Martin-Bell szindróma

A Martin-Bell szindrómát 1943-ban írták le orvosok, akikről el is nevezték. A betegség egy genetikai rendellenesség, amely mentális retardációból áll. 1969-ben azonosították az X kromoszóma (a disztális kar fragilitása) jellemző változásait, amelyek erre a betegségre jellemzőek. 1991-ben a tudósok felfedezték a betegség kialakulásáért felelős gént. Ezt a betegséget "fragilis X szindrómának" is nevezik. Mind a fiúk, mind a lányok fogékonyak a betegségre, de a fiúk gyakrabban (3-szor) érintettek.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Járványtan

A Martin-Bell szindróma meglehetősen gyakori betegség: 1000 férfiból 0,3-1,0, míg 1000 nőből 0,2-0,6 szenved ebben a betegségben. Ezenkívül a Martin-Bell szindrómás gyermekek minden kontinensen azonos gyakorisággal születnek. Nyilvánvaló, hogy az állampolgárság, a bőrszín, a szemforma, az életkörülmények és az emberek jóléte nem befolyásolja a betegség előfordulását. Előfordulási gyakorisága csak a Down-szindróma gyakoriságához hasonlítható (600-800 újszülöttből 1 betegség). A megváltozott gént hordozó férfi hordozók egyötöde egészséges, nincsenek klinikai vagy genetikai rendellenességeik, a többieknél enyhe vagy súlyos mentális retardáció jelei mutatkoznak. A női hordozók között valamivel több mint egyharmaduk beteg.

A fragilis X-szindróma férfiak közül körülbelül 1-et érint 2500–4000-ből, nők közül pedig 1-et. A nők körében a hordozói prevalencia becslések szerint 130–250-ből 1; férfiaknál pedig 1-et 250–800-ból 1-re becsülik.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Okoz Martin-Bell szindróma

A Martin-Bell szindróma a szervezet egy specifikus fehérje termelésének teljes vagy részleges leállása miatt alakul ki. Ez az X kromoszómán lokalizálódó FMR1 gén válaszának hiánya miatt következik be. A mutáció a gén instabil szerkezeti változataiból (allélekből) történő átalakulásának eredményeként következik be, és nem a kezdetektől fogva. A betegség csak férfi vonalon terjed, és a férfi nem feltétlenül beteg. A férfi hordozók változatlan formában adják át a gént lányaiknak, így mentális retardációjuk nem nyilvánvaló. A gén anyáról gyermekeire történő további átvitelével a gén mutálódik, és megjelennek a betegségre jellemző összes tünet.

[ 13 ], [ 14 ]

Kockázati tényezők

Egy nyilvánvaló kockázati tényező az öröklődés. Minél több generáció érintett ezekben a mutációkban, annál súlyosabb a betegség. Azt még nem vizsgálták, hogy miért változik meg a genetikai apparátus szerkezete.

[ 15 ], [ 16 ]

Pathogenezis

A Martin-Bell szindróma patogenezise a génkészülék mutációin alapul, amelyek az FMR fehérje termelődésének blokkolásához vezetnek, amely létfontosságú a szervezet számára, különösen az idegsejtekben, és különböző szövetekben van jelen. A kutatások azt mutatják, hogy az FMR fehérjék közvetlenül részt vesznek az agyszövetben lejátszódó transzláció szabályozásának folyamataiban. E fehérje hiánya vagy a szervezet általi korlátozott termelése mentális retardációhoz vezet.

A betegség patogenezisében a génhipermetilációt kulcsfontosságú rendellenességnek tekintik, de a rendellenesség kialakulásának mechanizmusát még nem sikerült véglegesen azonosítani.

Ugyanakkor felfedezték a patológia lokuszheterogenitását is, amely a poliallelizmussal, valamint a polilokusszal hozható összefüggésbe. Meghatározták a betegség kialakulásában szerepet játszó allélvariánsok jelenlétét, amelyeket pontmutációk megléte, valamint az FMRL típusú gén pusztulása okoz.

