Kromoprotein anyagcserezavar: okok, tünetek, diagnózis, kezelés

A kromoproteinek anyagcseréjének zavarai mind az exogén, mind az endogén pigmenteket érintik. Az endogén pigmentek (kromoproteinek) három típusba sorolhatók: hemoglobinogén, proteinogén és lipidogén. A zavarok a normál körülmények között képződő pigmentek mennyiségének csökkenéséből vagy növekedéséből, illetve a kóros körülmények között képződő pigmentek megjelenéséből állnak.

Megkülönböztetünk lokális és általános pigmentzavarokat, primereket, többnyire genetikailag meghatározottakat, és másodlagosakat, amelyek különféle kóros folyamatokkal járnak.

A hemoglobinogén pigmentációk a hemoglobin-származékok szövetekben való megjelenése miatt alakulnak ki. A hemoglobin a globin fehérjéből és egy prosztetikus részből - a hemből - áll, amely a vashoz kapcsolódó protoporfirin gyűrűn alapul. Az eritrociták és a hemoglobin fiziológiai lebomlásának eredményeként a mononukleáris fagocitákban pigmentek képződnek: ferritin, hemosziderin és bilirubin.

A ferritin egy vasat tartalmazó fehérje, amely akár 23%-ban fehérjéhez kötött vasat tartalmaz. Normális esetben a ferritin nagy mennyiségben található meg a májban, a lépben, a csontvelőben és a nyirokcsomókban, ahol anyagcseréje a hemosziderin, a hemoglobin és a citokrómok szintéziséhez kapcsolódik. Kóros állapotokban a ferritin mennyisége a szövetekben megnőhet, például hemosziderosis esetén.

A hemosziderin a hem lebomlásával képződik, és a ferritin polimerje. Kolloid vas-hidroxid, amely a sejtek fehérjéihez, mukopoliszacharidjaihoz és lipidjeihez kapcsolódik. A hemosziderin mindig intracellulárisan képződik a szideroblasztokban - mezenchimális sejtekben, amelyek szideroszómáiban szintetizálódnak a hemosziderin granulátumok. Amikor a hemosziderin megjelenik az intercelluláris anyagban, a sziderofágok fagocitálják. A hemosziderin jelenlétét a szövetekben Perls-reakcióval határozzák meg. E reakció eredményei alapján a hemosziderin megkülönböztethető a hemomelanintól, a melanintól és a lipofuscintól. Kóros állapotokban a hemosziderin túlzott képződése (hemosiderosis) figyelhető meg. Az általános hemosziderosis a vörösvértestek intravaszkuláris pusztulásával (intravaszkuláris hemolízis), a vérképző szervek betegségeivel, mérgezésekkel és egyes fertőzésekkel (influenza, lépfene, pestis) alakul ki. A lokális hemosziderosis a vörösvértestek extravaszkuláris pusztulásával (extravaszkuláris hemolízis) fordul elő, például kis és nagy vérzések gócpontjaiban.

A bőrben a hemosiderosis gyakran megfigyelhető (krónikus kapilláris betegség, krónikus vénás elégtelenség stb. esetén). Klinikailag a tűszúrásszerű vérzések, pigmentáció és ritkábban a telangiektázia megjelenése jellemzi, főként az alsó végtagokon.

A hemokromatózis lehet primer (idiopátiás) és szekunder. Az elváltozások sok közös vonást mutatnak a hemosiderosissal. A primer hemokromatózis egy tezauriszmózis, amely főként autoszomális recesszív módon öröklődik, és a vékonybélben a vas felszívódását biztosító enzimek hibája okozza. Az étrendi vas fokozott felszívódása nagy mennyiségű felhalmozódásához vezet a különböző szervekben és szövetekben. A klasszikus tünethármas a bőr pigmentációja, a májcirrózis és a cukorbetegség. Jelzi a szívkárosodás lehetőségét. A bőr bronzszínű, ami a melanin mennyiségének növekedésének köszönhető, a pigmentáció a test szabadon lévő részein a legkifejezettebb. Ugyanez a kép figyelhető meg a szekunder hemokromatózisban is. Hisztológiailag a melanintartalom növekedése figyelhető meg az epidermisz bazális rétegének sejtjeiben, a dermiszben pedig a hemosziderin lerakódása a perivaszkuláris elemekben és a verejtékmirigyek körül.

