Haemochromatosis

A hemokromatózis (pigmentáris májzsugorodás, bronz cukorbetegség) egy örökletes betegség, amelyet a vas fokozott felszívódása jellemez a bélben, valamint a vastartalmú pigmentek lerakódása a szervekben és szövetekben (főleg hemosziderin formájában), fibrózis kialakulásával. Az örökletes (idiopátiás, primer) hemokromatózis mellett létezik másodlagos hemokromatózis is, amely bizonyos betegségek hátterében alakul ki.

Ezt a betegséget először 1886-ban írták le bronz diabétesz néven. Az örökletes hemokromatózis egy autoszomális recesszív öröklődésű anyagcserezavar, amelyben a vas felszívódása a bélben évek alatt fokozott. A szövetekben túlzott mennyiségű vas halmozódik fel, ami elérheti a 20-60 g-ot. Ha naponta 5 mg, táplálékkal elfogyasztott vas marad a szövetekben, akkor körülbelül 28 évbe telik 50 g felhalmozódása.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Okoz haemochromatosis

Jelenleg bizonyított a genetikai tényezők szerepe az idiopátiás hemokromatózis kialakulásában. Az örökletes hemokromatózis gén prevalenciája (a VI. kromoszóma rövid karján lokalizálódik, és szorosan kapcsolódik a HLA hisztokompatibilitási rendszer antigénjeinek régiójához) 0,03-0,07%, a heterozigozitási gyakoriság az európai populációban körülbelül 10%. A hemokromatózis 1000 örökletes hemokromatózis gén hordozójára vetítve 3-5 esetben alakul ki, és autoszomális recesszív módon öröklődik. Összefüggést állapítottak meg az örökletes hemokromatózis - egy veleszületett enzimhiba, amely a vas belső szervekben való felhalmozódásához vezet - és a HLA hisztokompatibilitási rendszer antigénjei - A3, B7, B14, A11 - között.

A hemokromatózis molekuláris genetikai mechanizmusai

Sheldon klasszikus monográfiájában az idiopátiás hemokromatózist veleszületett anyagcserezavarként írta le. A hemokromatózis és a HLA antigének közötti genetikai kapcsolat felfedezése lehetővé tette annak megállapítását, hogy az öröklődés autoszomális recesszív módon történik, és hogy a gén a 6. kromoszómán található. A fehér populációban a homozigozitás (betegség) gyakorisága 0,3%, a heterozigóta hordozás gyakorisága 8-10%.

A HLA-A-val való genetikai kapcsolat stabil, a rekombinációs gyakoriság 0,01 (1%). Ezért először a vasfelszívódást szabályozó hibás gént a HLA-A gén régiójában keresték, de ott nem találták meg. A molekuláris genetikai módszerek lehetővé tették a telomérhoz közelebb elhelyezkedő DNS-régiók meghatározását és új polimorf markerek azonosítását. Az ezen markerekkel végzett kapcsoltsági egyensúlyhiány vizsgálata kimutatta a hemokromatózis és a D ₆ S ₁₀₅, valamint a D ₆ S ₁₂₆₀ közötti összefüggést. További vizsgálatok ebben az irányban és a haplotipus-elemzés lehetővé teszi számunkra, hogy feltételezzük, hogy a gén a D ₆ S ₂₂₃₈ és a D ₆ S ₂₂₄₁ között található, 3-4 megabázisnyira a HLA-A-tól a telomér irányában. Egy alapos keresés a markerek között elhelyezkedő 250 kilobázis hosszú régióban egy új gént, a HLA-H-t tárt fel. Ennek a génnek a mutációja (Cis282Tyr) az esetek 85%-ában megtalálható a hemokromatózisos betegek kromoszómáiban, míg a kontroll kromoszómákban a gyakorisága 3% volt. A hemokromatózisban szenvedő betegek 83%-a homozigóta volt erre a mutációra.

A feltételezett hemokromatózis gén homológ a HLA-val, és a mutáció úgy tűnik, hogy egy funkcionálisan fontos régiót érint. Azonban a gén által kódolt fehérje, a vasanyagcserében betöltött szerepe, és így annak megerősítése, hogy ez a gén valóban a hemokromatózis gén, még tisztázásra vár. Korábban a HLA antigének és a vasanyagcsere közötti összefüggést csak béta- ₂ -mikroglobulin-hiányos egerekben igazolták, amelyeknél a vas ismeretlen mechanizmus révén halmozódott fel a parenchymás szervekben.