A betegeknél két, folsavra érzékeny, törékeny triplet is található, amelyek 300 kb hosszúságúak, valamint 1,5-2 millió bp hosszúak az FMR1 gént tartalmazó törékeny triplettől. A FRAXE és FRAXF génekben bekövetkező mutációk mechanizmusa (ezeket azonosították a fent említett törékeny tripletekben) összefügg a Martin Bell-szindróma rendellenességeinek mechanizmusával. Ezt a mechanizmust a GCC és CGG ismétlődések terjedése okozza, amelyek az úgynevezett CpG-szigetek metilációját okozzák. A patológia klasszikus formája mellett két ritka típus is létezik, amelyek a trinukleotid ismétlődések kiterjedése miatt különböznek (férfi és női meiózisban).

Megállapították, hogy a szindróma klasszikus formájában a betegnél hiányzik egy speciális FMR1 típusú nukleocitoplazmatikus fehérje, amely a különböző mRNS-ek kötődésének funkcióját látja el. Ezenkívül ez a fehérje elősegíti egy olyan komplex kialakulását, amely segíti a riboszómákon belüli transzlációs folyamatok végrehajtását.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Tünetek Martin-Bell szindróma

Hogyan ismerhető fel a betegség gyermekeknél? Melyek az első jelek? A gyermek életének első hónapjaiban lehetetlen felismerni a Martin-Bell tünetet, kivéve, hogy néha az izomtónus csökkenését figyelik meg. Egy év elteltével a betegség klinikai képe már nyilvánvalóbb: a gyermek későn kezd járni és beszélni, néha a beszéd teljesen hiányzik. Hiperaktív, véletlenszerűen lengeti a karját, fél a tömegtől és a zajtól, makacs, éles dühkitörései vannak, érzelmi labilitás, epilepsziás rohamok jelentkeznek, nem teremt szemkontaktust. A Martin-Bell szindrómás betegeknél a betegséget a megjelenésük is elárulja: a fülek kiállóak és nagyok, a homlok nehéz, az arc megnyúlt, az áll kiálló, kancsalság, széles kezek és lábak. Endokrin rendellenességek is jellemzőek rájuk: gyakran nagy súly, elhízás, férfiaknál nagy herék, korai pubertás.

A Martin-Bell szindrómában szenvedő betegek intelligenciaszintje nagymértékben változik: az enyhe mentális retardációtól a súlyos esetekig. Míg egy normális ember intelligencia kvóciense (IQ) átlagosan 100, egy zsenié pedig 130, addig a betegségre fogékony embereké 35-70.

A patológia összes klinikai tünetét a főbb megnyilvánulások hármasa jellemzi:

• oligofrénia (IQ 35-50);
• diszmorfofóbia (kiálló fülek és prognatizmus figyelhető meg);
• makroorchidizmus, amely a pubertás kezdete után jelentkezik.

A betegek körülbelül 80%-ánál bicuspidalis billentyű prolapsus is fennáll.

A szindróma teljes formája azonban csak a betegek 60%-ánál jelentkezik. 10%-uknál csak mentális retardációt észlelnek, a többieknél a betegség a tünetek eltérő kombinációjával alakul ki.

A betegség első jelei között, amelyek már korán jelentkeznek:

• a beteg gyermek jelentős mentális retardációt mutat más társai fejlődéséhez képest;
• figyelem- és koncentrációzavarok;
• erős makacsság;
• a gyerekek elég későn kezdenek járni és beszélni;
• hiperaktivitás és beszédfejlődési zavarok figyelhetők meg;
• nagyon erős és kontrollálhatatlan dühkitörések;
• mutizmus alakulhat ki - ez a beszéd teljes hiánya egy gyermeknél;
• a baba szociális szorongást tapasztal, és képes pánikba esni hangos zaj vagy bármilyen más hangos hang miatt;
• a gyermek kontrollálatlanul és kaotikusan lengeti a karjait;
• félénkség figyelhető meg, a gyermek fél a zsúfolt helyeken való tartózkodástól;
• különféle rögeszmés gondolatok megjelenése, instabil érzelmi állapot;
• A baba vonakodhat attól, hogy szemkontaktust létesítsen másokkal.

