos és hatékony lehet serdülőknél ( Niederhofer és Staffen, 2003 ). Óvatosan kell alkalmazni.
Metronidazolt, paraldehidet, alkoholt vagy alkoholtartalmú termékeket (pl. köhögés elleni szirupokat, tonikokat) szedő vagy nemrégiben szedett betegek; valamint etilén-dibromidnak vagy gőzeinek kitett betegek (pl. festékben, festékhígítóban, lakkban, sellakban)	Ne alkalmazza az Esperalt, amíg az anyagok ki nem távoztak a beteg szervezetéből.
Olyan betegek, akik álcázott alkoholtartalmú termékeket használnak (pl. ecet, szószok, borotválkozás utáni testápolók, kenőcsök)	Kérje meg a betegeket, hogy használat előtt teszteljék az alkoholtartalmú termékeket úgy, hogy 1-2 órán át egy kis bőrfelületen alkalmazzák. Ha nincs bőrpír, viszketés vagy mellékhatás, a termék biztonságosan használható.
61 éves és idősebb	Szükség lehet az adag csökkentésére.

Mellékhatások Esperal

Az Esperal kockázati profilja elfogadható. Azonban számos mellékhatással és gyógyszerkölcsönhatással jár, beleértve a halált is. A leggyakoribb és kevésbé súlyos mellékhatások közé tartozik a fejfájás, álmosság, fáradtság és a rossz lehelet (vagy fémes íz). [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Bőrgyógyászati, neurológiai, pszichiátriai és kardiális eseményekről számoltak be. Súlyos mellékhatások közé tartozik a hepatitis, a májkárosodás, a pszichózis, a görcsrohamok, a perifériás neuropátia és a látóideg-gyulladás. A bőrgyógyászati mellékhatások ritkák, beleértve az exfoliatív dermatitist, a kiütést és a viszketést. Májelégtelenség alakulhat ki több hónapos kezelés után. A gyógyszer abbahagyása ellenére halálos kimenetelű, fulmináns májelégtelenség eseteiről számoltak be (évente 30 000 kezelt betegből 1 eset).

A pszichiátriai mellékhatások ritkák. Pszichózist, zavart állapotokat, mutizmust, fejrázás, memóriazavart és ritkán kábulatot jelentettek, és a hatások dózisfüggőek. A tünetek általában a gyógyszer elhagyásával és egy rövid antipszichotikus gyógyszeres kezeléssel megszűnnek. A pszichózis az Esperal és a kannabisz kölcsönhatásából eredhet. Kedvezőtlen neurológiai hatások már a tünetek megjelenése után 10 nappal is jelentkezhetnek. Az axonális polyneuropathia ritka mellékhatás. Az Esperal 500 mg-os dózisban történő alkalmazásának megkezdését követő néhány héten belül súlyos szenzorimotoros polyneuropathia eseteiről számoltak be. Neuropátia évente 1000 Esperalt szedő betegből 1 esetben fordul elő.

Gyógyszerkölcsönhatások léphetnek fel olyan vegyületekkel, amelyek a citokróm P450 enzimrendszert használják az oxidatív anyagcseréhez. Ez a kölcsönhatás a következő gyógyszerekkel fordulhat elő: amitriptilin, imipramin, fenitoin, klórdiazepoxid, diazepam, omeprazol és acetaminofen. Gyógyszerkölcsönhatások léphetnek fel más, fel nem sorolt gyógyszerekkel is. Az Esperal lassú eliminációja a kezelés abbahagyását követő tizennégy napon belül diszulfirám-alkohol reakciót okozhat.

Az Esperal mellékhatásai és kezelése

Látóideg-gyulladás	Általában akkor diagnosztizálják, miután a beteg látáskárosodásra panaszkodik. Hagyja abba a gyógyszer szedését, és végezzen szemészeti vizsgálatot.
Perifériás neuritisz, polyneuritisz, perifériás neuropátia	Általában a beteg paresztéziára (zsibbadásra vagy bizsergésre) való panasza után diagnosztizálják. Hagyja abba az Esperal szedését, és figyelje meg a beteget, vagy rendeljen el neurológiai vizsgálatot.
Hepatitis, beleértve a cholestaticus és fulmináns hepatitiszt, valamint májelégtelenség*	Amikor májműködési zavar tünetei jelennek meg vagy észlelhetők, kérjen kórtörténetet és fizikális vizsgálatot, valamint végezzen kontroll májfunkciós vizsgálatokat. Ha klinikai vagy laboratóriumi bizonyítékokat észlel a májműködési zavarra, az Esperal szedését azonnal abba kell hagyni. Folytassa a tünetek és a májfunkció klinikai monitorozását. A leleteket a megszűnésig kövesse nyomon.
Pszichózis	Jelentettek Esperal-lal szembeni pszichotikus reakciókat, amelyek általában a gyógyszer magas dózisával, más gyógyszerek (pl. metronidazol, izoniazid) okozta toxicitással vagy az alkoholmegvonási tünetekkel járó stresszel járó betegeknél az alapbetegségként fennálló pszichózis lelepleződésével jártak. Ha pszichózist diagnosztizálnak, és más, kölcsönhatásba lépő gyógyszerek is jelen vannak, a gyógyszer adagját csökkenteni kell vagy abba kell hagyni, és az alapbetegségként fennálló pszichózist a javallatoknak megfelelően kell kezelni.