Tanulmányok kimutatták, hogy az esetek körülbelül 50%-ában a hemokromatózist okozó hibás gént tartalmazó kromoszómák a HLA-A és a D6S1260 között _{ugyanazt a marker allélkészletettartalmazzák}, ami ritkán fordul elő hemokromatózis nélküli embereknél. Ezt ősi haplotipusnak nevezik. Úgy gondolják, hogy ez az első hemokromatózist kiváltó személy haplotipusa, és tartalmazza a nemrég leírt mutált gént. A haplotipusnak a vasfelhalmozódás mértékével való összefüggésbe hozása kimutatta, hogy az ősi haplotipus súlyosabb túlzott vaslerakódással jár. Ezenkívül a vasszint meghatározásának eredményei arra utalnak, hogy a heterozigóták védve lehetnek a vashiánytól. Ez nagyobb túlélést biztosíthat, és segíthet megmagyarázni, hogy miért a hemokromatózis az egyik leggyakoribb, egyetlen génmutációval összefüggő betegség.

Mivel a hemokromatózis szorosan összefügg a HLA antigénekkel, szerotipizálásuk fontos a beteg testvéreinél a hemokromatózis korai (vasfelhalmozódás előtti) kimutatásához. A jövőben azonban a hemokromatózis génmutációs analízise fogja felváltani ezt a tesztet.

• Heterozigóták

A heterozigóták negyedénél enyhén emelkedett a szérum vasszint, de nem tapasztalható túlzott vasfelhalmozódás vagy szövetkárosodás. Ez azonban akkor fordulhat elő, ha a heterozigótáknak más, a vasanyagcserét érintő rendellenességeik is vannak, például hemolitikus anémia.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Pathogenezis

Az örökletes hemokromatózisban a mai napig nem azonosítottak rendellenességeket a ferritin vagy a transzferrin szerkezetében. Azonban a duodenumban (de a májban nem) a transzferrin receptorok blokkolásának folyamatában rendellenességet állapítottak meg. A hibás gén a 6. kromoszómán található, ami lehetővé teszi számunkra, hogy kizárjuk a 11. kromoszómán (H alegység) és 19. kromoszómán (L alegység) található gének által expresszált ferritin alegységek, a 3. kromoszómán található gének által expresszált transzferrin és receptora, valamint a 9. kromoszómán lokalizált szabályozó fehérje elsődleges hibáját. Ha bebizonyosodik, hogy a 6. kromoszómán található gén felelős a hemokromatózis kialakulásáért, az általa kódolt fehérje leírása lehetővé teszi számunkra, hogy új szemszögből vizsgáljuk a vasanyagcsere szabályozását.

Idiopathiás hemokromatózis esetén az elsődleges funkcionális defektus a gyomor-bél nyálkahártya sejtjeinek vasfelvételének szabályozási zavara, ami a vas korlátlan felszívódásához vezet, majd a vastartalmú hemosziderin pigment túlzott lerakódásához a májban, a hasnyálmirigyben, a szívben, a herékben és más szervekben (a "felszívódási korlátozás" hiánya). Ez a funkcionálisan aktív elemek pusztulásához és szklerotikus folyamat kialakulásához vezet. Májcirrózis, cukorbetegség és metabolikus kardiomiopátia klinikai tünetei jelentkeznek.

Egy egészséges ember szervezete 3-4 g vasat tartalmaz, míg hemokromatózis esetén 20-60 g. Ez annak köszönhető, hogy hemokromatózis esetén naponta körülbelül 10 mg vas szívódik fel, míg egy egészséges felnőttnél körülbelül 1,5 mg (maximum 2 mg). Így egy év alatt körülbelül 3 g felesleges vas halmozódik fel a hemokromatózisban szenvedő beteg szervezetében. Ezért a hemokromatózis fő klinikai tünetei a betegség kezdete után körülbelül 7-10 évvel jelentkeznek.

A másodlagos hemokromatózis leggyakrabban májzsugorodás, alkoholfogyasztás és nem megfelelő fehérjebevitel esetén alakul ki.

Májcirrózisban a transzferrin szintézise csökken, amely a vérben lévő vasat megköti, és azt a csontvelőbe (eritropoézishez), a szövetekbe (a szöveti légzési enzimek aktivitásához) és a vasraktárakba szállítja. A transzferrin hiánya esetén az anyagcseréhez fel nem használt vas felhalmozódik. Ezenkívül májcirrózisban a ferritin szintézise is zavart szenved, amely a vasraktárak egyik formája.

