Immunszuppresszív terápia a transzplantációban

Az immunszuppresszánsok gátolják a graftkilökődést és magát a transzplantációra adott elsődleges választ. Ugyanakkor minden típusú immunválaszt elnyomnak, és szerepet játszanak számos transzplantáció utáni szövődmény kialakulásában, beleértve a súlyos fertőzések okozta halált is. A HLA-azonos graftok kivételével az immunszuppresszánsokat a transzplantáció után hosszú távon alkalmazzák, de a kezdeti nagy dózisokat a beavatkozás után néhány héten belül le lehet csökkenteni, majd az alacsony dózisokat határozatlan ideig lehet adni, kivéve, ha a graftkilökődés aggodalomra ad okot.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Glükokortikoidok

A transzplantáció során általában nagy dózisokat adnak be, majd fokozatosan csökkentik a fenntartó dózisra, amelyet határozatlan ideig adnak. A transzplantáció után néhány hónappal a glükokortikoidok minden második nap adhatók; ez segít megelőzni a növekedési zavart gyermekeknél. Ha fennáll a kilökődés veszélye, a beteg ismét nagy dózisokat kap.

Kalcineurin inhibitorok

Ezek a gyógyszerek (ciklosporin, takrolimusz) blokkolják a citokinek termeléséért felelős T-limfociták transzkripciós folyamatát, ami a T-limfociták proliferációjának és aktiválódásának szelektív elnyomását eredményezi.

A ciklosporint leggyakrabban szív- és tüdőtranszplantációknál alkalmazzák. Önmagában is adható, de általában más gyógyszerekkel (azatioprin, prednizolon) kombinálva alkalmazzák, így alacsonyabb, kevésbé toxikus dózisokban adható. A kezdeti dózist a transzplantáció után röviddel fenntartó dózisra csökkentik. Ezt a gyógyszert a citokróm P-450 3A enzim metabolizálja, és vérszintjét számos más gyógyszer befolyásolja. A nefrotoxicitás a legsúlyosabb mellékhatás; a ciklosporin az afferens (preglomeruláris) arteriolák érösszehúzódását okozza, ami glomeruláris károsodáshoz, korrigálhatatlan glomeruláris hipoperfúzióhoz és de facto krónikus veseelégtelenséghez vezet. B-sejtes limfómákról és poliklonális B-sejtes limfoproliferatív rendellenességekről, amelyek esetleg az Epstein-Barr vírussal kapcsolatosak, beszámoltak olyan betegeknél, akik nagy dózisú ciklosporint vagy ciklosporin és más, a T-limfocitákat célzó immunszuppresszánsok kombinációját kapták. Egyéb mellékhatások közé tartozik a májtoxicitás, a refrakter magas vérnyomás, más daganatok fokozott előfordulása és kevésbé súlyos mellékhatások (ínyhypertrófia, hirsutizmus). A szérum ciklosporinszintje nem korrelál a hatékonysággal vagy a toxicitással.

A takrolimuszt leggyakrabban vese-, máj-, hasnyálmirigy- és béltranszplantációk esetén alkalmazzák. A takrolimusz-kezelés a transzplantáció idején vagy azt követő néhány napon belül elkezdhető. Az adagot a vérszintek alapján kell módosítani, amelyet befolyásolhatnak más gyógyszerekkel való kölcsönhatások, például a ciklosporinszintet befolyásoló gyógyszerekkel. A takrolimusz hasznos lehet, ha a ciklosporin hatástalan, vagy ha elviselhetetlen mellékhatások jelentkeznek. A takrolimusz mellékhatásai hasonlóak a ciklosporinéhoz, azzal a különbséggel, hogy a takrolimusz jobban hajlamosít a cukorbetegségre; az ínyhipertrófia és a hirsutizmus ritkábban fordul elő. A limfoproliferatív rendellenességek gyakoribbnak tűnnek a takrolimuszt kapó betegeknél, még a transzplantáció után hetekkel is. Ha ezek előfordulnak, és kalcineurin-gátlóra van szükség, a takrolimusz-kezelést leállítják, és ciklosporin-kezelést kezdenek el.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Purin anyagcsere-gátlók

Ebbe a gyógyszercsoportba tartozik az azatioprin és a mikofenolát-mofetil. Az azatioprinnel, egy antimetabolittal végzett kezelést általában a transzplantáció idején kezdik. A legtöbb beteg a kívánt ideig jól tolerálja. A legsúlyosabb mellékhatások a csontvelő-szuppresszió és ritkábban a hepatitisz. Az azatioprint gyakran alacsony dózisú ciklosporinnal kombinálva alkalmazzák.

A mikofenolát-mofetil (MMF), egy mikofenolsavvá metabolizálódó prekurzor, reverzibilisen gátolja az inozin-monofoszfát-dehidrogenázt, a guanin nukleotid útvonal egyik enzimét, amely a limfocita-proliferáció sebességmeghatározó anyaga. Az MMF-et ciklosporinnal és glükokortikoidokkal kombinálva alkalmazzák vese-, szív- és májátültetések során. A leggyakoribb mellékhatások a leukopénia, hányinger, hányás és hasmenés.

Rapamicinek

Ezek a gyógyszerek (sirolimusz, everolimusz) blokkolnak egy kulcsfontosságú szabályozó kinázt a limfocitákban, ami a sejtciklus leállását és a limfociták citokin stimulációra adott válaszának elnyomását eredményezi.

A sirolimust általában ciklosporinnal és glükokortikoidokkal együtt szedő betegeknek adják, és a leghasznosabb veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. Mellékhatásai közé tartozik a hiperlipidémia, a sebgyógyulás zavara, a vörös csontvelő-aktivitás gátlása leukopéniával, trombocitopéniával és vérszegénységgel.

