Genetikai szűrés

Genetikai tesztelésre akkor kerülhet sor, ha fennáll egy adott genetikai rendellenesség családban való előfordulásának kockázata. Az ilyen tesztelés csak akkor elfogadható, ha a rendellenesség genetikai öröklődési mintázata jól ismert, hatékony terápia lehetséges, és megbízható, érvényes, rendkívül érzékeny, specifikus és ártalmatlan vizsgálati módszereket alkalmaznak. Egy adott generáción belüli prevalenciának elég magasnak kell lennie ahhoz, hogy indokolt legyen a teszteléssel járó erőfeszítés.

A genetikai vizsgálatok célja lehet azon heterozigóták azonosítása, akik egy recesszív rendellenesség génjét hordozzák, de azt nem expresszálják (pl. Tay-Sachs-kór askenázi zsidóknál, sarlósejtes vérszegénység feketéknél, talasszémia számos etnikai csoportnál). Ha egy heterozigóta párnak van egy heterozigótája is, akkor a párnak fennáll a veszélye annak, hogy érintett gyermekük születik.

A tünetek megjelenése előtt szükség lehet a vizsgálatra, ha a családban előfordult már súlyos örökletes rendellenesség, amely később, az életben jelentkezik (pl. Huntington-kór, emlőrák). A vizsgálat meghatározza a rendellenesség kialakulásának kockázatát, így a személy később megelőző intézkedéseket tehet. Ha egy vizsgálat kimutatja, hogy egy személy a betegség hordozója, akkor döntést hozhat az utódok vállalásával kapcsolatban is.

A prenatális vizsgálatok magukban foglalhatják az amniocentézist, a korionboholy mintavételét, a köldökzsinórvér vizsgálatát, az anyai vérvizsgálatot, az anyai szérumvizsgálatot vagy a magzati becsípődést. A prenatális vizsgálatok gyakori okai közé tartozik az anya életkora (35 év felett); a prenatális vizsgálattal diagnosztizálható rendellenesség családi előfordulása; a rendellenes anyai szérumvizsgálati eredmények; és bizonyos, a terhesség alatt jelentkező tünetek.

Az újszülöttek szűrése lehetővé teszi a fenilpiruvát oligofrénia, a galaktózos cukorbetegség és a pajzsmirigy-alulműködés profilaxisának (speciális diéta vagy helyettesítő terápia) alkalmazását.

Családfa létrehozása. A genetikai tanácsadás széles körben alkalmazza a családi családfa létrehozását. Ebben az esetben a hagyományos szimbólumokat használják a családtagok megjelölésére és az egészségi állapotukkal kapcsolatos szükséges információk megadására. Egyes azonos fenotípusú családi rendellenességeknek több öröklődési modelljük is van.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Mitokondriális DNS-rendellenességek

A mitokondrium egy egyedi kerek kromoszómát tartalmaz, amely 13 fehérjéről, különféle RNS-ekről és számos szabályozó enzimről tartalmaz információt. A mitokondriális fehérjék több mint 90%-áról azonban a nukleáris génekben található információ. Minden sejt citoplazmájában több száz mitokondrium található.

A mitokondriális rendellenességek mitokondriális rendellenességekből vagy nukleáris DNS-rendellenességekből (pl. zavarok, duplikációk, mutációk) eredhetnek. A nagy energiájú szövetek (pl. izom, szív, agy) különösen ki vannak téve a mitokondriális rendellenességek miatti diszfunkció kockázatának. A különböző típusú szöveti diszfunkciók korrelálnak specifikus mitokondriális DNS-rendellenességekkel.

Mitokondriális rendellenességek számos gyakori rendellenességben megfigyelhetők, például a Parkinson-kór egyes formáiban (amelyek széles körű mitokondriális deléciós mutációkat okozhatnak a bazális ganglionsejtekben) és számos más izomrendellenességben.