Az alkoholfogyasztás a vas fokozott felszívódásához vezet a bélben, ami hozzájárul az örökletes hemokromatózis vagy májkárosodás tüneteinek gyorsabb megjelenéséhez és a betegség másodlagos formájának kialakulásához.

Az anasztomózisok jelenléte a portális rendszerben fokozza a vas lerakódását a májban.

Vas-refrakter (sideroachrosis) vérszegénység és talasszémia major esetén a felszívódott vas nem hasznosul, túlzott mennyiségben termelődik, és a májban, a szívizomban, valamint más szervekben és szövetekben rakódik le.

A hemokromatózis patomorfológiája

Ahol a vas lerakódik, szöveti reakciót okoz fibrózis formájában.

A máj korai stádiumában csak a portális zónák fibrózisa figyelhető meg, vaslerakódással a periportális hepatocitákban és kisebb mértékben a Kupffer-sejtekben. Ezután rostos szeptumok veszik körül a lebenykék csoportjait és szabálytalan alakú nyirokcsomókat (magyallevélre emlékeztető kép). A máj szerkezete részben megmarad, bár végül nagy csomós cirrózis alakul ki. A zsíros elváltozások ritkák, a hepatociták glikogéntartalma normális.

A májzsugorodásban szenvedő betegeknél, akiknek a májában vasat nem tartalmazó területek vannak, fokozott a hepatocelluláris karcinóma kialakulásának kockázata.

A hasnyálmirigyben a parenchyma fibrózisát és degenerációját észlelik, vaslerakódásokat észlelnek az acinussejtekben, a makrofágokban, a Langerhans-szigetekben és a rostos szövetben.

A szívizomban kifejezett változások alakulnak ki, amelyek rostjaiban vastartalmú pigment felhalmozódása figyelhető meg. A rostok degenerációja nem jellemző, gyakran megfigyelhető a koszorúerek szklerózisa.

A vaslerakódások nem mutathatók ki a lépben, a csontvelőben és a nyombél hámjában. Az agyban és az idegszövetben általában hiányzik.

Az epidermális sorvadás a bőr jelentős elvékonyodását okozhatja. A szőrtüszők és a faggyúmirigyek nem expresszálódnak. Jellemző a megnövekedett melanintartalom a bazális rétegben. A vas általában hiányzik az epidermiszből, de megtalálható a mélyebb rétegeiben, különösen a bazális rétegben.

A vaslerakódás és a fibrózis az endokrin mirigyekben található, beleértve a mellékvesekéreget, az agyalapi mirigy elülső lebenyét és a pajzsmirigyet.

A herék kicsik és puhák. A germinális hám sorvadása vaslerakódás nélkül, intersticiális fibrózis és vas található a kapilláris falakban.

• Kapcsolat az alkoholizmussal

Az alkoholizmus gyakori a hemokromatózis klinikai tüneteit mutató betegeknél, de ritka a tünetmentes betegségben szenvedő rokonok körében. Az alkoholfogyasztás felgyorsíthatja a vas felhalmozódását a hemokromatózisra genetikailag hajlamos egyéneknél. Hemokromatózisban szenvedő betegeknél az alkoholfogyasztás súlyosbítja a májkárosodást. Egy alkoholos májkárosodással végzett kísérletben az ételekhez adott vas cirrózishoz vezetett.

Tünetek haemochromatosis

A hemokromatózis túlnyomórészt férfiakat érint (a férfiak és nők aránya 20:1), a teljes tünetek 40-60 éves korban jelentkeznek. A betegség alacsonyabb előfordulását nőknél azzal magyarázzák, hogy a nők 25-35 év alatt a menstruációs vérrel vasat veszítenek. A nők felesleges vasa a menstruáció és a terhesség alatt távozik. A hemokromatózisban szenvedő nőknél általában (de nem mindig) nincs vagy kevés a menstruáció, vagy méheltávolításon vagy elhúzódó (sok éven át tartó) posztmenopauzán estek át. Leírtak olyan familiáris hemokromatózis eseteket, amelyekben két különböző generációból származó nőnél is fennmaradt a menstruáció. Leírtak familiáris juvenilis hemokromatózist is. Férfiaknál a hemokromatózis tünetei fiatalabb korban jelentkeznek, mint nőknél.

A hemokromatózist ritkán diagnosztizálják 20 év alatti betegeknél, leggyakrabban 40-60 éves korban észlelik. Gyermekeknél a hemokromatózis akutabb, és bőrpigmentációként, endokrin rendellenességekként és szívkárosodásként nyilvánul meg.