* Az Esperal által okozott súlyos májkárosodás ritka, és pontos etiológiája ismeretlen.

Overdose

Túladagolás esetén forduljon a helyi mérgezés-ellenőrző központhoz. Az Esperal-túladagolás kezeléséről nincsenek információk, és nincs ellenszere sem. Támogató kezelésre lehet szükség oxigénpótlással, szívritmus-monitorozással és intravénás folyadékpótlással. Súlyos tünetek esetén forduljon orvoshoz. 5 g vagy annál nagyobb adag bevétele parkinsonizmust, koreoatetózist és talamikus szindrómát eredményezett. Alkoholfüggőség kezelésére az adagok nem haladhatják meg a napi 500 mg-ot, a rosszindulatú daganatok kezelésére szolgáló adagokat pedig még nem határozták meg.

Kölcsönhatás más gyógyszerekkel

Előkészítés, gyógymód, gyógyszer	Az Esperal-effektus	Ajánlott intézkedés
Benzodiazepinek, klórdiazepoxid (Librium® ), diazepam (Valium® ).	Csökkenti a klórdiazepoxid vagy diazepam plazma clearance-ét.	Oxazepam ( Serax® ) vagy lorazepam ( Ativan® ) helyettesítője
Izoniazid	Bizonytalan járást, a mentális állapot változását okozhatja	Hagyja abba az Esperal szedését, ha bármilyen mellékhatás jelentkezik.
Rifampicin ( Rifadin®, Rimactan® )	Ha izoniaziddal együtt alkalmazzák tuberkulózis kezelésére, lásd a fenti „Az izoniazid hatásai” részt.	Szükség esetén állítsa be az adagot.
Metronidazol (Flagyl® )	Növeli a zavartság vagy pszichózis valószínűségét.	Az Esperal és a metronidazol egyidejűleg nem alkalmazható.
Szájon át szedhető antikoaguláns (pl. warfarin [Coumadin® ] )	Gátolja a warfarin anyagcseréjét	Szükség esetén állítsa be az adagot.
Orális hipoglikémiás	Diszulfiramszerű reakciókat képez alkohollal.	Gondosan ellenőrizni kell az orális antidiabetikumok és az Esperal egyidejű alkalmazását.
Fenitoin ( Dilantin® )	Növeli a szérumszintet a CYP450 2C9 gátlásával	Az Esperal-terápia megkezdése előtt meg kell mérni a szérum fenitoin szintjét; a terápia során újra kell értékelni a szintet; ha a fenitoin szintje emelkedik, módosítani kell az adagot.
Teofillin	Növeli a szérumszintet a CYP450 1A2 gátlásával	Az Esperal-terápia megkezdése előtt meg kell mérni a szérum teofillin szintjét; a terápia során újra kell mérni a szintet; a szérum teofillin szintje emelkedése esetén módosítani kell az adagot.
Triciklikus antidepresszánsok, amitriptilin ( Elavil® )	Egyidejű alkalmazás esetén delíriumot okozhat	Módosítsa az adagot, hagyja abba az Esperal szedését, vagy váltson egy másik antidepresszáns csoportba.
Desipramin (Norpramin® ), imipramin ( Tofranil® )	Csökkenti a teljes test clearance-ét, és növeli a dezipramin vagy imipramin felezési idejét és csúcs plazmaszintjét.	Szorosan figyelje a beteget; szükség esetén módosítsa az adagot.

Tárolási feltételek

Gyermekektől elzárva tartandó; eredeti csomagolásban, szorosan lezárva tárolandó; szobahőmérsékleten, túlzott hőtől és nedvességtől védve tárolandó (ne a fürdőszobában vagy mosdó közelében); lejárt vagy szükségtelenné vált lejárat esetén dobja ki.

Analógok

A gyógyszer analógjai az Antakson, Naltrexin, Lidevin Biotredinnel, Teturam és Vivitrol Medichronallal és Disulfirammal, valamint Colme és Naltrex.

Az Esperal kiegészítheti az alkoholról való leszokás pszichoszociális kezelését azoknál a betegeknél, akik legalább 12 órás kezdeti absztinenciát tudnak elérni, elkötelezettek az absztinencia fenntartása mellett, beleegyeznek a gyógyszerszedésbe, és nincsenek ellenjavallataik a gyógyszerrel szemben.

Hatékonyság

Az Esperal-kezelés hatékonyságára vonatkozó bizonyítékok vegyesek. (Néhány jelentés áttekintéséhez lásd az Annotated Bibliography and Literature Review-t a www.kap.samhsa.gov címen.)

