Májelégtelenség rák kemoterápiával

Nincs általánosan elfogadott májelégtelenség (PN) meghatározása. A PN alatt számos klinikus megérti az akut vagy krónikus májbetegségekben kialakuló szindrómát, fő patogenetikai mechanizmusa a májsejtes elégtelenség és a portál magas vérnyomás.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],

Járványtan

Különböző súlyosságú kóros hepatitis a kórházi betegek 2-10% -ában fejlődik ki.

[8], [9], [10]

Okok

Idős betegeknél, hepatotoxikus gyógyszeres növekszik, ami hozzájárul a májelégtelenség okozta csökkent aktivitása a részt vevő enzimek biotranszformációját drogok, csökkent máj mennyisége és csökken a hepatikus véráram.

[11],

Hogyan fejti ki a májelégtelenséget a rák kemoterápiájával?

A gyógyszerek metabolizmusa a májban, bár némileg feltételesen, szakaszokra osztható:

• 1. Fázis - a hepatociták, a monooxigenázok, a citokróm-C reduktáz és a citokróm P450 mikrosomális frakciójának metabolitja. Ezeknél a rendszereknél az univerzális kofaktor a helyreállított NADP.
• 2. Fázis - a biotranszformáció, amelyhez a gyógyszerek vagy metabolitjaik ki vannak téve, a fázis lényege az endogén molekulák metabolitjainak konjugációja. A konjugációt biztosító enzimrendszerek nem specifikusak a májban, elég nagy koncentrációban észlelhetők.
• 3. Fázis - aktív transzport és biotranszformált termékek kiválasztása epével és vizelettel.

Számos fő mechanizmusa van a kábítószer károsodásának a májban:

• A metabolikus folyamatok megsértése hepatocitákban (különösen az acinus zónában).
• Subcelluláris szerkezetek mérgező megsemmisítése.
• Immunreakciók indukciója.
• Kialakulásában.
• A hepatocyták vérellátása zavara.
• Korábban létező hepatocelluláris lézió exacerbációja.

A hepatotoxikus gyógyszerek listája

A májelégtelenség tünetei a rák kemoterápiájában

Klinikai és morfológiai manifesztációk gyógyászati májléziók sorolják májsejtelhalás és III acinusokban zónák I, mitokondriális tsitopatii, steatohepatitis, májfibrózis, vaszkuláris betegség, akut és krónikus hepatitis, túlérzékenységi reakciók, akut és krónikus cholestasis, cholangitis, epegyuiiadást.

Az acin III zónájának májsejtjeinek elhalása előfordulhat paracetamol, szalicilátok, kokain alkalmazásával. A hepatociták károsodása az ilyen típusú kábítószer-károsodást a magas polaritású gyógyszerek aktív metabolitjai okozzák. Ezek a közbenső kifejezett alkilező- vagy acetilezzük intézkedés csökkenése kíséri az intracelluláris méregtelenítő és jellemzi jelentős csökkenése a glutation (endogén peptid), az egyik legfontosabb intracelluláris méregtelenítő szerekkel. A klinikai gyakorlat jellemzői közé tartoznak más szervek és rendszerek - különösen a vesék - megszűnése, melyeket funkcióik megsértésével fejeznek ki az OPN kialakulásáig.

Az acin 1. Zónájának májsejtjeinek necrosisának köszönhetően nagy dózisok esetén lerakódnak vaspreparátumok és szerves foszforvegyületek. A klinikai képen nem szerepel a veseelégtelenségben való részvétel nyilvánvaló jele, ám a gasztrointesztinális (gastritis és enteritis) elváltozások gyakran megfigyelhetők.

Mitokondriális tsitopatii társított antibiotikumot szed tetraciklin (doxiciklin) és a nukleozid analógok vírusfertőzések kezelésére (didanozin, zidovudin). A toxikus hatás mechanizmusa a légzési lánc enzimek blokkolása a mitokondriumban. A hepatikus parenchyma vereségének morfológiai jellemzői a májsejtek nekrózisával jellemezhetők, főleg a III. Klinikai szempontból a hyperammonemia, laktát-acidózis, hipoglikémia, diszpeptikus szindróma és polineuropátiák kialakulását figyelték meg.