A hemokromatózis klasszikus tünetei: letargia, apátia, bőrpigmentáció, májmegnagyobbodás, csökkent szexuális aktivitás, hajhullás a másodlagos szőrnövekedés területén, és gyakran cukorbetegség.

A hemokromatózis lehetőségét minden olyan esetben figyelembe kell venni, amikor a férfiaknál a májfunkció biokémiai mutatói gyakorlatilag normálisak, és a tünetmentes hepatomegalia előfordulása nem okoz gondot. Tekintettel a heterozigóták magas előfordulására a populációban, úgy véljük, hogy a betegség gyakrabban alakul ki, mint amennyire diagnosztizálják. Átlagosan 5-8 év telik el az első tünetek megjelenésétől a diagnózis felállításáig.

A hemokromatózis főbb tünetei:

1. A bőr pigmentációja (melaszma) a betegek 52-94%-ánál figyelhető meg. Ezt a nem vas pigmentek (melanin, lipofuscin) és hemosziderin lerakódása okozza a felhámban. A pigmentáció súlyossága a betegség időtartamától függ. A bőr füstös, bronz, szürkés színű, leginkább a test kitett területein (arc, kéz), a korábban pigmentált területeken, a hónaljban és a nemi szervek területén észrevehető.
2. A betegség előrehaladott stádiumában lévő betegek 97%-ánál májmegnagyobbodást figyelnek meg; a máj sűrű és gyakran fájdalmas.

Az esetek 37%-ában hasi fájdalom jelentkezik, amely általában tompa, és a máj érzékenysége kíséri. A fájdalom azonban néha olyan intenzív, hogy akut hasi fájdalmat utánoz, és összeeséssel járhat, ami hirtelen halálhoz vezethet. Az ilyen klinikai tünetek mechanizmusa nem tisztázott. Bizonyos szerepet a májból felszabaduló ferritinnek tulajdonítanak, amely vazoaktív tulajdonságokkal rendelkezik.

A májsejtes elégtelenség jelei általában hiányoznak, az ascites ritka. A lép tapintható, de ritkán éri el a jelentős méretet. A nyelőcső varixokból történő vérzés nem gyakori.

A primer májrák a cirrózisban szenvedő betegek 15-30%-ánál alakul ki. A betegség első klinikai tüneteinél diagnosztizálható, különösen idős betegeknél. Gyanakodni kell rá, amikor a beteg állapota romlik, amit gyors májmegnagyobbodás, hasi fájdalom és ascites kísér. A szérum alfa-fetoprotein szintjének emelkedése is lehetséges.

4. Endokrin rendellenességek.

A betegek körülbelül kétharmadánál jelentkeznek a cukorbetegség klinikai tünetei, amelyeket nephropathia, neuropátia, perifériás érbetegség és proliferatív retinopátia szövődményezhet. Egyes betegeknél a cukorbetegség könnyen kezelhető, míg másoknál még a nagy inzulindózisok is hatástalanok. A cukorbetegség kialakulását elősegítheti az örökletes hajlam, a májzsugorodás, amely a glükóztolerancia károsodásához vezet, valamint a vaslerakódások által okozott közvetlen hasnyálmirigy-károsodás.

A betegek körülbelül kétharmadánál különböző fokú agyalapi mirigy diszfunkció áll fenn. Ez a vas elülső agyalapi mirigyben történő lerakódásának tudható be, és független a májkárosodás súlyosságától vagy a vasanyagcsere zavarának mértékétől. A gonadotrop hormonokat termelő sejtek szelektíven érintettek, ami a prolaktin és a luteinizáló hormon bazális szintjének csökkenésében, valamint a tireo- és gonadotropin-felszabadító hormon, illetve a klomifen bevitelére adott csökkent válaszban nyilvánul meg. Az agyalapi mirigy gonadotrop funkciójának elégtelensége hereatrófiához, impotenciához, libidóvesztéshez, bőratrófiához és hajhulláshoz vezet a másodlagos szőrnövekedés területein. A tesztoszteronszint a gonadotropinok bevezetésével emelkedik, ami azt jelzi, hogy a herék érzékenyek maradnak ezekre a hormonokra.

Kevésbé gyakori a panhypopituitarizmus, amely pajzsmirigy-alulműködéssel és mellékvesekéreg-elégtelenséggel jár.