A mitokondriális DNS-rendellenességeket az anyai öröklődés határozza meg. A teljes mitokondrium a petesejt citoplazmájából öröklődik, így az érintett anya minden utóda ki van téve a rendellenesség öröklésének kockázatának, de az érintett apától való öröklődés kockázata nem áll fenn. A klinikai tünetek sokfélesége szabályszerű, ami részben az öröklött mutációk és a sejtek és szövetek normál mitokondriális genomjának (heteroplazmájának) kombinációinak változékonyságával magyarázható.

Mitokondriális rendellenességek

Szabálysértés	Leírás
Krónikus progresszív külső szemészeti bénulás	A szemen kívüli izmok progresszív bénulása, amelyet általában kétoldali, szimmetrikus, progresszív megereszkedés előz meg, és amely hónapokkal vagy évekkel a bénulás előtt kezdődik
Kearns-Sayre-szindróma	A krónikus progresszív külső szemészeti bénulás több szervrendszert érintő változata, amely szívblokkot, retina pigmentdegenerációt és központi idegrendszeri degenerációt is okoz
Leber örökletes optikus neuropátiája	Egy időszakos, de gyakran pusztító kétoldali látásvesztés, amely leggyakrabban serdülőkorban jelentkezik a mitokondriális DNS egyetlen pontmutációja miatt.
Murph-szindróma	Mioklónusos roham, érdes vörös rostok, demencia, ataxia és myopathia
Melasz szindróma	Mitokondriális encephalomyopathia, tejsavas acidózis és stroke-szerű rohamok
Pearson-szindróma	Szideroblasztikus vérszegénység, hasnyálmirigy-elégtelenség és progresszív májbetegség, amely az élet első hónapjaiban kezdődik és gyakran a gyermek halálával végződik

Egyetlen génhibák

Az egyetlen gén hibája által okozott genetikai rendellenességek („Mendel-féle rendellenességek”) a legegyszerűbben elemezhetők és a mai napig a legalaposabban tanulmányozottak. A tudomány számos ilyen jellegű specifikus rendellenességet leírt. Az egygénes hibák lehetnek autoszomálisak vagy X-hez kötöttek, dominánsak vagy recesszívek.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Autoszomális domináns tulajdonság

Egy autoszomális domináns tulajdonság kifejeződéséhez egy génnek csak egyetlen autoszomális allélja szükséges; ez azt jelenti, hogy mind a kóros gén heterozigótája, mind homozigótája érintett.

Általánosságban a következő szabályok érvényesek itt:

• Egy beteg embernek beteg szülője van.
• Egy heterozigóta érintett szülőnek és egy egészséges szülőnek átlagosan ugyanannyi érintett és egészséges gyermeke van, ami azt jelenti, hogy a betegség kialakulásának kockázata mindkét gyermek esetében 50%.
• Egy beteg szülő egészséges gyermekei nem adják át a tulajdonságot utódaiknak.
• A férfiak és a nők egyenlő kockázatnak vannak kitéve a betegség kialakulásában.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Autoszomális recesszív tulajdonság

Az autoszomális recesszív tulajdonsághoz a kóros allél két példányának expressziója szükséges. Egyes generációkban a heterozigóták (hordozók) százalékos aránya magas egy iniciátori hatás miatt (azaz a csoportot több ember indította, akik közül az egyik hordozó volt), vagy azért, mert a hordozóknak szelekciós előnyük van (pl. a sarlósejtes vérszegénység heterozigozitása védelmet nyújt a malária ellen).