A steatogepatitist a szintetikus ösztrogének, a kalciumionok antagonistái és a maláriaellenes szerek okozzák. Klinikailag vereség jelentette a nagyon széles a tünetmentes aktivitásának fokozására transzaminázok fejlődésének fulmináns májelégtelenség (2-6% hatóanyag az ilyen típusú sérülés) is kialakulhat cholestatikus szindróma.

A májfibrózis citosztatikumok, retinoidok, arzénvegyületek használatával jár együtt. A morfológiai folyamat egyik vagy másik súlyossági fíbózisa szinte bármilyen típusú máj parenchyma károsodásával jár. Azonban egyes kiviteli alakoknál egy gyógyszerhatóanyagot májkárosodás a fő morfológiai jellemzője, ahol a rostos szövet képződik elsősorban a perisinusoidalis térben, ami a véráramlás megszakítása a szinuszoidok, és sokkal kisebb mértékben megsértése hepatocita funkció klinikai megnyilvánulása - netsirroticheskaya portális hipertenzió.

A vaszkuláris károsodást a peliosis, a veno-occlusiv betegség és a sinusoidák képviselik. A páciens vizsgálata során kiderült, hogy a kezdeti stádiumban májsebesség, ascites, jelölt citolízis és kisebb sárgaság.

• A sinusoidák kiterjedése elsősorban az acinus I zónájában lokalizálódik, a folyamat akkor fordul elő, amikor fogamzásgátlókat, anabolikus szteroidokat és azatioprint alkalmaznak.
• Peliosis - morfológiai variáns kábítószer májkárosodás, ahol a kialakult nagy üregek vérrel teli ilyen májkárosodásra használata miatt a fogamzásgátlók, androgének, anabolikus szteroidok, anti-ösztrogén gyógyszereket (tamoxifen) antigonadotropnym készítmények.
• Venookklyuzionnaya betegség leggyakrabban társított befogadása citosztatikumok (ciklofoszfamid, karbamid-származékok), és azzal jellemezve, sérüléseinek kis vénák máj acináris III zóna, amely különösen érzékeny a toxikus anyagok.

Akut hepatitis leírt alkalmazásával tuberkulózis elleni szerek (izoniazid), aminoglikozidok, gombaellenes szerek (ketokonazol, flukonazol), androgének (például flutamid), megjósolni az akut hepatitis lehetetlen. A májfogyasztás kb. 5-8 nappal a kábítószer-használat megkezdése után észlelhető. A tojás előtti időszakot az anorexia, diszpepszia, adinámia nem specifikus tünetei jellemzik. A ikterikus időszakban megfigyelt Ahola, sötét vizelet, májnagyobbodás, korreláló növekedése transzamináz aktivitással. A gyógyszer visszavonásával feltételezhetően a betegséget okozta, a klinikai tünetek regressziója gyors, de a fulmináns májelégtelenség kialakulása lehetséges. Klinikailag és morfológiailag megkülönböztetni az ilyen típusú májelégtelenség akut vírusos hepatitis nem lehet kifejezni gyulladásos beszűrődés a különböző, gyakran alakulnak nekrózis.

A krónikus májgyulladás jellemzői miatt autoimmun hepatitishez hasonlít, nincs vírusfertőzés jelzője, egyes esetekben autoantitesteket lehet kimutatni. A krónikus kábítószer okozta hepatitist gyakran véletlenszerűen észlelik, anélkül, hogy korábban diagnosztizálták volna az akut hepatitist. A morfológiai képet főként a léziók acinar és periportalis lokalizációja jellemzi, az infiltrátum nagyszámú plazmasejtjeinek tartalmát, esetenként fibrózisban. Az ilyen típusú májkárosodást okozó gyógyszerekről az izoniazid, nitrofuránok, antibiotikumok figyelhetők meg.

A túlérzékenységi reakciók szulfonamidokat, nem szteroid gyulladáscsökkentőket, antithyroidot és antikonvulzívokat okoznak. Morfológiai képet a „tarka” elhalás, részvétele a folyamatban az epe csatornája, a sok eozinofiibeszűrődést a máj parenchyma, granulómaképződés. A klinikai képe májbetegség megnyilvánulásai változhat a normál akut hepatitis aktivitás, mérsékelt vagy súlyos formái rendkívül sárgaság, ízületi gyulladás, cutan vasculitis, eosinophilia és hemolízis.