5. Szívelégtelenség.

A kardiomiopátiát a szív megnagyobbodása, ritmuszavarok és a szívglikozidokkal való kezelésre rezisztens szívelégtelenség fokozatos kialakulása kíséri. A hemokromatózisban szenvedő betegek 35%-ánál a pangásos szívelégtelenség okozza a halált.

Az örökletes hemokromatózisban szenvedő betegek 88%-ánál a diagnózis felállításakor EKG-elváltozások figyelhetők meg. Néha, különösen fiatal betegeknél, a betegség először szívelégtelenség jeleivel jelentkezhet. A szívbetegséget a jobb oldali szakaszok progresszív elégtelensége, ritmuszavarok jellemzik, és néha hirtelen halálhoz vezet. Hasonló lehet a konstriktív szívburokgyulladáshoz vagy a kardiomiopátiához. A szív gyakran gömb alakú. A "vasszív" gyenge szívet jelent.

A károsodott szívműködés főként a szívizomban és az ingerületvezetési rendszerben felhalmozódó vassal függ össze.

6. A metabolikus felszívódási zavar szindrómát a vékonybél és a hasnyálmirigy diszfunkciója okozza, mivel a vastartalmú pigmentek lerakódnak ezekben a szervekben.
7. Ízületi gyulladás

A betegek körülbelül kétharmadánál alakul ki jellegzetes ízületi gyulladás, amely a kézközépcsont-falangeális ízületeket érinti. A csípő- és csuklóízületek is érintettek lehetnek. Az ízületi gyulladás a hemokromatózis első megnyilvánulása lehet, és a kalcium-pirofoszfát kristályok lerakódása által okozott akut synovitisnek köszönhető. A röntgenvizsgálat hipertrófiás osteoarthritis, a meniscusok és az ízületi porc kondrokalcinózisának képét mutatja.

A hemokromatózis tünetei hosszú ideig (15 évig vagy tovább) jelentkezhetnek, májcirrózis kialakulásával a várható élettartam nem haladja meg a 10 évet. Másodlagos hemokromatózis esetén a várható élettartam rövidebb.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Forms

1. Örökletes (idiopátiás, primer) hemokromatózis.
2. Másodlagos hemokromatózis, formák:
   1. Transzfúzió utáni állapot (krónikus vérszegénység esetén, amelynek kezelésében hosszú ideig vérátömlesztést alkalmaznak).
   2. Táplálkozási (az afrikai bantu törzs hemokromatózisa a vas túlzott fogyasztása miatt étellel és vízzel; alkoholos májzsugorodás; valószínűleg Kashin-Beck betegség stb.).
   3. Metabolikus (vasanyagcsere-zavar intermedia B-talasszémiában, májcirrózisban szenvedő betegeknél portokavális anasztomózis kialakulása vagy bevezetése során, a hasnyálmirigy-vezeték elzáródása, bőrporfiria stb. során).
   4. Vegyes eredetű (talasszémia major, bizonyos típusú diszeritropoietikus anémia - vas-refrakter, szideroachresztikus, szideroblasztikus).

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Diagnostics haemochromatosis

• Laboratóriumi adatok hemokromatózisban

1. Teljes vérkép: vérszegénység jelei (nem minden betegnél), megnövekedett ESR.
2. Általános vizeletvizsgálat: mérsékelt proteinuria, urobilinuria, glükózuria lehetséges; a vas kiválasztása a vizelettel napi 10-20 mg-ra nő (normális esetben akár 2 mg/nap).
3. Biokémiai vérvizsgálat: 37 μmol/l feletti szérumvasszint, 200 μmol/l feletti szérumferritin, 50% feletti transzferrin-telítettség, emelkedett ALT-, gamma-globulin-szint, timolpróba, csökkent glükóztolerancia vagy hiperglikémia.
4. A 11-OCS, 17-OCS, nátrium, kloridok, hidrokortizon szintjének csökkenése a vérben, a 17-OCS, 17-KS napi vizelettel történő kiválasztásának csökkenése, a nemi hormonok szintjének csökkenése a vérben és a vizeletben.
5. Szegycsontpunkció: a punkciós folyadék magas vastartalmú.
6. Bőrbiopsziákban - túlzott melanin lerakódás, májbiopsziákban - hemosziderin, lipofuscin lerakódás, mikronoduláris májcirrózis képe. Kutatási adatok szerint a máj vastartalma primer hemokromatózisban közel 40-szeresére, szekunderben 3-5-szörösére nő a normálishoz képest.
7. Desferal teszt - a deszferal vas-ferritinhez és hemosziderinhez való kötődésén és a szervezetből való eltávolításán alapuló képessége alapján. A tesztet pozitívnak tekintik, ha 0,5-1 g deszferal intramuszkuláris beadása után naponta több mint 2 mg vas ürül a vizelettel.
8. Szérum ferritin