A porfirinek a hemoglobin (hem) prekurzorai, nem tartalmaznak vasat. Kis mennyiségben találhatók meg a szervezetben (vizeletben, vérben és szövetekben), és képesek fokozni a szervezet fényérzékenységét. Amikor a porfirin anyagcseréje zavart szenved, porfiriák alakulnak ki, amelyeket a porfirinek mennyiségének növekedése jellemez a vérben, a vizeletben és a székletben, valamint a bőr ultraibolya sugarakkal szembeni érzékenységének hirtelen növekedése.

LC Harber és S. Bickar (1981) megkülönböztetik a porfíria eritropoetikus és máj eredetű formáit. Az eritropoetikus formák közül megkülönböztethető a veleszületett Ponter-féle eritropoetikus porfíria, az eritropoetikus protoporfíria, míg a máj formák közül a késői bőrporfíria, a kevert porfíria, az örökletes koproporfíria, valamint az akut intermittáló porfíria, amely bőrelváltozások nélkül jelentkezik.

A Gunther-féle veleszületett eritropoietikus porfíria a porfíria egy nagyon ritka formája, autoszomális recesszív módon öröklődik, az uroporfirinogén III-ko-szintáz hibája okozza, ami az uroporfirinogén I túlzott képződéséhez vezet. Jellemzője a porfirinek fotodinamikus hatásával összefüggő fokozott fényérzékenység. Közvetlenül a születés után bőrpír és hólyagok képződnek napfény hatására. A léziók fertőzése és fekélyesedése az arc és a kezek súlyos deformációjához, szkleroderma-szerű elváltozásokhoz vezet. Gyakran előfordul hipertrichózis, szemhéj-everzió és keratitisz. A fogak vörös színűek.

A bőr szövettani vizsgálata során szubepidermális hólyagok láthatók, a rostos anyagokban pedig fluoreszkáló lerakódások láthatók.

Az eritropoietikus protoporfíria kevésbé súlyos, autoszomális domináns módon öröklődik, és a ferrokelatáz enzim hibája okozza, ami a protoporfirin felhalmozódásához vezet a csontvelőben, az eritrocitákban, a vérplazmában, a májban és a bőrben. A betegség csecsemő- vagy kisgyermekkorban jelentkezik, amikor a fénynek való kitettség égő érzést, bizsergést, fájdalmat, elsősorban az arcon és a kézen jelentkező bőrpírt, súlyos ödémát, purpurát, hólyagosodást, ritkábban hólyagokat okoz. Idővel a bőr tömörödik, vörösesbarna színűvé válik, és hegesedések jelennek meg. Májműködési zavar léphet fel, beleértve a gyorsan progrediáló súlyos dekompenzációt is.

A bőr szövettani vizsgálata az epidermisz megvastagodását mutatja, a dermiszben, különösen annak felső részén, homogén, eozinofil, PAS-pozitív, diasztáz-rezisztens tömegek lerakódása figyelhető meg, amelyek mandzsetták formájában veszik körül az ereket, és a bőr papilláinak lombikszerű kitágulásai. Számos keskeny lumenű ér széles, homogén szálaknak tűnik. Falaikban és szubepidermális részeikben nyálkás anyagok észlelhetők. Lipidlerakódások, valamint semleges mukopoliszacharidok és glikozaminoglikánok is találhatók.

Az elektronmikroszkópos vizsgálatok kimutatták, hogy a hialinzsinórok többsoros vaszkuláris alaphártyákból és finom fibrilláris anyagból állnak, amelyben az egyes kollagénfibrillumok megkülönböztethetők. FG Schnait és munkatársai (1975) kutatásai kimutatták, hogy elsősorban az ér endotéliuma károsodik, az endotheliociták pusztulásáig, a perivaszkuláris területeken pedig eritrociták és sejtes törmelék található, amelyek részt vesznek a hialin szintézisében.