Az everolimuszt gyakran írják fel a szívátültetés kilökődésének megelőzésére; mellékhatásai hasonlóak a sirolimuszéhoz.

Immunszuppresszív immunglobulinok

Ebbe a gyógyszercsoportba tartozik az antilimfocita globulin (ALG) és az antitimocita globulin (ATG), amelyek állati antiszérum frakciói, amelyeket emberi limfocitákkal, illetve timocitákkal történő immunizálással nyernek. Az ALG és az ATG elnyomja a sejtes immunválaszt, bár a humorális immunválasz megmarad. Ezeket a gyógyszereket más immunszuppresszánsokkal együtt alkalmazzák, ami lehetővé teszi, hogy ezeket a gyógyszereket alacsonyabb, kevésbé toxikus dózisokban alkalmazzák. Az ALG és az ATG alkalmazása segít az akut kilökődés szabályozásában, növelve a graft túlélési arányát; transzplantáció során történő alkalmazásuk csökkentheti a kilökődés arányát, és lehetővé teszi a ciklosporin későbbi beadását, ami csökkenti a szervezetre gyakorolt toxikus hatást. A nagy tisztaságú szérumfrakciók alkalmazása lehetővé tette a mellékhatások (például anafilaxia, szérumbetegség, az antigén-antitest komplex által kiváltott glomerulonephritis) előfordulásának jelentős csökkentését.

Monoklonális antitestek (mAb-k, mAd-k)

A T-limfocita elleni monoklonális antitestek magasabb koncentrációban termelnek T-limfocita elleni antitesteket és alacsonyabb mennyiségű más szérumfehérjét, mint az ALG és az ATG. Jelenleg az egyetlen klinikai gyakorlatban használt egér monoklonális antitest az OKTZ. Az OKTZ gátolja a T-sejt receptor (TCR) kötődését az antigénhez, ami immunszuppressziót eredményez. Az OKTZ-t elsősorban akut kilökődési epizódok kezelésére használják; transzplantáció során is alkalmazható a kilökődés előfordulásának csökkentésére vagy a kilökődés kezdetének elnyomására. A profilaktikus alkalmazás előnyeit azonban mérlegelni kell a lehetséges mellékhatásokkal szemben, amelyek közé tartozik a súlyos citomegalovírus-fertőzés és a neutralizáló antitestek képződése; ezek a hatások megszűnnek, ha az OKTZ-t tényleges kilökődési epizódok során alkalmazzák. Az első alkalmazás során az OKTZ a TKP-CD3 komplexhez kötődik, aktiválja a sejtet és citokinek felszabadulását idézi elő, amelyek lázhoz, hidegrázáshoz, izomfájdalomhoz, ízületi fájdalomhoz, hányingerhez, hányáshoz, hasmenéshez vezetnek. Glükokortikoidok, lázcsillapítók, antihisztaminok előzetes adagolása enyhítheti az állapotot. Az első adagolásra adott reakció ritkábban mellkasi fájdalom, nehézlégzés és zihálás jelentkezik, valószínűleg a komplementrendszer aktiválódása miatt. Az ismételt használat az Epstein-Barr vírus által kiváltott B-sejtes limfoproliferatív rendellenességek gyakoriságának növekedéséhez vezet. Az agyhártyagyulladás és a hemolitikus urémiás szindróma ritkábban fordul elő.

Az IL-2 receptor elleni monoklonális antitestek (mAb-k) az aktivált T-limfociták által kiválasztott IL-2 hatásának blokkolásával gátolják a T-sejtek proliferációját. A baziliximabot és a dakrizumabot, két humanizált anti-T (HAT) antitestet, egyre gyakrabban alkalmazzák vese-, máj- és béltranszplantációk akut kilökődésének kezelésére; transzplantáció során az immunszuppresszív terápia kiegészítőjeként is alkalmazzák őket. A mellékhatások között szerepelnek anafilaxia esetei, és egyes vizsgálatok arra utalnak, hogy a daklizumab ciklosporinnal, MMF-fel és glükokortikoidokkal együtt alkalmazva növelheti a mortalitást. Ezenkívül az IL-2 receptor elleni antitestekkel végzett vizsgálatok korlátozottak, és a limfoproliferatív rendellenességek fokozott kockázata sem zárható ki.

Sugárzás

A graft, a recipiens szövet egy lokalizált részének, vagy mindkettő besugárzása alkalmazható a veseátültetés kilökődésének eseteiben, amikor más kezelések (glükokortikoidok, ATG) hatástalanok. A teljes nyirokbesugárzás kísérleti jellegű, de úgy tűnik, hogy biztonságosan elnyomja a sejtes immunitást, elsősorban a szupresszor T-sejtek stimulálásával, és esetleg később a specifikus antigénre reagáló sejtek klonális elpusztításával.

A jövő terápiája

Jelenleg olyan módszereket és gyógyszereket fejlesztenek, amelyek antigén-specifikus graft toleranciát indukálnak anélkül, hogy más típusú immunválaszt elnyomnának. Két stratégia ígéretesnek tűnik: a T-sejt kostimulációs útvonal blokkolása citotoxikus T-limfocita-asszociált antigén 4 (CT1_A-4)-1g61 fúziós fehérjével; és kimérizmus (donor és recipiens immunsejtek együttes jelenléte, amelyben a transzplantált szövetet saját szövetként ismeri fel) indukciója nem mieloablatív transzplantáció előtti kezelésekkel (pl. ciklofoszfamid, tímusz besugárzás, ATG, ciklosporin) a T-sejtek rövid távú kimerülésének, a donor HSC-k beágyazódásának, majd az ugyanazon donortól származó szilárd szervgraftokkal szembeni tolerancia kiváltására.