Hemofágocitikus limfohisztiocitózis

A hemofagocitás limfohisztiocitózis a közönséges makrofágokból kifejlődő betegségek egy csoportja, amelyet gyors, halálos lefolyás jellemez; fő klinikai tünetei a láz, a masszív splenomegalia, a bi- vagy pancitopénia, a hipofibrinogenémia, a hipertrigliceridémia, valamint a központi idegrendszeri károsodás tünetei. A limfohisztiocitózisnak két csoportja van - az elsődleges (familiáris és sporadikus) autoszomális recesszív öröklődési típussal, valamint a másodlagos, amely különféle fertőzésekkel, immunhiányos állapotokkal, autoimmun betegségekkel és egyéb betegségekkel jár. A Hisztiocita Társaság az elsődleges hemofagocitás limfohisztiocitózist a makrofágsejtekből származó hisztiocitózisok csoportjaként osztályozza.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Járványtan

Az elsődleges (familiáris és sporadikus) hemofagocitás limfohisztiocitózis különböző etnikai csoportokban fordul elő, és világszerte elterjedt. Az elsődleges hemofagocitás limfohisztiocitózis előfordulása J. Henter szerint körülbelül 1,2/1 000 000 15 év alatti gyermek, illetve 1/50 000 újszülött. Ezek az adatok összehasonlíthatók a fenilketonuria vagy galaktozémia újszülötteknél tapasztalt prevalenciájával.

A primer hemofagocitás limfohisztiocitózisban szenvedő fiúk és lányok aránya megközelítőleg egyenlő. A gyermekek 56-80%-ánál a betegség az élet első évében alakul ki, és néhányuknál születéskor diagnosztizálják, a gyermekek körülbelül 20%-ánál a betegség első klinikai tünetei 3 év után jelentkeznek. Vannak adatok a betegség későbbi életkorban történő megjelenéséről: 6, 8, 12, 25 éves korban. Fontos megjegyezni, hogy a beteg testvérek életkora nagyon gyakran egybeesik. Az esetek körülbelül felében pozitív családi kórtörténet van - beteg testvérek vagy vérrokonság.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Okoz hemofágocitikus limfohisztiocitózis.

A limfohisztiocitózis tünetegyüttesét először 1952-ben JWFarquhar és AEClaireaux írta le. A szerzők két újszülött testvérnél jelentkező, gyorsan progrediáló, halálos kimenetelű betegségről számoltak be. Mindkét beteg klinikai képét fertőzés hiányában láz, hányás, hasmenés, fokozott ingerlékenység és kifejezett lépmegnagyobbodás jellemezte, a laboratóriumi eltéréseket normokróm anémia, granulocitopénia és thrombocytopenia képviselte. Mindkét esetben a betegség halálos kimenetelű volt. A boncolás során jelentős hisztiocitás proliferációt észleltek a nyirokcsomókban, a májban és a vesékben (a csontvelőt nem vizsgálták), főként eritrociták, valamint limfociták és granulociták aktív fagocitózisával. Ezt követően hasonló betegséget diagnosztizáltak a család negyedik gyermekénél. A szerzők ezt a szindrómát a hisztiocitózisok egy csoportjába, az úgynevezett "familiáris hemofagocitás retikulózisba" sorolták, hangsúlyozva a Letterer-Siwe betegségtől való különbségét több szempontból is: familiáris jelleg, csonthibák hiánya és hemofagocitózis jelenléte az érintett szövetekben. A gyermekek limfohisztiocitózisának klinikai és diagnosztikai megnyilvánulásainak tanulmányozásának következő szakaszai G. Janka 1983-ban publikált áttekintése (a betegség 123 esete) és a gyermekek hemofagocitás limfohisztiocitózisának nemzetközi nyilvántartásának 1996-os létrehozása voltak, amely kezdetben 122 gyermeket tartalmazott. A betegség részletes vizsgálata egy nagy betegcsoportban lehetővé tette diagnosztikai kritériumok megfogalmazását és kezelési protokoll javaslatát erre a szindrómára. A hemofagocitás limfohisztiocitózis genetikai jellegét a mai napig részben megfejtették, de a patogenezis egyes aspektusait még ma sem vizsgálták kellőképpen.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Pathogenezis

A primer hemofagocitás limfohisztiocitózis örökletes jellegét már korai tanulmányok is feltételezték. A vérrokon házasságok magas gyakorisága a hemofagocitás limfohisztiocitózisban szenvedő családokban, a betegség több esete egy generáción belül egészséges szülőknél, az öröklődés autoszomális recesszív jellegére utalt, de csak a modern genetikai elemzési módszerek kifejlesztésével vált lehetővé a familiáris hemofagocitás limfohisztiocitózis (FHLH) kialakulásának részleges megfejtése.