Kanalikuláris epepangás alakul ki, amikor hormonális terápiát (androgének, ösztrogének) tartalmazó tsiklopentanpergidrofenantrenovoe gyűrű. Továbbá, ez a máj patológia indukál anabolikus szteroidok, a ciklosporin A. Kórélettana folyamat alapja csökkentésére epe áramlását, amely független az epesavak csökkenő membrán fluiditását és szinuszgörbe kontraktilitás okolokanaltsevyh mikrofilamentumok leküzdésére sűrűségű intercelluláris kapcsolatok. Morfológiai jele - a tárolt ARHITEKTONIKA máj cholestatikus komponens főképpen a III fürtönkénti terület fejlődési enyhe sejtes választ. A főbb klinikai tünetei közé tartozik a viszketés jelentéktelen bilirubin, a transzaminázok szintjének átmeneti emelkedése, míg a növekedés az aktivitást az alkalikus foszfatáz (ALP) nem mindig rögzített, gyakran marad a normál tartományon belül.

A parenchymal-tubularis cholestasisban jelentősebb károsodást észlelnek a hepatocyták. Az ilyen típusú májkárosodást okozó fő gyógyszerek a szulfonamidok, a penicillinek, a makrolidek (eritromicin). Morfológiai képet képviselt kolesztatikus komponens, elsősorban azokon a területeken, I. és III acinus, a markáns celluláris választ, lokalizált főként portál, míg az eozinofilek infiltráló detektált nagy mennyiségben, az is lehetséges, a granulomák. Klinikailag megkülönböztető jellemzője a hosszantartó kolesztiás szindróma (több hónap vagy év, a gyógyszer visszavonása ellenére).

Intra-flow cholestasis. A légcsatornákat és a tubulusokat bilirubint és koncentrált epe-t tartalmazó rögök töltik be, a gyulladásos reakció nélkül a környező szövetekben. Ez a gyógyszer károsítja a májat nagyon ritka (hasonló reakciót ír le, ha csak a benoxiprofent szed, akinek kezelését jelenleg tilos).

A béta iszap jellemzi az epevezeték sérülését az extrahepatikus csatornákon keresztül. Ezt a jelenséget az epesavaknak a májban történő szállításával, valamint a lipidek epével történő kiválasztásának megsértése okozza. Az epének fizikai-kémiai tulajdonságainak megváltozását a gyógyászati készítmények kalciumsóinak növekedésével kombinálják. Alapvető gyógyszerek, amelyek használata együtt jár a fejlesztés iszap-szindróma - cefalosporin antibiotikumok csoportja (ceftriaxon, ceftazidim) Klinikailag iszapot gyakran tünetmentes, de néhány betegnél támadás a kólika zholchnoy.

Szklerotizáló cholangitis alakul ki, amikor hozzárendeljük tumorellenes szerek (5-fluor-uracil, ciszplatin) közvetlenül a máj artéria, radioterápia besugárzással az alhas. A klinikai képet tartós és perzisztáló kolesztiáz jellemzi. A fő jel, hogy ez a szövődmény megkülönböztethető az elsődleges szklerotizáló kolangitisztől, a hasnyálmirigy-csatornák érintetlen.

Diagnosztika

[12], [13], [14], [15]

Laboratóriumi kutatás

A májsejtek károsodásának megállapítására a sejtek integritásának, a kiválasztódási képességének és a kolesztázisnak, a májfunkciónak, a mesenchimális aktivitásnak és az immunválasznak klinikai és biokémiai vizsgálatokat végeznek.

Cell Integrity Study

A klinikai tüneteket mérgezéssel és súlyosan sárgasággal fejezzük ki. Enzimtesztekkel - rendkívül érzékeny indikátora a citolízis hepatociták, amely meghatározza ezek szerepét a kezdeti diagnózis az akut hepatitis A különböző eredetű. Számított ACT / ALT arány, rendszerint közel 1. Ez tovább csökkenti az alábbiakban 0,7 megerősíti a máj és a növekedés 1,3 - nepechenochny giperfermentemii Genesis. Az együttható különösen jelentős csökkenését súlyos májkárosodás indikátorának tekintjük. Ahhoz, hogy értékelje a természet giperfermentemii, attól függően, hogy annak használata gepatogennoy aktivitásának tesztelésére úgynevezett pechenochnospetsificheskih enzimek - szorbit-dehidrogenáz (LDH), a fruktóz-1-fosfataldolazy, urokináz és bizonyos más. Nehezebb májsejtkárosodásra miatt előfordul, hogy megsemmisítése a mitokondriumok és kíséri megnövekedett glutamát-dehidrogenáz (GlDG).