Felnőtteknél a patológia következő tünetei figyelhetők meg:

• sajátos megjelenés: hosszúkás arc nehéz homlokkal, nagy kiálló fülekkel, erősen kiálló állal;
• lúdtalp, középfülgyulladás és kancsalság;
• a pubertás elég korán jelentkezik;
• elhízás alakulhat ki;
• Gyakran előfordul, hogy a Martin-Bell szindrómában szívhibákat figyelnek meg;
• férfiaknál a herék megnagyobbodása figyelhető meg;
• az ízületek ízületei nagyon mozgékonyakká válnak;
• a súly és a magasság meredeken megnő.

Diagnostics Martin-Bell szindróma

A Martin Bell-szindróma diagnosztizálásához szakképzett genetikushoz kell fordulni. A diagnózist specifikus genetikai vizsgálatok után állítják fel, amelyek lehetővé teszik a hibás kromoszóma azonosítását.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Tesztek

A betegség korai stádiumában citogenetikai módszert alkalmaznak, amelynek során a betegtől sejtes anyag egy töredékét veszik ki, amelyhez folsavat adnak, hogy változásokat idézzenek elő a kromoszómákban. Egy bizonyos idő elteltével azonosítják a kromoszóma egy olyan területét, ahol észrevehetően elvékonyodik - ez a törékeny X-szindróma jelenlétének jele.

Ez a teszt azonban nem alkalmas a betegség későbbi szakaszaiban történő diagnosztizálásra, mivel pontosságát csökkenti a folsavat tartalmazó multivitaminok széles körű használata.

A Martin-Bell szindróma integrált diagnosztikája egy molekuláris genetikai vizsgálat, amely a génben található úgynevezett trinukleotid ismétlődések számának meghatározásából áll.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Műszeres diagnosztika

A instrumentális diagnosztika egy rendkívül specifikus módszere a PCR (polimeráz láncreakció), amely lehetővé teszi az X kromoszómában található aminosavmaradékok szerkezetének tanulmányozását, és ezáltal a Martin Bell-szindróma jelenlétének meghatározását.

Létezik egy különálló, még specifikusabb patológiai diagnosztikai módszer is – a PCR és a kapilláris elektroforézissel történő detektálás kombinációja. Ez a módszer nagy pontosságú, és kimutatja a kromoszóma-patológiát primer petefészek-elégtelenségben, valamint ataxiás szindrómában szenvedő betegeknél.

A hiba jelenléte EEG-diagnosztika elvégzése után meghatározható. Az ebben a betegségben szenvedő betegek hasonló bioelektromos agyi aktivitással rendelkeznek.

Megkülönböztető diagnózis

A szindróma gyanújának megállapításához a következő differenciált módszereket alkalmazzák:

• klinikai - a betegek 97,5%-ánál a mentális retardáció egyértelmű jelei mutatkoznak (mérsékelt vagy súlyos); 62%-uknál nagy, kiálló fülek; 68,4%-uknál nagy, kiálló áll és homlok; a fiúk 68,4%-ánál megnagyobbodott herék, 41,4%-uknál beszédbeli sajátosságok (egyenetlen beszédtempó, kontrollálhatatlan hangerő stb.);
• citogén - vért vizsgálnak limfocitatenyészetre, meghatározzák a törékeny X-kromoszómával rendelkező sejtek számát 100 vizsgált sejtre vetítve;
• Elektroencefalográfia - az agy elektromos impulzusainak változásait rögzítik, amelyek specifikusak a Martin-Bell szindrómára.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Kezelés Martin-Bell szindróma

Felnőtt betegek kezelésében pszichostimulánsokkal járó antidepresszánsokat alkalmaznak. A gyógyszeres terápia folyamatát folyamatosan pszichológus és pszichiáter felügyeli. Ezenkívül magánklinikákon mikroinjekciós eljárásokat végeznek olyan gyógyszerekkel, mint a Cerebrolysin (vagy származékai), valamint a citomedinek (például Solcoseryl vagy Lidase).