Pozitív eredmények

Azok a tanulmányok, amelyek az Esperal-t hatékonynak találják az alkoholfüggőség kezelésében, gyakran hangsúlyozzák azokat a körülményeket, amelyek között a gyógyszert a betegeknek adják. Különösen a betegfelügyelet szintjét és minőségét tartják fontos elemének a gyógyszer sikerességének (pl. Brewer, Meyers és Johnsen, 2000; Kristenson, 1995 ). Egyes tanulmányok kimutatták, hogy a bíróság által elrendelt Esperal növeli a hatékonyságot azáltal, hogy fokozza a gyógyszer betartását ( Martin, Clapp, Alfers és Beresford, 2004; Martin, Mangum és Beresford, 2005 ). Az ösztönzők alkalmazása, a beteggel és a partnerrel kötött szerződések a betartás biztosítása érdekében, a rendszeres betegemlékeztetők, valamint a beteg viselkedési oktatása és társas támogatása szintén fokozhatja az Esperal hatékonyságát azáltal, hogy növeli a betartást.

A legtöbb szakértő (pl. Schuckit, 2006 ) egyetért abban, hogy az Esperal optimális válasz eléréséhez egy erre a célra létrehozott drogkezelési programban történő alkalmazást igényel. Egy tanulmány szerint hatékonyabb lehet a rövid távú absztinencia elősegítésében és a méregtelenítés utáni kezelés fenntartásában, mint a hosszú távú visszaesés megelőzésében (pl. Chandrasekaran, Sivaprakash és Chitraleka, 2001 ). A diszulfiram terápiával kapcsolatos legszigorúbb vizsgálat ( Fuller et al., 1986 ) azonban következetesen kimutatta, hogy az Esperal (250 mg/nap) a placebóhoz (1 mg/nap) vagy a vitaminhoz képest csökkentette az ivásnapok arányát a vizsgálat (1 év) során az ivásról beszámoló férfi veteránoknál. A kezelési csoportok között azonban nem volt különbség a teljes vizsgálati időszak alatt absztinens maradt veteránok százalékos arányában.

Negatív eredmények

Egyes szakértők elutasítják az Esperal-t, mint életképes kezelési lehetőséget, különösen az alapellátásban. Ez a következtetés az Esperal klinikai vizsgálatainak vegyes eredményein és a diszulfiram-alkohol reakcióból eredő súlyos mellékhatásokon, valamint más potenciálisan súlyos mellékhatásokkal és a „terápia betartásával kapcsolatos problémákkal” kapcsolatos aggodalmakon alapul ( Williams, 2005, 1776–1777. o.). Az Esperal folyamatos felügyeletének lehetősége korlátozott lehet az alapellátásban.

Jogosult betegek

A konszenzusos csoport arra a következtetésre jutott, hogy a diszulfiram a leghatékonyabb azoknál a betegeknél, akik méregtelenítésen estek át, vagy az absztinencia korai szakaszában vannak, különösen akkor, ha elkötelezettek az absztinencia mellett, és folyamatos, megfelelő megfigyelés alatt állnak. Az Esperal nem feltétlenül csökkenti az alkoholfogyasztási vágyat. Azonban segíthet motiválni a beteget az absztinencia gyakorlására. Más gyógyszerekhez hasonlóan az Esperal összhatékonysága is fokozódik, ha az intenzív viselkedési intervenciókkal kombinálva alkalmazzák.

A súlyos mentális betegség vagy kognitív károsodás miatt súlyosan károsodott ítélőképességű vagy fokozott impulzivitással rendelkező betegek esetleg nem alkalmasak a gyógyszerrel történő kezelésre.

Biztonság

A diszulframot közel 60 éve alkalmazzák az alkoholfüggőség kezelésére. A diszulfram-alkohol reakciók okozta halálesetek ritkák, mivel alacsonyabb dózisokat alkalmaznak, és a súlyos szívbetegségben szenvedő betegeket kizárják az Esperal-lal történő kezelésből ( Chick, 1999 ). Hepatotoxicitása továbbra is problémát jelent egyes betegeknél.

A mellékhatások általában enyhék. A súlyos mellékhatások ritkák. A diszulframot szedő betegeknél azonban monitorozni kell a májkárosodást. Az Esperal okozhat hepatitiszt, de a kockázat kicsi. A diszulfram által kiváltott hepatitisz becslések szerint évente 25 000 ( Wright, Vafier és Lake, 1988 ) és 30 000 ( Chick, 1999, 427. o.) kezelt betegből 1-nél fordul elő. Ezen esetek aránytalanul magas száma az Esperal nikkelallergia kezelésére történő alkalmazásának tudható be (ami a diszulfram alkalmazásának ritka, de ismert javallata).

Figyelmeztetés az Esperal buktatóira

Az Esperal-t soha nem szabad ittas állapotban lévő betegnek beadni, vagy a beteg nem tud róla. Az orvosnak ennek megfelelően kell tájékoztatnia a hozzátartozókat. A terápia megkezdése előtt az orvosnak tájékoztatnia kell a betegeket és családtagjaikat a diszulfiram-alkohol reakcióról, beleértve azt is, hogy ez a reakció a gyógyszer utolsó adagja és az alkoholfogyasztás között 14 napon belül jelentkezhet.