A Porphyria cutanea tarda a porfiria általában nem örökletes formája, amelyet főként májkárosodás, majd a porfirin-anyagcsere zavara okoz. Az elsődleges hiba az uroporfirinogén III dekarboxiláz hiánya, de kedvezőtlen tényezők, elsősorban májkárosító tényezők (alkohol, ólom, nehézfémek, arzén stb.) hatására jelentkezik. Jelentettek porphyria cutanea tarda kialakulását veseelégtelenségben szenvedő, hemodialízissel kezelt betegeknél, ösztrogének, tetraciklinek, antidiabetikumok, tuberkulózis elleni szerek és szulfonamid gyógyszerek hosszú távú alkalmazása után. Ez az állapot néha májrákban is megfigyelhető. A laboratóriumi vizsgálatok az uroporfirinek és (kisebb mértékben) a koproporfirinek vizelettel történő kiválasztásának növekedését mutatják. A 40-60 éves férfiakat leggyakrabban érinti. A fő klinikai tünetek a hólyagok és hegek kialakulása napsugárzás vagy sérülés után. Gyakran megfigyelhető a hipertrichózis. Hiperpigmentáció, szkleroderma-szerű elváltozások is előfordulhatnak. Leírták a szkleroderma-szerű és szklerovitiliginózus manifesztációk kombinációját szemkárosodásokkal. A hólyagok általában feszültek, tartalmuk szerózus, ritkán szerózus-vérzéses. A felnyíló hólyagokat gyorsan serózus-vérzéses pörkösödés borítja, amelynek kilökődése után felületi hegek maradnak vissza. A kézfej hátsó részén gyakran képződnek apró fehér csomók formájában megjelenő epidermális ciszták. A hiperpigmentációs és depigmentációs területek jelenléte foltos megjelenést kölcsönöz a bőrnek.

A kevert porfíriát az akut intermittáló porfíriához hasonló általános tünetek (hasi krízisek, neuropszichiátriai zavarok) jellemzik, a bőrtünetek pedig megegyeznek a porphyria cutanea tarda tüneteivel. A betegség autoszomális domináns módon öröklődik. Az elsődleges hiba a protoporfirinogén-oxidáz enzim aktivitásának csökkenése. A ferrokelatáz szerkezeti változásai is megfigyelhetők. Rohamok során a kopro- és uroporfirin, az 5-aminolevulinsav és a porfobilinogén mennyisége megnő a vizeletben, az X-porfirin peptidek a vizeletben és a székletben vannak jelen, ami diagnosztikai értékű, a proto- és koproporfirinek pedig a székletben. A rohamokat fertőzések, gyógyszerek, különösen barbiturátok, szulfamidok, grizeofulvin, nyugtatók és ösztrogének provokálják.

Az örökletes koproporfíria hasonló klinikai képpel rendelkezik, különbözik az elsődleges hibában (koproporfirinogén-oxidáz hiánya) és a koproporfirin vizelettel és széklettel történő kiválasztásában.

Nagyon ritka hepatoerythropoietikus porfíria esetén a porfirin-anyagcsere zavarainak laboratóriumi mutatói hasonlóak a porphyria cutanea tarda esetében megfigyeltekhez, de a protoporfirin szintje megemelkedik az eritrocitákban. A porfirin-anyagcsere zavarának okát még nem állapították meg. EN Edler és munkatársai (1981) az uroporfirinogén dekarboxiláz aktivitásának csökkenését találták, és azt feltételezték, hogy a hepatoerythropoietikus porfíriában szenvedő betegek homozigóták a porphyria cutanea tarda-t okozó génre heterozigóta állapotban. Klinikailag korai gyermekkorban fényérzékenységben, hólyagos kiütésekben, csonkításokkal járó hegesedésben, hipertrichózisban és scderodermaform elváltozásokban, valamint tartós diszkrómiában nyilvánul meg. Gyakran megfigyelhető májkárosodás és vérszegénység.