A ferritin a fő sejtfehérje, amely felhalmozza a vasat. Normális esetben a vérszérumban kimutatható ferritin kis mennyiségű vasat tartalmaz, és funkciója ismeretlen. Koncentrációja arányos a szervezet vaskészletével. Diagnosztikai értékkel azonban csak a szövődménymentes vasfelesleg esetén bír, és nem teszi lehetővé a hemokromatózis prerrhotikus stádiumának megbízható diagnózisát. A normál értékek nem zárják ki a túlzott vasfelhalmozódást. Ez a mutató a kezelés hatékonyságának monitorozására használható.

Súlyos májsejt-nekrózis esetén a szérumferritinszint megemelkedik a májsejtekből felszabaduló anyag miatt. Ezenkívül egyes rosszindulatú daganatokban is megfigyelhető a magas szérumferritinszint.

9. Májbiopszia

A májbiopszia a legjobb módszer a diagnózis megerősítésére, és meghatározhatja a májfibrózis vagy -cirrózis kiterjedését, valamint a vasfelhalmozódás mértékét. A biopsziában található vas mennyisége korrelál a szervezetben lévő teljes vasraktárakkal. Sűrű fibrotikus májak esetén a májbiopszia elvégzése nehézkes lehet, de ha biopsziát vesznek, az feltárhatja a jellegzetes pigmentált cirrózist.

A májmetszeteket Perls-reagenssel festik. A vasfelhalmozódás mértékét vizuálisan értékelik (0-tól 4+-ig), a festett parenchymális sejtek százalékos arányától (0-100%) függően. A vas mennyiségét kémiailag is meghatározzák. Ha friss készítmény nem áll rendelkezésre, paraffinblokkba ágyazott szövet vizsgálható. A vastartalom ismeretében (mikrogrammban vagy mikromolban kifejezve 1 g száraz tömegre vonatkoztatva) kiszámítják a máj vasindexét (a vastartalom mikromolban kifejezve 1 g száraz tömegre vonatkoztatva osztva az életkorral években kifejezve). Hemokromatózisban szenvedő betegeknél a máj vastartalma az életkortól függ. Kimutatták, hogy a máj vasindexe lehetővé teszi a homozigóták (index 1,9 felett) megkülönböztetését a heterozigótáktól (index 1,5 alatt) és az alkoholos májbetegségben szenvedő betegektől. Mind a heterozigótáknál, mind az alkoholos májbetegségben szenvedő betegeknél megemelkedhet a ferritinszint és/vagy a telítettségi százalék.

Egyéb kóros állapotok (pl. vérátömlesztés okozta vastúlterhelés, alkoholizmus, vírusos hepatitis C, vérképzőszervi betegségek) hiányában a közepes és súlyos sziderózis (3+ - 4+) örökletes hemokromatózisra utal. A diagnózis megerősítéséhez kémiai módszerekkel és a máj vasindexének meghatározásával határozzák meg a vas mennyiségét. Enyhe sziderózis (1+ - 2+) vagy bármilyen egyidejű betegség (alkoholizmus, vírusos hepatitis C) jelenléte esetén a máj vasindexét meg kell határozni az örökletes hemokromatózis kizárása érdekében.

Azonban a vérátömlesztés okozta vastúlterhelésben szenvedő betegeknél ennek az indexnek nincs diagnosztikai értéke.

A kezelés során a vastartalom csökkenésének monitorozásához májbiopszia nem szükséges. Elegendő a szérum vasanyagcsere-indexeinek meghatározása.

• Instrumentális adatok

1. Ultrahang és radioizotópos vizsgálat: a máj, a hasnyálmirigy megnagyobbodása, diffúz változások, splenomegalia.
2. FEGDS: májcirrózis kialakulásával a nyelőcső és a gyomor varikózus vénáit észlelik.
3. Echokardiográfia: megnagyobbodott szív, csökkent szívizom-kontraktilitás.
4. EKG: diffúz változások a szívizomban (csökkent T-hullám, ST-intervallum), a QT-intervallum megnyúlása, szívritmuszavar.
5. Az egyfoton emissziós komputertomográfiában (CT) a máj attenuációjának mértéke korrelál a szérum ferritin szintjével, de ez a vizsgálati módszer nem teszi lehetővé a máj vas-túlterhelésének kimutatását azokban az esetekben, amikor annak tartalma kevesebb, mint 5-szöröse a normál értéknek (a betegek 40%-a).