Általánosságban az öröklési szabályok az irányadók:

• Ha egészséges szülőknek beteg gyermeke születik, mindkét szülő heterozigóta, és átlagosan minden negyedik gyermekük beteg, minden második heterozigóta, és minden negyedik egészséges lesz.
• Az érintett szülő és a genotípusosan normális egyén minden gyermeke fenotípusosan normális heterozigóta.
• Egy beteg személy és egy heterozigóta hordozó gyermekeinek átlagosan fele fertőzött, 1/3-a heterozigóta.
• Két beteg szülő minden gyermeke megbetegszik.
• A férfiak és a nők egyaránt ki vannak téve a fertőzés kockázatának.
• A heterozigóta hordozók fenotípusosan normálisak, de a tulajdonság hordozói is. Ha a tulajdonságot egy adott fehérje (például egy enzim) hibája okozza, akkor egy heterozigóta személy általában korlátozott mennyiségű fehérjét tartalmaz. Ha a rendellenesség ismert, molekuláris genetikai technikákkal azonosíthatók a heterozigóta, fenotípusosan normális egyének.

A rokonok nagyobb valószínűséggel öröklik ugyanazt a mutáns allélt, ezért a közeli rokonok közötti házasságok (vérrokon házasságok) növelik a beteg gyermekek születésének valószínűségét. Szülő-gyermek vagy testvérpárok esetében a beteg gyermek születésének kockázata az azonos gének 50%-os jelenléte miatt nő.

[ 13 ], [ 14 ]

X-hez kötött domináns

Az X kromoszómához kötött domináns tulajdonságok az X kromoszómán találhatók. Legtöbbjük nagyon ritka. A férfiak általában súlyosabban érintettek, de a csak egy rendellenes allélt hordozó nők is érintettek, de enyhébb mértékben.

Általánosságban az öröklési szabályok az irányadók:

• Egy beteg férfi átadja ezt a tulajdonságot minden lányának, de nem a fiainak; azonban, ha egy beteg férfi beteg nőt vesz feleségül, lehet, hogy beteg fiuk születik.
• Az érintett heterozigóta nők a nemtől függetlenül gyermekeik felére örökítik a tulajdonságot.
• Az érintett homozigóta nőstények a tulajdonságot minden gyermekükre örökítik.
• Kétszer annyi beteg nő hordozza ezt a tulajdonságot, mint férfi, kivéve, ha az férfiaknál halált okozott.

Az X-hez kötött domináns öröklődésmódot nehéz lehet megkülönböztetni az autoszomális domináns öröklődésmódtól molekuláris vizsgálatok nélkül. Ehhez nagyszámú családfára van szükség, különös tekintettel az érintett szülők gyermekeire, mivel a tulajdonság férfiról férfira történő átadása kizárja az X-hez kötöttséget (a férfiak csak az Y-kromoszómákat örökítik át fiaiknak). Egyes X-hez kötött domináns rendellenességek halálozást okoznak férfiaknál.

X-hez kötött recesszív gén

Az X kromoszómához kötött recesszív tulajdonságok az X kromoszómán hordozódnak.

Általánosságban az öröklési szabályok az irányadók:

• Szinte minden beteg férfi.
• A heterozigóta nők általában fenotípusosan normálisak, de hordozóként örökíthetik a rendellenességet gyermekeiknek (azonban a tulajdonság egy új mutációt jelenthet a férfi testében).
• Egy beteg ember soha nem örökíti át ezt a tulajdonságot a fiainak.
• Egy beteg férfi minden lánya a tulajdonság hordozója.
• Egy női hordozó átadja az ördögöt fiai felének.
• A tulajdonság nem öröklődik át a hordozó anya lányaira (kivéve, ha az apjuktól örökölték a tulajdonságot - például a színvakot), de a lányok fele hordozó.

Egy érintett nőnek általában mindkét X-kromoszómán a rendellenes gén tulajdonosának kell lennie (homozigóta) ahhoz, hogy a tulajdonság kifejeződjön, azaz egy érintett apával és egy anyával kell rendelkeznie, akiknél a mutáció heterozigóta vagy homozigóta módon fordul elő.