[16], [17], [18], [19], [20], [21]

A kiválasztási kapacitás és kolesztázis vizsgálata

Bilirubin metabolizmus lényegében kiegészíti a klinikai értékelését sárgaság és meghatározzuk a károsodás mértékét a máj parenchyma. Informatívabb különálló mennyiségi vérben bilirubin szabad és a kötött frakciók. Bilirubin index az arány a kötött frakciót a teljes tartalmát vírusos hepatitis, és 50-60%, míg a fiziológiás körülmények között kapcsolódó frakció vagy hiányzik, vagy annak tartalma nem haladja meg a 20-25%. Finomítás természet sárgaság (túlsúlya citolízistől vagy cholestasis), fontos, hogy tájékoztassa a beteg kezelési tervet, adja meg a legésszerűbb terápiás szereket. A cholestasis egy funkcionális koncepció, amely jellemzi az epe kiáramlását. Ennek megfelelően, a májban és felhalmozódnak a vérben nem csak epefestékek (bilirubinglyukuronidy) sárgaság citolitikus jellegét, de más komponensek epesavas epesavak, koleszterin, kiválasztó enzimek, azaz. E. Alkalikus foszfatáz, leucin aminopeptidáz (LAP), y glutamintranspeptidáz COGT), hosszantartó kolesztiázzal és rézzel. A sárgaság önmagában még nem jelzi a kolesztázis kialakulását. Jelentősen kisebb jelei kiáramlását epe által észlelt anicteric formái májelégtelenség. Cholestasis kritérium ebben az esetben az adatok máj ultrahang, felderítése epevezeték-tágulat.

Májfunkciós tesztek

A máj parenchyma vagy a fulmináns PN jelentős károsodásával a szinte valamennyi plazmafehérje szintézise csökken. Az albumin, a kolinészteráz (CE) szintjének és a plazma véralvadási faktorainak csökkenése krónikus májbetegségeket idéz elő.

A mesenchimális aktivitás vizsgálata

A vizsgálatot az y-globulinok, immunglobulinok és procollagen-III peptid szintjének meghatározásával végezzük. A krónikus májbetegségeket az y-globulinok, az IgA, az IgG és az IgM fokozott szintjei kísérik. Emellett az immunglobulinémia kimutatható autoimmun folyamatot jelez.

Az immunválasz értékelése

Ezt a módszert alkalmazzák a differenciáldiagnózis és a májbetegségek lefolyásának értékelésére.

[22], [23], [24], [25], [26], [27], [28]

Instrumentális kutatás

A különböző klinikai és biokémiai vizsgálatok eredményeinek megerősítésére CT, májszcintigráfia, ultrahang és laparoszkópia instrumentális vizsgálatait alkalmazzák.

Májelégtelenség kezelése rák kemoterápiában

A kezelési programnak átfogónak és két fő területnek kell lennie (etiotróp és patogenetikai terápiák). Okozati gyógyítása van korrekcióját célzó a rákellenes terápia, akkor szerint végezzük WHO ajánlásainak, amely megkülönbözteti öt fokos intenzitású mellékhatások a rákellenes gyógyszerek és megnyilvánulásai hepatotoxicitás 0 - nincs megnyilvánulások 4 - máj kóma. Ennek figyelembevételével a citosztatikumok dózisának módosítása a máj funkciójától függően alakult ki. A laboratóriumi indikátorok normál szintről történő folyamatos elutasításával ajánlott az antitumor terápia leállítása.

Az antraciklinek dózisának csökkentése 50% -kal, a többi citosztatikum 25% -kal, a teljes bilirubinszint 1,26-2,5-szeres növekedésével, a transzamináz 2-5 alkalommal.

Csökkentett dózisú antraciklin 75%, más citotoxikus szerek által 50%, ha a szint a teljes bilirubin 2,6-5-szer, transzamináz 5,1-10-szer.

A patogenetikai terápiás programban alapvető és nem specifikus terápiák adottak.

