Akut gyógyszer okozta hepatitis

A gyógyszer okozta akut hepatitisz a gyógyszereket szedő betegeknek csak kis részénél alakul ki, és körülbelül 1 héttel a kezelés megkezdése után jelentkezik. Az akut gyógyszer okozta hepatitisz kialakulásának valószínűsége általában lehetetlen megjósolni. Nem függ az adagtól, de a gyógyszer ismételt alkalmazásával növekszik.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Izoniazid

Súlyos májkárosodást írtak le 2231 egészséges alkalmazott közül 19-nél, akiknek pozitív tuberkulin teszt miatt izoniazidot írtak fel. A károsodás tünetei a gyógyszer megkezdése után 6 hónapon belül jelentkeztek; 13 betegnél sárgaság alakult ki, és 2 beteg meghalt.

Az acetilezés után az izoniazid hidrazinná alakul, amelyből lizáló enzimek hatására egy erős acetilező anyag képződik, ami a májban nekrózist okoz.

Az izoniazid toxikus hatása fokozódik, ha enziminduktorokkal, például rifampicinnel, valamint alkohollal, érzéstelenítőkkel és paracetamollal egyidejűleg szedik. A halálozási arány jelentősen megnő, ha az izoniazidot pirazinamiddal kombinálják. Ugyanakkor a PAS lassítja az enzimszintézist, és talán ez magyarázza a PAS és az izoniazid kombinációjának relatív biztonságosságát, amelyet korábban a tuberkulózis kezelésére alkalmaztak.

A „lassú” acetilálóknál az N-acetiltranszferáz enzim aktivitása csökkent vagy hiányzik. Nem ismert, hogy az acetilezési képesség hogyan befolyásolja az izoniazid májtoxicitását, azonban megállapították, hogy a japánoknál a „gyors” acetilálók érzékenyebbek az izoniazidra.

Májkárosodás léphet fel immunmechanizmusok részvételével. Allergiás tüneteket azonban nem figyeltek meg, és a szubklinikai májkárosodás gyakorisága nagyon magas - 12-20%.

A kezelés első 8 hetében gyakran megfigyelhető a transzamináz aktivitás növekedése. Ez általában tünetmentes, és az izoniazid folyamatos adagolása mellett is aktivitásuk ezt követően csökken. A transzamináz aktivitást azonban a kezelés megkezdése előtt és után 4 hét elteltével meg kell határozni. Ha emelkedik, a vizsgálatokat 1 hetes időközönként meg kell ismételni. Ha a transzamináz aktivitás továbbra is növekszik, a gyógyszer szedését abba kell hagyni.

Klinikai tünetek

A súlyos hepatitisz leggyakrabban 50 év feletti embereknél, különösen nőknél alakul ki. 2-3 hónapos kezelés után nem specifikus tünetek jelentkezhetnek: étvágytalanság és fogyás. Sárgaság alakul ki 1-4 hét után.

A gyógyszer abbahagyása után a hepatitisz általában gyorsan elmúlik, de sárgaság esetén a halálozási arány eléri a 10%-ot.

A hepatitisz súlyossága jelentősen fokozódik, ha a gyógyszer szedését a klinikai tünetek megjelenése vagy a transzaminázok aktivitásának növekedése után is folytatják. Ha a kezelés kezdete óta több mint 2 hónap telt el, a hepatitisz súlyosabb lefolyású. Az alultápláltság és az alkoholizmus súlyosbítja a májkárosodást.

A májbiopszia akut hepatitiszt mutat. A gyógyszer folyamatos használata elősegíti az akut hepatitisz krónikussá válását. A gyógyszer abbahagyása látszólag megakadályozza az elváltozás további progresszióját.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Rifampicin

A rifampicint általában izoniaziddal kombinálva alkalmazzák. Maga a rifampicin is okozhat enyhe hepatitiszt, de ez általában általános allergiás reakció megnyilvánulásaként jelentkezik.

Metildopa

Metildopával történő kezelés során az esetek 5%-ában a transzamináz aktivitás növekedését írták le, amely általában a gyógyszer folyamatos alkalmazása mellett is megszűnik. Ez a növekedés egy metabolit hatásának tudható be, mivel a metildopa az emberi mikroszómákban erős arilezőszerré alakulhat.