A detektálás pontossága jelentősen megnő a két energiaszintet használó CT-vizsgálattal.

A vas, amely egy természetes paramágneses kontrasztanyag, mágneses rezonancia képalkotással kimutatható. A vas túlterhelése jelentősen csökkenti a relaxációs időt a T2 képalkotás során.

Bár a CT és az MRI képes kimutatni a jelentős vastúlterhelést, nem határozzák meg pontosan a máj vaskoncentrációját.

Megkülönböztető diagnózis

Az örökletes hemokromatózissal nem összefüggő májzsugorodásban (pl. alkoholos májbetegség és vírusos hepatitis C) a szérum vas- és ferritinszintje, valamint a transzferrin vassal való telítettsége néha emelkedett lehet. A klinikai kép sem mindig teszi lehetővé a diagnózis felállítását, mivel a cukorbetegség és a májzsugorodás kombinációja nem ritka, és a májzsugorodásban szenvedő betegeknél impotencia, csökkent szőrzet és bőrpigmentáció jelentkezhet. Hemokromatózis esetén azonban a májsejtes elégtelenség tünetei általában minimálisak. Minden kétséget májbiopszia old el. Bár a máj sziderózisa gyakori (57%) az alkoholizmusban szenvedő betegeknél, ritkán jelentős (7%). A máj vasindexének meghatározása lehetővé teszi az örökletes hemokromatózis (amelyben az index 1,9 felett van) és a májban felhalmozódó túlzott vas egyéb okai közötti különbségtételt.

Kezelés haemochromatosis

A vas vérvétellel eltávolítható; akár napi 130 mg is eltávolítható a szöveti tartalékokból. A vér regenerációja rendkívül gyorsan történik, a hemoglobin szintézise 6-7-szeresére gyorsul a normálishoz képest. Nagy mennyiségű vért kell eltávolítani, mivel 500 ml vérből csak 250 mg vas ürül ki, míg a szövetek 200-szor többet tartalmaznak. A kezdeti tartalékoktól függően 7-45 g vasat kell eltávolítani. Hetente egyszer, a beteg beleegyezésével pedig hetente kétszer 500 ml-es vérvételt végzünk, amíg a szérum vas- és ferritinszintje, valamint a transzferrin vassal való telítettségének mértéke a norma alsó határára nem csökken. A vérvétellel kezelt betegek átlagos várható élettartama szignifikánsan magasabb volt, mint a vérvételen nem átesett betegeké, és 8,2, illetve 4,9 évet tett ki, az 5 év alatti halálozási arány pedig 11, illetve 67% volt. A vérvétel javítja a közérzetet és növeli a testsúlyt. A pigmentáció és a hepatosplenomegalia csökken. A májfunkció biokémiai mutatói javulnak. Egyes betegeknél a cukorbetegség kezelése könnyebbé válik. Az ízületi gyulladás lefolyása nem változik. A szívelégtelenség súlyossága csökkenhet. Ha a betegséget 40 év alatti férfiaknál diagnosztizálják, a vérzés a hipogonadizmus manifesztációinak gyengüléséhez vezethet. Két megfigyelést írtak le, amikor hemokromatózisban szenvedő betegeknél a kezelés során ismételt biopsziák a cirrózis fordított fejlődését mutatták ki. Ez nyilvánvalóan a hemokromatózisban előforduló fibrózis típusával magyarázható, amelyben a máj architektonikája megmarad.

A vasfelhalmozódás mértéke napi 1,4 és 4,8 mg között mozog, ezért a vasszint normalizálása után 3 havonta 500 ml vér eltávolításával vérlevétel szükséges a felhalmozódás megelőzése érdekében. Lehetetlen alacsony vastartalmú étrendet választani.

Az ivarmirigy-sorvadás intramuszkuláris, hosszú hatású tesztoszteronkészítmények pótlásával kezelhető. Az emberi koriongonadotropin injekciói növelhetik a herék térfogatát és a spermiumok számát.

A diéta mellett szükség esetén inzulint is felírnak a cukorbetegség kezelésére. Egyes betegeknél a cukorbetegség nem korrigálható.

A szívbetegségek hagyományos kezeléssel nehezen kezelhetők, de vérvétellel visszafordíthatók.