Alkalmanként a gén bizonyos mértékig expresszálódik olyan nőkben, akik heterozigóta X-hez kötött mutációkra hajlamosak, de az ilyen nők ritkán érintettek olyan súlyosan, mint a csak egy génpárral rendelkező férfiak (hemizigóta). A heterozigóta nők érintettek lehetnek, ha strukturális kromoszóma-átrendeződés (pl. X-autoszóma transzlokáció, hiányzó vagy elpusztult X kromoszóma) vagy ferde X-inaktiváció áll fenn. Ez utóbbi a fejlődés korai szakaszában következik be, és általában az apától vagy az anyától örökölt X kromoszóma véletlenszerű, de kiegyensúlyozott inaktivációját jelenti. Előfordul azonban, hogy az inaktiváció nagy része az egyik szülőtől örökölt X kromoszómában történik; ezt a jelenséget ferde X-inaktivációnak nevezik.

Közös dominancia

Kodomináns öröklődés esetén a heterozigóták fenotípusa eltér mindkét homozigóta fenotípusától. Egy genetikai lókuszon található minden allélnak általában eltérő hatása van. Például a kodominanciát felismerik a vércsoportantigénekben (pl. AB, MN), a leukocita antigénekben (pl. DR4, DR3), a különböző elektroforetikus mobilitású szérumfehérjékben (pl. albumin, taktilis globulin) és az enzimatikus folyamatokban (pl. paraoxonáz).

[ 15 ], [ 16 ]

Többtényezős öröklődés

Sok tulajdonság (például a magasság) parabolikus görbe mentén oszlik el (normális eloszlás); ez az eloszlás összhangban van egy tulajdonság poligénes definíciójával. Minden tulajdonság hozzáad vagy elvesz egy tulajdonságot, függetlenül a többi géntől. Ebben az eloszlásban nagyon kevesen vannak a szélsőségeken, és a legtöbben a középen, mivel az emberek nem örökölnek több, ugyanabba az irányba ható tényezőt. Különböző környezeti tényezők, amelyek felgyorsítják vagy lelassítják a végeredményt, hozzájárulnak a normális eloszláshoz.

Sok viszonylag gyakori veleszületett rendellenesség és családi betegség multifaktoriális öröklődés eredménye. Az érintett személynél a rendellenesség genetikai és környezeti tényezők összege. A tulajdonság kialakulásának kockázata jelentősen magasabb az elsőfokú rokonoknál (akik az érintett személy génjeinek 50%-át osztják meg), mint a távolabbi rokonoknál, akik valószínűleg csak néhány rendellenes gént örökölnek.

A több tényező által okozott gyakori rendellenességek közé tartozik a magas vérnyomás, az érelmeszesedés, a cukorbetegség, a rák, a gerincvelő-betegség és az ízületi gyulladás. Számos specifikus gén diagnosztizálható. A genetikai hajlamtényezők, beleértve a családi kórtörténetet, a biokémiai és molekuláris paramétereket, segíthetnek azonosítani a betegség kialakulásának kockázatának kitett személyeket, hogy megelőző intézkedéseket lehessen tenni.