Ezenkívül lehetségesek a gyógyszeres hepatotoxicitás immunmechanizmusai, amelyek a metabolitok aktiválódásával és specifikus antitestek termelésével járnak.

Az elváltozás gyakrabban fordul elő posztmenopauzában lévő nőknél, akik metildopát szednek 1-4 hétnél tovább. A hepatitiszt általában a kezelés első 3 hónapjában alakítják ki. A hepatitiszt rövid távú láz előzheti meg. A májbiopszia áthidaló és multilobuláris nekrózist mutat. Az akut stádiumban halálos kimenetel is lehetséges, de a betegek állapota általában javul a gyógyszer abbahagyása után.

Egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszerek

Más vérnyomáscsökkentő gyógyszerek, mint például a debrisokin, metabolizmusát a citokróm P450-II-D6 genetikai polimorfizmusa határozza meg. A metoprolol, atenolol, labetalol, acebutolol és hidralazin-származékok májkárosító hatását igazolták.

Az enalapril (egy angiotenzin-konvertáló enzim gátló) eozinofíliával járó hepatitiszt okozhat. A verapamil szintén okozhat akut hepatitiszhez hasonló reakciót.

Halotán

A halotán okozta májkárosodás nagyon ritka, és vagy enyhe, csak a transzaminázok aktivitásának növekedésében jelentkezik, vagy fulmináns (általában olyan betegeknél, akik már ki voltak téve halotán hatásának).

Mechanizmus

A redukciós reakciók termékeinek májkárosító hatása hipoxémiával fokozódik. Az oxidációs reakciók termékei is aktívak. Az aktív metabolitok lipidperoxidációt és a gyógyszermetabolizmust biztosító enzimek inaktiválását okozzák.

A halotán felhalmozódik a zsírszövetben, és lassan ürül ki; a halotán hepatitisz gyakran az elhízás összefüggésében alakul ki.

Figyelembe véve a halotán hepatitisz kialakulását, általában a gyógyszer ismételt adagolásával, valamint a láz jellegével és bizonyos esetekben az eozinofília és a bőrkiütések kialakulásával, feltételezhető az immunmechanizmusok részvétele. Halotán hepatitisz esetén a szérumban specifikus antitesteket mutatnak ki a máj mikroszomális fehérjéivel szemben, amelyek a halotán metabolitjait kötik.

Fokozott limfocita citotoxicitást figyeltek meg betegeknél és családtagjaiknál. A fulmináns hepatitisz rendkívüli ritkasága arra utal, hogy az erre hajlamos egyének szokatlan mechanizmuson keresztül biotranszformálhatják a gyógyszert és/vagy kóros szöveti reakciót mutathatnak a poláris halotán metabolitokra.

Klinikai tünetek

Az ismételt halotán érzéstelenítésen átesett betegeknél a halotán hepatitisz jelentősen gyakrabban alakul ki. A kockázat különösen magas az elhízott idős nőknél. Májkárosodás gyermekeknél is lehetséges.

Ha a halotán első adagolásakor toxikus reakció alakul ki, a műtét után legkorábban 7 nappal (8-13 nappal) jelentkezik láz, általában hidegrázással, rossz közérzettel, nem specifikus diszpepsziás tünetekkel és a has jobb felső negyedében jelentkező fájdalommal. Többszörös halotán érzéstelenítés esetén a műtét utáni 1-11. napon hőmérséklet-emelkedés figyelhető meg. A láz után röviddel sárgaság alakul ki, általában a halotán első adagolása után 10-28 nappal, ismételt halotán érzéstelenítés esetén pedig 3-17 nappal. A láz és a sárgaság megjelenése között eltelt idő, amely körülbelül 1 hét, diagnosztikai értékkel bír, és lehetővé teszi a posztoperatív sárgaság egyéb okainak kizárását.