Az első kísérleteket a genetikai defektus lokalizálására az 1990-es évek elején tették a T-limfociták és a makrofágok aktivációjának szabályozásában részt vevő génekkel kapcsolatos polimorf markerek kapcsoltságanalízise alapján. Ezen vizsgálatok adatai lehetővé tették olyan gének kizárását a jelöltek listájáról, mint a CTLA-4, az interleukin (IL)-10 és a CD80/86. 1999-ben több mint húsz familiáris hemofagocitás limfohisztiocitózisban szenvedő családban több száz polimorf marker kapcsoltságanalízise két jelentős lókuszt azonosított: a 9q21.3-22-t és a 10qHl-22-t. A 9q21.3-22 lókuszt négy pakisztáni családban térképezték fel, de más etnikumú betegeknél nem észlelték ennek a lókusznak az érintettségét, ami egy lehetséges „alapító hatásra” utal; az ebben a régióban található jelöltgéneket a mai napig nem azonosították.

A limfohisztiocitózis patogenezise

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Tünetek hemofágocitikus limfohisztiocitózis.

A limfohisztiocitózis kezdeti tünetei számosak és nem specifikusak: láz, amelyet a gyomor-bélrendszeri patológia vagy vírusfertőzés tünetei kísérnek, progresszív hepatosplenomegalia, nyirokcsomó-megnagyobbodás, nem specifikus kiütés, sárgaság, ödéma, központi idegrendszeri károsodás tünetei és ritkán vérzéses szindróma.

Így a következő tünetek gyakorlatilag kötelezőek: elhúzódó, hektikus láz, egyes betegeknél spontán regresszióval, amely antibakteriális terápiára rezisztens; gyorsan növekvő lép, gyakran megnagyobbodott májjal kombinálva. Minden más manifesztáció sokkal ritkábban, átlagosan a betegek egyharmadánál észlelhető. Ezek közé tartozik: átmeneti makulopapuláris kiütés, kiterjedt, közepes súlyosságú nyirokcsomó-elváltozás, konglomerátumok és a nyirokcsomók egymáshoz és a környező szövetekhez való tapadásának hiányában; neurológiai tünetek fokozott ingerlékenység, hányás, görcsök, intrakraniális hipertónia jelei és késleltetett pszichomotoros fejlődés formájában.

A limfohisztiocitózis tünetei

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Diagnostics hemofágocitikus limfohisztiocitózis.

A limfohisztiocitózis legfontosabb laboratóriumi jellemzői a következők: a perifériás vérkép változásai, néhány biokémiai paraméter változásai és a cerebrospinális folyadék mérsékelt pleocitózisa limfocita-monocita jellegű. Leggyakrabban vérszegénységet és trombocitopéniát észlelnek. Az anémia általában normocitás, elégtelen retikulocitózissal, amelyet a vörösvértestek intramedulláris pusztulása és a TNF gátló hatása okoz. A trombocitopénia diagnosztikailag jelentősebb elem, amely lehetővé teszi a szindróma aktivitásának mértékének és a kezelés aktivitásának felmérését. A leukociták száma változhat, de leggyakrabban 1000/μl-nél kisebb neutrofilszinttel rendelkező leukopéniát észlelnek; a leukocita-képletben gyakran kimutathatók hiperbazofil citoplazmájú atipikus limfociták.

A perifériás vér citopéniája általában nem jár együtt a csontvelő hipocellularitásával vagy diszpláziájával. Épp ellenkezőleg, a csontvelő gazdag sejtes elemekben, kivéve a betegség késői stádiumait. G. Janka szerint a 65 beteg 2/3-ánál nem mutatkoznak változások a csontvelőben, vagy specifikus változások az érés és a hipocellularitás zavara nélkül. A hemofagocitózis jelensége nem minden betegnél észlelhető, és gyakran csak a csontvelő és más érintett szervek ismételt vizsgálata teszi lehetővé a hemofagocita sejtek kimutatását.

A limfohisztiocitózis diagnózisa

[ 25 ], [ 26 ]

Kezelés hemofágocitikus limfohisztiocitózis.

Az esetek túlnyomó többségében a betegség halálos kimenetelű. Az egyik első, a hemofagocitás limfohisztiocitózissal foglalkozó áttekintés szerint a betegség tüneteinek megjelenésétől számított medián túlélés körülbelül 6-8 hét volt. A modern kemo- és immunszuppresszív terápiás protokollok, valamint a csontvelő-áttét (BMT/HSCT) bevezetése előtt a medián túlélés 2-3 hónap volt.

G. Janka 1983-as irodalmi áttekintésében bemutatott adatai szerint 101 betegből 40 halt meg a betegség első hónapjában, további 20 a második hónapban, a betegeknek csak 12%-a élt több mint hat hónapot, és csak 3 gyermek élte túl.

A hemofagocitás limfohisztiocitózis első igazi terápiás sikere az epipodofillotoxin VP16-213 (VP-16) alkalmazása volt két gyermeknél, amely lehetővé tette a teljes remisszió elérését (1980). Később azonban mindkét gyermeknél relapszus alakult ki központi idegrendszeri károsodással, ami a diagnózis felállítása után 6 hónappal, illetve 2 évvel halállal végződött. Mivel a VP-16 nem hatol át a hemato-encephalicus gáton, A. Fischer és munkatársai 1985-ben négy gyermek kombinált kezelését végezték VP-16-tal, szteroidokkal és intrathekális metotrexáttal kombinálva, vagy koponya besugárzással. Mind a négy gyermek remisszióban volt a publikáció időpontjában, 13-27 hónapos követéssel.

A limfohisztiocitózis kezelése