Az ataxiás szindróma kialakulásában vérhígító gyógyszereket és nootropikumokat alkalmaznak. Ezenkívül aminosav-keverékeket és angioprotektorokat írnak fel. Az elsődleges petefészek-elégtelenségben szenvedő nőknél korrekciós kezelést írnak elő gyógynövényes gyógyszerek és ösztrogének felhasználásával.

A glutaminreceptor-antagonistákat is alkalmazzák a kezelésben.

A Martin-Bell szindróma hagyományos kezelése olyan gyógyszerek alkalmazását foglalja magában, amelyek a betegség tüneteit befolyásolják, de nem az okát. Ez a terápia antidepresszánsok, neuroleptikumok és pszichostimulánsok felírását foglalja magában. Nem minden gyógyszer javallt gyermekek számára, ezért a gyógyszerek listája meglehetősen korlátozott. A 3 év után (a legkorábbi életkor a felírásukhoz) alkalmazható neuroleptikumok közé tartozik a haloperidol cseppekben és tablettákban, a klórpromazin oldatban és a periciazin cseppekben. Így a haloperidol adagját gyermekeknek a testtömegtől függően számítják ki. Felnőtteknél az adagot egyénileg írják fel. Szájon át kell bevenni, napi 2-3 alkalommal 0,5-5 mg-mal kezdve, majd az adagot fokozatosan 10-15 mg-ra emelik. Javulás esetén alacsonyabb adagra váltanak az elért állapot fenntartása érdekében. Pszichomotoros agitáció esetén 5-10 mg-ot intramuszkulárisan vagy intravénásan adnak be, 30-40 perc elteltével több ismétlés is lehetséges. A napi adag nem haladhatja meg a 100 mg-ot. Lehetséges mellékhatások, például hányinger, hányás, izomgörcsök, megnövekedett nyomás, aritmia stb. Az időseknek különös óvintézkedéseket kell tenniük, mivel hirtelen szívmegállás eseteit regisztrálták, és előfordulhat tardív diszkinézia (akaratlan mozgások).

Az antidepresszánsok fokozzák az agyi struktúrák aktivitását, enyhítik a depressziót, a feszültséget és javítják a hangulatot. Ezek a gyógyszerek, amelyeket 5-8 éves kortól ajánlottak Martin-Bell szindróma esetén, a következők: klomipromin, szertralin, fluoxetin és fluvoxamin. Így a fluoxetint szájon át, étkezés közben kell bevenni 1-2 alkalommal (lehetőleg a nap első felében), napi 20 mg-mal kezdve, szükség esetén 80 mg-ra emelve. Időseknek nem ajánlott 60 mg-nál nagyobb adagot bevenni. A kezelés kúráját orvos határozza meg, de legfeljebb 5 hétig tarthat.

Lehetséges mellékhatások: szédülés, szorongás, fülzúgás, étvágytalanság, tachycardia, ödéma stb. Óvatosság szükséges idősek, szív- és érrendszeri betegségekben szenvedők, valamint cukorbetegség esetén.

A pszichostimulánsok olyan pszichotróp gyógyszerek, amelyeket a külső ingerek érzékelésének fokozására használnak: élesebbé teszik a hallást, a válaszreakciókat és a látást.

A diazepámot nyugtatóként írják fel neurózisok, szorongás, epilepsziás rohamok és görcsök esetén. Szájon át, intravénásan, intramuszkulárisan, rektálisan (a végbélbe) szedik. A betegség súlyosságától függően egyénileg írják fel, a legkisebb adag 5-10 mg, napi 5-20 mg. A kezelés időtartama 2-3 hónap. Gyermekek esetében az adagot a testtömeg és az egyéni jellemzők figyelembevételével számítják ki. Mellékhatások közé tartozik a letargia, apátia, álmosság, hányinger, székrekedés. Veszélyes alkohollal kombinálni, a gyógyszerfüggőség lehetséges.