A fehérvérsejtszám általában normális, alkalmanként eozinofíliával. A szérum bilirubinszintje nagyon magas lehet, különösen halálos esetekben, de a betegek 40%-ánál nem haladja meg a 170 μmol/l-t (10 mg%). A halotán hepatitisz sárgaság nélkül is előfordulhat. A transzamináz aktivitás hasonló a vírusos hepatitiszben megfigyelthez. A szérum alkalikus foszfatáz aktivitása néha jelentősen megemelkedhet. A halálozási arány sárgasággal jelentősen megnő. Egy tanulmány szerint 310 halotán hepatitisben szenvedő beteg közül 139 (46%) meghalt. Ha kóma alakul ki, és a IIb szint jelentősen megemelkedik, gyakorlatilag nincs esély a felépülésre.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Változások a májban

A májelváltozások nem feltétlenül térnek el az akut vírusos hepatitiszre jellemzőektől. A gyógyszer etiológiája a sinusoidok leukocita infiltrációja, a granulómák jelenléte és a zsíros elváltozások alapján gyanítható. A nekrózis lehet szubmasszív és konfluens vagy masszív.

Ezenkívül az első héten a májkárosodás mintázata összhangban lehet a metabolitok által okozott közvetlen károsodással, a 3. zónájú hepatociták masszív nekrózisával, amely az egyes acinusok kétharmadát vagy többet lefed.

Ha az első halotános érzéstelenítés után akár enyhe reakció gyanúja is felmerül, a halotán ismételt beadása nem megengedett. Bármely más érzéstelenítő beadása előtt gondosan elemezni kell a beteg kórtörténetét.

Az ismételt halotános érzéstelenítést legkorábban az első után 6 hónappal lehet alkalmazni. Ha ennél korábban műtétre van szükség, másik érzéstelenítőt kell alkalmazni.

Az enflurán és az izoflurán sokkal kisebb mértékben metabolizálódik, mint a halotán, és a vérben való gyenge oldhatóságuk miatt gyorsan kiválasztódnak a kilélegzett levegővel. Következésképpen kevesebb toxikus metabolit képződik. Az izoflurán ismételt alkalmazása esetén azonban megfigyelték az FPN kialakulását. Bár az enflurán beadása után leírtak májkárosodás eseteit, ezek még mindig rendkívül ritkák. Magas költségük ellenére ezek a gyógyszerek előnyösebbek a halotánnál, de nem szabad rövid időközönként alkalmazni őket. Halotán hepatitisz után olyan antitestek maradnak fenn, amelyek képesek "felismerni" az enflurán metabolitjait. Ezért a halotán enfluránnal való helyettesítése ismételt érzéstelenítés során nem csökkenti a májkárosodás kockázatát a hajlamos betegeknél.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Ketokonazol (nizoral)

A ketokonazollal végzett kezelés során klinikailag jelentős májreakciók nagyon ritkák. A gyógyszert szedő betegek 5-10%-ánál azonban a transzamináz aktivitás reverzibilis emelkedését figyelték meg.

Az elváltozás főként idős betegeknél (átlagéletkor 57,9 év) figyelhető meg, gyakrabban nőknél, általában 4 hétnél hosszabb kezelési időtartam esetén; a gyógyszer 10 napnál rövidebb ideig történő szedése nem okoz toxikus reakciót. A szövettani vizsgálat gyakran epeúti pangást mutat, amely halálhoz vezethet.

A reakció idioszinkratikus, de nem immunközvetített, mivel láz, kiütés, eozinofília vagy granulomatózis ritkán fordul elő. Két halálesetet jelentettek masszív májnekrózis miatt, elsősorban a 3-as zónában lévő acinusban.

A hepatotoxicitás a modernebb gombaellenes szerekre - a flukonazolra és az itrakonazolra - is jellemző lehet.

Citotoxikus gyógyszerek

Ezen gyógyszerek májkárosító hatását és a VOB-ot már fentebb tárgyaltuk.

A flutamid, egy antiandrogén gyógyszer, amelyet a prosztatarák kezelésére használnak, hepatitiszt és kolesztatikus sárgaságot is okozhat.

Az akut hepatitiszt a ciproteron és az etopozid okozhatja.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Az idegrendszerre ható gyógyszerek

A takrin, egy Alzheimer-kór kezelésére használt gyógyszer, a betegek akár 13%-ánál is hepatitiszt okozhat. A betegek felénél fokozott transzamináz aktivitás figyelhető meg, általában a kezelés első 3 hónapjában. A klinikai tünetek ritkák.