• Májátültetés

Az örökletes hemokromatózisban a májátültetés utáni túlélés alacsonyabb, mint más betegségekben (53% vs. 81% 25 hónap után). Az alacsonyabb túlélés szívbetegségekkel és szepszissel jár, ami hangsúlyozza a korai diagnózis és kezelés fontosságát.

Az egészséges májátültetésen átesett hemokromatózisban szenvedő betegek és más patológiában szenvedő betegek vizsgálataiban, akik diagnosztizálatlan hemokromatózisban szenvedő donoroktól kaptak májat, nem volt lehetséges megállapítani, hogy a máj metabolikus rendellenesség helyszíne-e.

• Rokonok szűrése a hemokromatózis korai felismerése érdekében

A korai kezeléshez (mielőtt a szövetkárosodás kialakulna) fontos a beteg közvetlen családjának, különösen a testvéreinek szűrése. A normál szérum vas- és ferritinszint, valamint a transzferrin-telítettség mértéke megfelel a normál vasraktáraknak. A fiatal homozigótáknál a megemelkedett transzferrin-telítettség (több mint 50%) és a szérumferritinszint (férfiakban több mint 200 μg/l, nőkben 150 μg/l) kombinációján alapuló hemokromatózis szűrővizsgálat érzékenysége 94%, specificitása 86%. Ha ezen paraméterek közül legalább az egyik emelkedett értéke hosszú ideig fennáll, májbiopszia javasolt a vastartalom és a májindex meghatározásával. Ha a hemokromatózis (homozigozitás) diagnózisát egy rokonnál megerősítik, akkor tünetmentes állapotban is vérvétellel kell kezelni.

A betegség a rokonok és a beteg HLA-A szerotípusának összehasonlításával is kimutatható. A beteg azonos szerotípusú testvéreinél fokozott a hemokromatózis kialakulásának kockázata. A közeljövőben a HLA-tipizálás helyett mutációanalízis alkalmazható. A heterozigótáknál nem alakul ki progresszív vastúlterhelés.

Az érintett egyén utódainál a hemokromatózis kialakulásának kockázata alacsony, mivel annak az esélye, hogy a második szülő heterozigóta (hordozó), körülbelül 1:10. Mindazonáltal minden serdülőnél mérni kell a szérum vas- és ferritinszintjét, valamint a transzferrin telítettségét a vas túlterhelés korai felismerése érdekében. Miután a hemokromatózisért felelős hibás gént pontosan azonosították, a betegség mutációanalízissel diagnosztizálható.

• Tömeges szűrés

A kaukázusi rassz képviselőinél a transzferrin vassal való telítettségének tömeges meghatározása az örökletes hemokromatózisban szenvedő betegek azonosítása érdekében költséghatékonynak bizonyult. A populáció szelektív vizsgálata is indokolt. A reumatológiai klinikára felvett betegek körében az örökletes hemokromatózist 1,5%-nál észlelték. A vizsgálat további pozitív aspektusa a vashiány kimutatása volt a betegek 15%-ánál.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Előrejelzés

A hemokromatózis prognózisát nagymértékben meghatározza a vastúlterhelés mértéke és időtartama. Ezért fontos a korai diagnózis és a kezelés.

A betegség nem befolyásolja a várható élettartamot, ha a kezelést a prekrrotikus stádiumban, a cukorbetegség kialakulása előtt kezdik, és ha a normál vasszintet vérvétellel tartják fenn. Ezt fontos figyelembe venni az ilyen betegek életének biztosításakor.

A szívelégtelenség rontja a prognózist, és a kezeletlen betegek ritkán élnek túl egy évnél tovább. Az ilyen betegeknél a terminális tünet ritkán a májelégtelenség vagy a nyelőcsővarixok vérzése.

A hemokromatózisban szenvedő betegek prognózisa jobb, mint az alkoholos cirrózisban szenvedőké, akik abbahagyták az alkoholfogyasztást. A hemokromatózisban szenvedő betegek betegségének súlyossága azonban jelentősen súlyosbodik, ha túlzott alkoholfogyasztással élnek.

A májsejtes karcinóma kialakulásának kockázata hemokromatózisban szenvedő betegeknél májcirrózis jelenlétében körülbelül 200-szorosára nő, és nem csökken a vas szervezetből történő eltávolításával. A hemokromatózisban szenvedő betegek kis részénél (kb. 15%-ánál) a májsejtes karcinóma cirrózis hiányában is kialakul, azaz hasonló gyakorisággal, mint más okok miatt kialakuló májsejtes karcinóma gyakorisága.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]