Az alapterápia olyan intézkedések komplexe, amelyek nem kapcsolódnak a gyógyszerekhez, és amelyek védelmi rendszert és megfelelő terápiás táplálkozást nyújtanak.

A nem specifikus gyógyszeres kezelés magában foglalja az aminosav és az elektrolit homeosztázis normalizálását, a pozitív nitrogén egyensúly elérését, a PE megelőzését és kezelését, valamint a méregtelenítés és a metabolikus terápia.

Gyógyszer

Gyógyszeres terápia magában foglalja a kábítószer-használat célzott intézkedéseket a májbetegség, gyógyszerek, amelyek csökkentik a felszívódását keletkező ammóniát a vastagbélben, és a gyógyszerek, amelyek fokozzák a kialakulását ammónia a májban.

Olyan készítmények, amelyek csökkentik az ammónia képződését, felszívódását és egyéb vastagbélben lévő toxinokat.

Laktulóz 10-30 ml naponta háromszor, laktitol 0,3-0,5 g / kg naponta. Az adag kiválasztása egyénileg történik, optimális, ha a kinevezés napi 2-3 alkalommal puha székletet eredményez.

Antibiotikumok (rifaximin, ciprofloxacin, metronidazol). Az antibiotikumok hatékonysága hasonló a laktulózhoz. Emellett az antibiotikumok gyorsan leállítják a PE tüneteit, és jobban tolerálják, mint a laktulóz. Az antibiotikus kezelés jelentős hátránya a használatuk korlátozott időtartam (5-7 nap).

Arsenal gyógyszerek célzott intézkedéseket a májban elváltozások a kis- Ezek közé ademetionin, urzodezoxikólsav (UDCA), esszenciális foszfolipidek flumetsinol, metadoksin.

Az ademetirtint injekciós üvegekben, injekcióban liofilizátummal és tablettákkal állítják elő a bélben oldódó bevonatban. Kezdetben a hatóanyag parenterálisan adagoljuk 5-10 ml (400-800 mg) intravénásan vagy intramuszkulárisan 10-14 napig, majd 400-800 mg (1-2 tabletta), 2-szer naponta. A kezelés időtartama 30 nap. Szükség esetén lehetőség nyílik a tanfolyam kiterjesztésére vagy megismételésére. A kockázatnak kitett betegeknek folyamatosan ademetionint kell kapniuk a kemoterápia során. Az ademetionin kinevezésére vonatkozó ellenjavallatok nincsenek megalapozva.

Használati utasítás:

• a sárgaság és a hyperfermentemia (a transzaminázok 5-szeres vagy nagyobb növekedése) mérgező vagy vírusos hepatitis, koleszázis,
• a kezdetben hepatitis B és C vírusokkal fertőzött betegek,
• a hepatotoxicitás megelőzése olyan betegeknél, akik korábban májkárosodásban szenvedtek korábban a polikemoterápia során,
• a már kialakult hepatopathia megnyilvánulásainak csökkentése,
• tervezett nagy dózisú polikemoterápia,
• csontvelő-átültetés.

Az UDCA - a hepatocytákban és a belekben képződő tercier epesav hidrofil és nem toxikus. Felírásakor figyelembe venni a következő mechanizmusok epehajtó, immunmoduláns, epehajtó, anti-fibrózis akciók, és sejtvédő hatását, amelynek célja, hogy májsejtek és epevezeték. Hozzon létre napi 10-15 mg / kg-ot a kolesztaza feloldódásához. A kolagóga-szerek segítenek megőrizni az epével történő szekréciót és megakadályozzák az epesódást. Azt ajánlja a kábítószer-használat után teljes megszűnése Ahola, különben a váladék az epe stimuláció válthatnak epe a magas vérnyomás, és hozzájárulnak a progresszióját cholestasis.

Epehajtó epe zhelchesoderzhaschie gyógyszerek (használt étkezés után), növényi virágok immortelle, kukorica selyem, choleretic díjak flakumin, tanatsehol, csipkebogyó kivonat, olajban oldódó vitaminok retinol + E-vitamin, E-vitamin, a retinol.