A gyógyszer abbahagyásakor a transzamináz aktivitás csökken, és a kezelés folytatásakor általában nem haladja meg a normális értéket, ami a máj takrinhoz való alkalmazkodásának lehetőségére utal. A gyógyszer hepatotoxikus hatása miatti halálesetet nem írtak le, azonban a transzamináz aktivitást a takrin-kezelés első 3 hónapjában ellenőrizni kell.

A pemolin, egy gyermekeknél alkalmazott központi idegrendszeri stimuláns, akut hepatitiszt okoz (valószínűleg egy metabolit miatt), amely halálos kimenetelű is lehet.

A krónikus alkoholizmus kezelésére használt diszulfiram akut hepatitiszt okoz, amely néha halálos kimenetelű.

Glafenin. A fájdalomcsillapítóra adott májreakció a kezelés megkezdése után 2 héten és 4 hónap között alakul ki. Klinikailag hasonlít a cinkofénre adott reakcióhoz. A glafeninre toxikus reakciót mutató 12 beteg közül 5 meghalt.

Klozapin: Ez a skizofrénia kezelésére használt gyógyszer FP-t okozhat.

Hosszabbított hatóanyag-leadású nikotinsav-készítmények (niacin)

A tartós hatóanyag-leadású nikotinsav-készítmények (ellentétben a kristályos formákkal) májkárosító hatásúak lehetnek.

Napi 2-4 mg-os dózisban a kezelés megkezdése után 1-4 héttel toxikus reakció alakul ki, pszichózisként jelentkezik, és halálos kimenetelű lehet.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Akut gyógyszer okozta hepatitisz tünetei

A icterust megelőző időszakban megjelennek a gyomor-bél traktus károsodásának nem specifikus tünetei, amelyeket az akut hepatitiszben is megfigyelnek. Ezt sárgaság követi, elszíneződött széklettel és sötét vizelettel, valamint megnagyobbodott és fájdalmas májjal. A biokémiai vizsgálatok a májenzimek fokozott aktivitását mutatják, ami a hepatocita citolízisére utal. A szérumban a γ-globulinok szintje emelkedik.

Gyógyuló betegeknél a szérum bilirubinszintje a 2-3. héttől csökkenni kezd. Kedvezőtlen lefolyás esetén a máj összezsugorodik, és a beteg májelégtelenségben meghal. A diagnózissal rendelkezők halálozási aránya magas - magasabb, mint a sporadikus vírusos hepatitiszben szenvedő betegeknél. Májprekóma vagy kóma kialakulásával a halálozás eléri a 70%-ot.

A máj szövettani elváltozásai semmilyen módon nem térhetnek el az akut vírusos hepatitiszben megfigyelt képtől. Mérsékelt aktivitás esetén tarka nekrózis észlelhető, amelynek zónája kitágul, és diffúz módon befedheti az egész májat az összeomlás kialakulásával. Gyakran kialakul a híd nekrózisa; a gyulladásos infiltráció különböző mértékben kifejeződik. Néha krónikus hepatitis alakul ki később.

Az ilyen májkárosodás mechanizmusa lehet a toxikus gyógyszermetabolitok közvetlen káros hatása, vagy azok közvetett hatása, amikor ezek a metabolitok hapténként működve kötődnek a sejtfehérjékhez és immunkárosodást okoznak a májban.

A gyógyszer okozta hepatitiszt számos gyógyszer okozhatja. Előfordul, hogy egy gyógyszer ezen tulajdonságát a forgalomba hozatala után fedezik fel. Az egyes gyógyszerekről további információkat találhat speciális kézikönyvekben. Az izoniazidra, metildopára és halotánra adott toxikus reakciókat részletesen ismertetik, bár ezek más gyógyszerekkel együtt is előfordulhatnak. Minden egyes gyógyszer többféle reakciót okozhat, és az akut hepatitisz, az epeúti elzáródás és az allergiás reakció megnyilvánulásai kombinálódhatnak.

A reakciók általában súlyosak, különösen, ha a gyógyszer szedését nem hagyják abba. FPN kialakulása esetén májátültetésre lehet szükség. A kortikoszteroidok hatékonysága nem bizonyított.

Az akut gyógyszer okozta hepatitisz különösen gyakori az idősebb nőknél, míg gyermekeknél ritka.