A bőr patomorfológiáját minden porfíriatípusban a szubepidermális hólyagok megjelenése jellemzi. A hólyag alatti infiltrátum főként rosszul differenciált fibroblasztokból áll. A dermiszben hialinlerakódások találhatók, amelyek megjelenésükben hasonlóak a kolloid miliumban találhatóakhoz. Veleszületett eritropoietikus porfíriában a Gunther-hialin a dermisz felső részében és a megvastagodott kapilláris falakban, eritropoietikus protoporfíriában pedig a dermisz felső harmadának kapillárisai körül található. Hisztokémiailag a késői bőrporfíriában PAS-pozitív diasztáz-rezisztens anyagokat mutatnak ki az erek falában, immunfluoreszcens módszerrel pedig immunglobulinokat, főként IgG-t. Az elektronmikroszkópia az erek bazális membránjának reduplikációját és körülöttük finom fibrilláris anyag tömegeinek jelenlétét mutatta ki. Ennek alapján a szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a késői bőrporfíria elsődleges változásai a bőrpapillák kapilláris ereiben alakulnak ki. Az exogén anyagok okozta májkárosodás mellett az immunrendszeri rendellenességek is szerepet játszanak a késői bőrporfíria hisztogenezisében.

Az aminosavak anyagcserezavarai miatti bőrelváltozásokat pellagra, ochronosis (alkaptonuria), fenilketonuria és hipertirozinazémia esetén figyelik meg.

A pellagra a nikotinsav és prekurzor aminosava, a triptofán endogén vagy exogén eredetű hiányának következtében alakul ki (tartós éhezés vagy rossz táplálkozás túlzott szénhidrátbevitellel, krónikus gyomor-bélrendszeri betegségek, gyógyszerek, különösen a PP és B6 vitamin antagonistáinak hosszú távú szedése). A pellagra dermatitisszel, hasmenéssel és demenciával jellemezhető szindrómaként jelentkezik. A bőrelváltozások általában a legkorábbi tünetek, a gyomor-bélrendszeri rendellenességek és a mentális zavarok a betegség súlyosabb lefolyásával jelentkeznek. A bőrelváltozások a test szabadon lévő részein a legkifejezettebbek. Főként a kézfej hátsó része, a csukló, az alkarok, az arc és a nyakszirt régiója érintett, ahol élesen korlátozott bőrpír jelenik meg, néha hólyagok képződnek, később a bőr megvastagszik, megvastagszik, pigmentálódik.

A pellagroid jelenségeket Hartnup-szindrómában szenvedő betegeknél figyelték meg, amely a triptofán-anyagcsere genetikailag meghatározott rendellenessége, autoszomális recesszív módon öröklődik. A bőrelváltozások mellett aminoaciduria, stomatitis, glossitis, hasmenés, cerebelláris ataxia, ritkábban szemészeti patológia (nystagmus, kettős látás stb.), valamint mentális zavarok is megfigyelhetők.

Patomorfológia. Friss elváltozásokban gyulladásos beszűrődés található a dermis felső részén, amelyet néha szubepidermális hólyagok megjelenése kísér. Régóta fennálló elváltozásokban mérsékelt akantózis, hiperkeratózis és fokális parakeratózis figyelhető meg. Az epidermális sejtekben a melanin mennyisége megnő. Egyes esetekben a mély dermisz hialinózisa és fibrózisa figyelhető meg. A folyamat utolsó szakaszában a hiperkeratózis és a hiperpigmentáció gyengül, az epidermisz sorvad, és a dermiszben fibrózis alakul ki.

Az ochronosis (alkaptonuria) autoszomális recesszív módon öröklődik, és a homogentizinsav-oxidáz hibája következtében alakul ki, ami az utóbbi metabolitjainak felhalmozódását okozza különböző szervekben és szövetekben (ízületi porc, fül, orr, szalagok, inak, ínhártya). Klinikailag hiperpigmentáció figyelhető meg, amely leginkább az arcon, a hónaljban és az ínhártyában jelentkezik, valamint progresszív károsodást okoz, főként a nagy ízületekben és a gerincben.