A foszfolipidek vagy a foszfogliceridek a magasan specializált lipidek osztályába sorolhatók, ezek a glicerofoszforsav észterei. Fő funkciójuk a kettős lipidréteg kialakulása a sejtmembránokban. Ajánlott vételi üzemmód foszfolipid 2 + multivitamin kapszula 2-4 alkalommal naponta, legalább 2-3 hónap, foszfolipidek - 2-4 ampulla 5 ml 4-6 héten (1 ampulla tartalmaz 250 mg esszenciális foszfolipidek) beadott kapszulák 3 naponta egyszer, 4-6 hétig (étkezés előtt). E csoportba tartozó gyógyszerek felírása során klinikailag jelentős hatásokat lehet elérni:

• a májenziméterek szintjének csökkenése a vérplazmában,
• a lipid peroxidáció gyengülése,
• a membrán károsodásának mértékének csökkentése,
• a hepatocita regeneráció gyorsulása,
• javítja a metabolikus folyamatokat, amelyek a májban fordulnak elő.

A flumecinol a fenobarbitál típusú induktorok csoportjába tartozik. Beadva jegyezni jelentős növekedést a teljes tartalom kulcsenzime a citokróm P450 monooxigenáz rendszerrel és növeli a máj mikroszomális enzim, a glutation-transzferáz bájt. A flumecinol-kezelést azoknál a betegeknél alkalmazzák, akiket eredetileg hepatitis B és C vírusokkal fertőztek meg, valamint azoknál a betegeknél, akiknél a korábbi kezeléshez jelentős májreakció jelentkezett. A flumecinol ajánlott adagja heti 10 mg / ttkg (de legfeljebb 800 mg). A hepatopathia már kialakult megnyilvánulásainak - 1-2 gyógyszerek - csökkentése érdekében a hepatotoxicitás megnyilvánulásainak megakadályozása érdekében a kemoterápia során állandó gyógyszerfelvétre van szükség.

A metadoxin a piridoxin és a karbonsav-pirrolidon ionpár. A gyógyszert először 5-10 ml (300-600 mg), intravénásan vagy intramuszkulárisan 10-14 napig, majd naponta kétszer 500-1000 mg (1-2 tablettánként) írják elő. Amikor intravénásán adjuk be, a szükséges dózis hígítjuk 500 ml izotóniás nátrium-klorid oldat, vagy 5% -os glükóz oldattal, és adjuk cseppenként 1,5 órán alatt. A kezelés időtartama 30 nap. Szükség esetén lehetőség nyílik a tanfolyam kiterjesztésére vagy megismételésére. A metadoxin alkalmazása javíthatja a betegek szubjektív állapotát, csökkenti a depresszió jeleit. A metadoxin célja a következő:

• olyan betegeknél, akiknek alkoholos májkárosodásuk van,
• olyan anamnézisben szenvedő betegek, akik a korábbi polikémoterápiai toxikus májreakciókra vonatkozó információkkal rendelkeznek,
• a tervezett nagy dózisú polikemoterápiával,
• amikor a csontvelő-átültetés.

A gyógyszer, amely javítja a képződmény ammónia a májban - ornitin aszpartát aktusok egyes linkek a károsodott máj anyagcseréjére és patogenezise PE. A granulátumot feloldjuk 200 ml folyadékban, és étkezést követően az infúziós oldat koncentrátumot feloldjuk 500 ml infúziós oldatban. A krónikus májelégtelenségben szenvedő betegeknek az elengedés időszakában ajánlott napi 9-18 g ornitin adagot szedni.

Az ornitin alkalmazási rendszere

granulátum	Infúzió koncentrátum
Krónikus hepatitis, különböző genezis (beleértve a vírusos, alkoholos mérgezést), zsíros degeneráció	Krónikus hepatitisz különböző eredetű (vírusos, alkoholos mérgező), zsíros degenerációban
Súlyos tünetekkel, naponta 3-szor 2 csomag granulátum	Az expresszált neurológiai tünetek (nagy dózis) és 4 ampulla naponta
Közepes méretű tünetekkel, 2-3 alkalommal 1 csomag granulát / nap	A máj cirrhosisának enyhe tünetei 1-4 ampulla naponta
A PE súlyos tüneteivel járó máj cirrózisa naponta 1-2 csomag granulátumonként 3 alkalommal, a betegség súlyosságától függően	A máj cirrhosisának súlyos PE tünetei mentális rendellenességekkel (precoma) vagy akár 8 ampulla naponta