A Martin-Bell szindróma kezelésében előfordultak esetek az állapot javulásával, valamint az állati eredetű (agy) gyógyszerek bevezetésével: cerebrolizátum, cerebrolizin, cerebrolizátum-M. Ezen gyógyszerek fő összetevői a peptidek, amelyek elősegítik a fehérje termelődését az idegsejtekben, ezáltal pótolva a hiányzó fehérjét. A cerebrolizint 5-10 ml-es sugár formájában adják be, a kezelés 20-30 injekcióból áll. A gyógyszert egy éves kortól gyermekeknek írják fel, intramuszkulárisan adják be naponta 1-2 ml-t egy hónapon keresztül. Ismételt adagolás lehetséges. Mellékhatások láz formájában, terhes nők számára ellenjavallt.

Voltak kísérletek a betegség folsavval történő kezelésére, de csak a viselkedési aspektus javult (csökkent az agresszió és a hiperaktivitás szintje, javult a beszéd), és az intellektuális szinten semmi sem változott. A betegség állapotának javítása érdekében folsavat írnak fel, fizioterápiás módszereket, logopédiai, pedagógiai és szociális korrekciót javallnak.

A lítiumkészítményeket szintén hatékonynak tekintik, mivel elősegítik a beteg társadalmi környezethez való alkalmazkodását, valamint a kognitív aktivitást. Ezenkívül szabályozzák a társadalmi viselkedését is.

A Martin-Bell szindróma antidepresszánsként gyógynövényeket is alkalmazhat. A feszültség, a szorongás enyhítésére és az alvás javítására szolgáló gyógynövények közé tartozik a valeriana, a borsmenta, a kakukkfű, az orbáncfű és a kamilla. Az infúziókat a következőképpen készítjük el: 1 teáskanál száraz gyógynövényhez egy pohár forrásban lévő vízre van szükség, a főzeteket legalább 20 percig áztatjuk, főként este lefekvés előtt vagy délután. Egy kanál méz jó kiegészítője lehet ezeknek.

Fizioterápiás kezelés

A neurológiai megnyilvánulások kiküszöbölésére speciális fizioterápiás eljárásokat végeznek - például medencés gyakorlatokat, izomlazítást és akupunktúrát.

Sebészeti kezelés

A kezelés fontos szakaszát képezik a plasztikai sebészeti módszerek is - olyan műtétek, amelyek segítenek javítani a beteg megjelenését. A végtagok és a fülkagylók, valamint a nemi szervek plasztikai sebészetét végzik. Az epispadiasszal járó gynecomastia korrekcióját, valamint egyéb megjelenési hibákat is elvégzik.

Megelőzés

A betegség megelőzésének egyetlen módja a terhes nők prenatális szűrése. Vannak speciális vizsgálatok, amelyek lehetővé teszik a patológia korai felismerését, amely után ajánlott a terhesség megszakítása. Alternatív megoldásként IVF-et alkalmaznak, amely segíthet a gyermeknek egészséges X-kromoszómát örökölni.

A beteg megelőzése attól függ, hogy a génmutáció újra felmerült-e, vagy öröklődött-e. Ehhez molekuláris genetikai diagnosztikát végeznek. Az a tény, hogy a teszt nem mutatott ki "törékeny X kromoszómát" a rokonoknál, a mutáció "frissességét" támasztja alá, ami azt jelenti, hogy a Martin-Bell szindrómás gyermek születésének kockázata nagyon kicsi. Azokban a családokban, ahol betegek is vannak, a teszt segít elkerülni az ismételt eseteket.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Előrejelzés

A Martin-Bell szindróma prognózisa életre szóló, de nem gyógyulásra kedvező. A várható élettartam a betegség súlyosságától és a kapcsolódó rendellenességektől függ. A beteg normális életet élhet. A Martin-Bell szindróma súlyos formáiban a betegeket az élethosszig tartó rokkantság veszélye fenyegeti.

Várható élettartam

A Martin Bell-szindróma nem gyakorol komoly negatív hatást az egészségre, így a legtöbb, ezzel a patológiával diagnosztizált ember várható élettartama nem különbözik a standard mutatóktól.

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]