Patomorfológia. Nagy mennyiségű, extracelluláris, sárgásbarna pigmentlerakódás található a dermiszben, valamint a makrofágokban, az endoteliocitákban, az alaphártyában és a verejtékmirigyekben. A lizil-oxidáz homogentizinsav általi gátlása következtében jelentős változások figyelhetők meg a kollagénrostokban.

A fenilketonuriát a fenilalanin-4-hidroxiláz elégtelen aktivitása okozza, amely blokkolja a fenilalanin tirozinná alakulását; a fő változások a bőr, a haj és az írisz pigmentációjának csökkenése. Előfordulhatnak ekcéma- és szklerális jellegű elváltozások, atípusos dermatitisz. A betegség legsúlyosabb megnyilvánulása a mentális retardáció. A bőr szövettani elváltozásai megfelelnek a klinikai elváltozásoknak.

A II-es típusú tirozinémia (Richner-Hanhart szindróma) autoszomális recesszív módon öröklődik. A betegséget a máj tirozin-aminotranszferáz hiánya okozza. A fő tünetek a tenyér-talp felületes korlátozott keratózisok, keratitisz és néha mentális retardáció. W. Zaeski és munkatársai (1973) korlátozott epidermolitikus hiperkeratózist figyeltek meg.

A proteinogén pigmentek közé tartozik a melanin, az adrenokróm és az enterokromaffin sejtpigment. A leggyakoribb pigment, különösen a bőrben, a melanin. Tirozinból képződik a tirozináz segítségével. A melanin a bőr, a retina, a hajhagymák és a pia mater melanocitáiban szintetizálódik. A melanogenezis zavara a melanin túlzott képződéséhez, tartalmának jelentős csökkenéséhez vagy teljes eltűnéséhez vezet - depigmentációhoz.

A lipidogén pigmentek (lipopigmentek) zsír-fehérje pigmentek csoportját alkotják. Ide tartoznak a lipofuscin, a hemofusiin, a ceroid és a lipokrómok. Mivel azonban ezek a pigmentek azonos fizikai és kémiai tulajdonságokkal rendelkeznek, egyetlen pigment, a lipofuscin változatainak tekintjük őket.

A lipofuscin egy glikoprotein, amelyben a zsírok, nevezetesen a foszfolipidek dominálnak. Az elektronmikroszkópos vizsgálatok kimutatták, hogy a lipofuscin elektronrészecske granulátumokból áll, amelyeket egy három kontúrú membrán vesz körül, amely mielinszerű struktúrákat és ferritin molekulákat tartalmaz. A lipofuscin a sejtmag közelében szintetizálódik, ahol a propigment elsődleges granulátumai képződnek, amelyek ezután belépnek a Golgi-komplex területére. Ezek a granulátumok a sejt citoplazmájának perifériás részeire mozognak, és a lizoszómák felszívják őket, ahol az érett lipofuscin képződik. A bőrben a lipofuscin leggyakrabban az öregedéssel jelenik meg: fibroblasztokban, makrofágokban, erekben, idegképződményekben és szinte az összes epidermális sejtben kimutatható.

A fibroblasztokban a lipofuscin egyedi szerkezettel rendelkezik. Sűrű granulátumokból és zsírcseppekből áll, amelyek között keskeny csőszerű képződmények láthatók, amelyek valószínűleg az endoplazmatikus retikulum ciszternáit képviselik. Alakjuk és méretük változó, számuk az életkorral növekszik. Egyes szerzők a lipofuscin granulátumok képződését a lizoszómák részvételével hozzák összefüggésbe ebben a folyamatban. A lipofuscin felhalmozódik a sejtekben a szervezet súlyos kimerültsége (kachexia), idős korban (szerzett lipofuscinosis) esetén.

Az örökletes lipofuscinosisok közé tartoznak a neuronális lipofuscinosisok - tezaurismózisok.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]