Nem konvencionális öröklés

Mozaicizmus. A mozaicizmus két vagy több olyan sejtvonal jelenléte, amelyek genotípusukban vagy fenotípusukban különböznek, de ugyanabból a zigótából származnak. A mutáció valószínűsége nagy a sejtosztódás során bármely nagy többsejtű szervezetben. Minden alkalommal, amikor egy sejt osztódik, becslések szerint négy vagy öt változás történik a genomban. Így bármely nagy többsejtű szervezetben vannak olyan sejtek szubklónjai, amelyek kissé eltérő genetikai felépítésűek. Ezek a szomatikus mutációk – a mitotikus sejtosztódás során bekövetkező mutációk – nem feltétlenül eredményeznek egyértelműen meghatározott tulajdonságot vagy betegséget, de olyan rendellenességekként osztályozhatók, amelyek foltos változásokat eredményeznek. Például a McCune-Albright szindróma foltos diszpláziás változásokat okoz a csontokban, endokrin mirigy rendellenességeket, foltos pigmentváltozásokat, és nagyon ritkán szív- vagy májrendellenességeket. Ha egy ilyen mutáció minden sejtben bekövetkezne, korai halált okozna, de a mozaikok (kimérák) túlélik, mert a normál szövetek támogatják a rendellenes szöveteket. Előfordul, hogy egyetlen génbetegségben szenvedő szülő látszólag enyhe betegségben szenved, de valójában mozaik. Az utódokat súlyosabban érintheti, ha egy allélmutációval rendelkező embrionális sejtet örökölnek, és ezért minden sejtben rendellenesség van. Kromoszóma-mozaikosság fordul elő egyes embrióknál, és a méhlepényben korionboholy-mintavétellel kimutatható. A legtöbb kromoszóma-rendellenességet mutató embrió és magzat spontán vetélést szenved. A fejlődés korai szakaszában található normál sejtek jelenléte azonban bizonyos kromoszóma-rendellenességeket alátámaszthat, lehetővé téve a baba élve megszületését.

Genomikus imprinting. A genomikus imprinting a genetikai anyag eltérő expressziója attól függően, hogy az anyától vagy az apától öröklődik. Az expresszióbeli különbség a gén eltérő aktivációjából adódik. A genomikus imprinting szövet- és fejlődési szakaszfüggő. Egy allél biallelikus, vagyis kétparentális expressziója előfordulhat egyes szövetekben, míg az egyik szülőtől öröklött allél expressziója más szövetekben jelentkezik. Attól függően, hogy a genetikai expresszió anyai vagy apai ágon öröklődik, új szindróma alakulhat ki, ha a gén genomikusan imprintingelt. Különös figyelmet kell fordítani a genomikus imprintingre, ha a rendellenességek vagy betegségek generációkon át öröklődnek.

Egyszülős diszómia. Az egyszülős diszómia akkor fordul elő, amikor egy pár két kromoszómája csak az egyik szülőtől öröklődik. Ez rendkívül ritka, és feltehetően triszómia-szökésnek köszönhető. Ez azt jelenti, hogy a zigótának eredetileg három kromoszómája volt, de az egyik elveszett, ami az esetek egyharmadában a szóban forgó diszómiát eredményezte. Imprinting-effektusok jelentkezhetnek, mivel nincs információ a másik szülőről. Továbbá, ha ugyanazon kromoszóma több példánya (izodiszómia) egy autoszomális recesszív rendellenesség rendellenes allélját tartalmazza, az érintett egyéneknél fennáll a betegség kialakulásának veszélye, még akkor is, ha csak az egyik szülő hordozza azt.

Triplet (trinukleotid) ismétlődési rendellenességek. Egy nukleotid triplet gyakran előfordul, és néha sok ismétlődést tartalmaz. Előfordul, hogy egy génben a tripletek száma generációról generációra növekszik (egy normál génben viszonylag kevés triplet ismétlődés van). Amikor egy gén egyik generációról a másikra öröklődik, vagy néha a szervezetben a sejtosztódás eredményeként, a triplet ismétlődés növekedhet és fokozódhat, megakadályozva a gén normális működését. Ez a növekedés molekuláris vizsgálattal kimutatható, ez a fajta genetikai változás nem gyakori, de egyes rendellenességekben (pl. disztrófiás miotónia, fragilis X mentális retardáció) fordul elő, különösen azokban, amelyek a központi idegrendszert érintik (pl. Huntington-kór).

Anticipáció. Az anticipáció akkor jelentkezik, amikor a betegség korai fázisban van, és minden következő generációban kifejezettebb. Az anticipáció akkor fordulhat elő, ha a szülő mozaik (kiméra), és a gyermek minden sejtjében teljes mutáció van. Triplet ismétlődésben is megnyilvánulhat, ha az ismétlődések száma, és így a fenotípuskárosodás súlyossága minden következő utóddal növekszik.